Dosar

Terapii noi în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție scăzută a ventriculului stâng

de Dr. Ruxandra CHRISTODORESCU - nov. 17 2017

$Terapii noi în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție scăzută a ventriculului stâng$

Ruxandra Christodorescu este medic primar cardiologie și medicină internă la Clinica de cardiologie ASCAR din Spitalul Clinic Municipal de Urgență Timișoara și șef de lucrări la UMF „Victor Babeș” Timișoara.
Este membru în boardul Societății Române de Cardiologie și președinta grupului de lucru de insuficiență cardiacă al SRC.

Insuficiența cardiacă (IC) cu fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) scăzută este un sindrom clinic complex atât din punct de vedere fiziopatologic, cât și clinic. Principalul criteriu de definiție îl reprezintă valoarea FE determinată cel mai adesea ecocardiografic. Pragul actual de clasificare după noul ghid de IC este egal sau mai mic de 40%. Această clasificare are o mare importanță practică, deoarece tratamentul recomandat de ghiduri se bazează pe această clasificare.

Un alt aspect important în alegerea conduitei terapeutice este evoluția pacientului diagnosticat cu IC. Un pacient tratat, care prezintă semne și simptome ce nu s-au modificat în decurs de cel puțin o lună, este considerat „stabil”. Dacă IC cronică stabilă se deteriorează, pacientul prezintă o „decompensare”. Aceasta poate surveni brusc, este stadiul „acut” și, de obicei, necesită internare. IC de novo poate debuta acut, ca în cazul unui infarct miocardic acut, sau poate evolua subacut, ca în cazul unui pacient care prezintă disfuncție sistolică asimptomatică, pentru o perioadă nedeterminată. Starea clinică a pacientului poate persista sau se poate ameliora, pacientul devenind compensat. Toate aceste aspecte au implicații terapeutice foarte importante, de care depinde alegerea tratamentului corect și complet.

Scopurile tratamentului la pacienții cu IC și FEVS scăzută sunt îmbunătățirea stării clinice, a capacității funcționale și a calității vieții, prevenirea spitalizărilor și, cel mai important, reducerea mortalității.

Antagoniștii neurohormonali (IECA, ARM și beta-blocantele) au fost eficienți în îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu IC-FER și sunt recomandați în tratamentul fiecărui pacient cu IC-FER. Un nou compus (LCZ696), care combină părți dintr-un BRA (valsartan) și un inhibitor de neprilizină (NEP) (sacubitril), s-a dovedit a fi superior unui IECA (enalapril) în reducerea riscului de deces și de spitalizare pentru IC. Sacubitril/valsartan este, prin urmare, recomandat pentru a înlocui IECA la pacienții cu IC-FER care rămân simptomatici sub tratament optim. BRA nu au dovedit o reducere considerabilă a mortalității la pacienții cu IC-FER și folosirea lor ar trebui restricționată la pacienții care nu tolerează un IECA sau la cei care iau IECA dar care nu pot tolera un antagonist de receptori mineralocorticoizi (ARM). Ivabradina scade frecvența cardiacă, creșterea acesteia peste 70 b/min fiind des întâlnită în IC-FER. Scăderea FC sub 70 b/min cu ivabradină scade mortalitatea și îmbunătățește prognosticul acestor pacienți.

Medicația menționată anterior trebuie folosită în asociere cu diuretice la pacienții simptomatici și/sau cu semne de congestie. Diureticele trebuie adaptate întotdeauna statusului clinic al pacientului.

Clasele de medicamente folosite la pacienții cu IC și FEVS scăzută sunt prezentate în tabelul 1.

Algoritmul de tratament al pacienților cu IC-FER este prezentat în schema alăturată.

Tabelul 1. Clasele de medicamente indicate la toți pacienții cu funcție sistolică redusă simptomatică (clasele funcționale NYHA II–IV)

Recomandări	Clasa^a	Nivel^b	Ref^c
Un IECA^d este recomandat, adăugat unui beta-blocant, la toți pacienții simptomatici cu IC-FES pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC și deces.	I	A	1–3
Un beta-blocant este recomandat, adăugat unui IECA^d, la toți pacienții cu IC-FES stabilă, simptomatică pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC și deces.	I	A	4, 5
Un AMR este recomandat pentru pacienții cu IC-FES care rămân simptomatici în pofida tratamentului cu un IECA^dși un beta-blocant, pentru reducerea riscului de spitalizare pentru IC și deces.	I	A	6, 7

IECA – inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei; BRA – blocant al receptorilor de angiotensină; FE – fracție de ejecție; AMR – antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi; NYHA – New York Heart Association.

^a Clasa de recomandare; ^b Nivelul de dovezi; ^c Referințe ce susțin recomandările; ^d Sau BRA dacă IECA nu este tolerat/este contraindicat

(După Ghidul ESC de IC, 2016)

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei I

IECA sunt folosiți cu succes de două decenii în tratamentul pacienților cu IC-FER, fiind medicația cu cele mai multe dovezi în privința scăderii mortalității și a morbidității (1–3). Ei sunt recomandați la toți pacienții simptomatici în absența contraindicațiilor. Dozele de IECA sunt cele recomandate în trialurile unde au fost studiate pentru a obține o inhibiție adecvată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).

În prezent, în practica clinică, majoritatea pacienților primesc doze suboptimale de IECA. IECA sunt recomandați și la pacienții cu disfuncție sistolică asimptomatică de VS, pentru a reduce riscul apariției IC, al spitalizărilor pentru IC și al decesului.

Beta-blocantele

Beta-blocantele sunt, alături de IECA, principalele preparate care scad mortalitatea și morbiditatea la pacienții simptomatici cu IC-FER (1, 4, 5). Inițierea lor se poate face concomitent cu IECA, după stabilirea diagnosticului de IC-FER. Nu există dovezi care să favorizeze inițierea tratamentului cu un beta-blocant înaintea celui cu IECA (8).

Beta-blocantele se inițiază la pacienții stabili clinic, în doza minimă, cu titrare progresivă până la doza maximă tolerată. La pacienții internați pentru IC acută (ICA), beta-blocantele trebuie inițiate cu precauție în spital, odată ce pacientul este stabil. Beta-blocantele se vor administra la pacienții cu IC-FER și FiA pentru controlul frecvenței cardiace, mai ales la cei cu frecvență cardiacă crescută. Beta-blocantele mai sunt recomandate la pacienții cu istoric de infarct miocardic și disfuncție sistolică asimptomatică de VS, pentru scăderea riscului de deces.

Antagoniștii receptorilor de mineralocorticoid/aldosteron

ARM (spironolactona și eplerenona) sunt recomandate la toți pacienții simptomatici sub tratament cu un IECA și un beta-blocant, cu IC-FER și FEVS ≤ 35%, pentru a reduce mortalitatea și spitalizările pentru IC (6, 7).

Folosirea ARM la pacienții cu funcție renală alterată și la cei cu potasiu seric > 5 mmol/l trebuie făcută cu precauție. Controale periodice ale nivelului potasiului seric și ale funcției renale vor fi planificate în funcție de statusul clinic al fiecărui pacient.

Diureticele

Diureticele sunt recomandate pentru ameliorarea semnelor și simptomelor de congestie la pacienții cu IC-FER. Efectul lor asupra mortalității și morbidității nu a fost studiat în trialuri clinice randomizate. O meta-analiză Cochrane publicată în 2012 a arătat că, la pacienții cu IC cronică, diureticele de ansă și cele tiazidice par să reducă riscul de deces și de IC decompensată comparativ cu placebo. De asemenea, diureticele par să îmbunătățească și capacitatea de efort la această categorie de pacienți (9, 10).

Diureticele de ansă realizează o diureză mai intensă și de durată mai scurtă decât tiazidicele, deși acționează sinergic și pot fi folosite în combinație pentru a trata edemul rezistent. Totuși, efectele adverse sunt mai frecvente și aceste combinații trebuie folosite cu grijă și doar în situații particulare. Ținta terapiei diuretice este realizarea și menținerea euvolemiei folosind doza minimă eficientă. Doza de diuretic trebuie ajustată în funcție de nevoile fiecărui pacient de-a lungul evoluției clinice. La pacienții asimptomatici euvolemici/hipovolemici, folosirea unui diuretic poate fi întreruptă permanent sau temporar. Pacienții vor fi instruiți să-și ajusteze singuri doza prin monitorizarea semnelor/simptomelor de congestie și prin determinarea zilnică a greutății corporale. Dozele de diuretice folosite uzual în tratamentul IC sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2. Principalele diuretice folosite la pacienții cu IC și FEVS scăzută – dozele de inițiere și uzuale

Diuretice	Doza inițială (mg)			Doza zilnică uzuală (mg)
Diuretice de ansă ^a
Furosemid	20-40			40-240
Bumetanid	0,5-1,0			1-5
Torasemid 5-10				10-20
Tiazidice^b
Bendroflumetiazid	2,5			2,5-10
Hidroclorotiazid	25			12,5-100
Metalozon	2,5			2,5-10
Indapamid^c	2,5			2,5-5
Economisitoare de K ^d
	+IECA/ BRA	-IECA/ BRA	+IECA/ BRA		-IECA/ BRA
Spironolactonă/ Eplerenonă	12,5-25	50	50		100- 200
Amilorid	2,5	5	5-10		10-20
Triamteren	25	50	100		200

(după Ghidul ESC de IC 2016)

Inhibitorii receptorului de angiotensină și neprilizină

Inhibitorii de receptori ai angiotensinei și neprilizină reprezintă o nouă clasă de agenți terapeutici care acționează asupra SRAA și a sistemului endopeptidazic neutru și a fost testată cu succes la pacienții cu IC-FER. Prima din clasă este LCZ696, o moleculă ce combină proprietățile valsartanului și ale sacubitrilului (inhibitor neprilizinic) într-o singură substanță. Prin inhibarea neprilizinei, se încetinește degradarea peptidelor natriuretice, a bradikininei și a altor peptide. Niveluri crescute de peptid natriuretic tip A (ANP) circulant și de BNP își exercită efectul fiziologic prin legare de receptorii pentru PN și printr-o generare crescută de GMPc, intensificând astfel diureza, natriureza, determinând relaxarea miocardică și antiremodelarea. ANP și BNP inhibă, de asemenea, secreția de renină și aldosteron. Blocajul selectiv al receptorilor AT1 reduce vasoconstricția, retenția de sodiu și apă și hipertrofia miocardică (11, 12).

Un studiu clinic recent încheiat a investigat efectele pe termen lung ale sacubitril/valsartan comparativ cu ale unui IECA (enalapril) asupra morbidității și mortalității la pacienții cronici cu IC-FER simptomatică, cu FEVS ≤ 40%. În această populație, sacubitril/valsartan (97/103 mg b.i.d.) a fost superior IECA (enalapril 10 mg b.i.d.) în reducerea spitalizărilor pentru IC decompensată, mortalitate cardiovasculară și mortalitate totală (13).Sacubitril/valsartan este, prin urmare, recomandat pacienților cu IC-FER care se încadrează în acest profil.

Cu toate că s-a dovedit superioritatea sacubitril/valsartan față de enalapril în studiul PARADIGM-HF, în practica clinică sunt recomandate anumite precauții la inițierea terapiei cu acest medicament. Hipotensiunea simptomatică a fost mai frecventă în grupul sacubitril/valsartan (la cei peste 75 de ani, a afectat 18% în grupul sacubitril/valsartan vs. 12% în grupul enalapril), deși nu s-a înregistrat nicio creștere semnificativa a numărului de pacienți care au întrerupt tratamentul (13). Riscul de angioedem a fost redus prin înrolarea exclusiv a pacienților care au tolerat enalapril 10 mg b.i.d. și sacubitril/valsartan pe perioada unui run-in de cinci-nouă săptămâni. De asemenea, numărul de pacienți afroamericani, care au un risc crescut de angioedem, a fost relativ scăzut în acest studiu. Pentru a minimaliza riscul de angioedem cauzat prin suprapunerea IECA și a inhibitorului de neprilizină, IECA trebuie întrerupt cu cel puțin 36 de ore înaintea inițierii sacubitril/valsartan. Tratamentul combinat IECA (sau BRA) și sacubitril/valsartan este contraindicat. O altă preocupare este legată de efectele sale asupra degradării peptidului beta-amiloid în creier, care, teoretic, poate accelera depunerea de amiloid (14–16). Cu toate acestea, un studiu recent desfășurat pe durata a 14 zile pe pacienți sănătoși a arătat o creștere a proteinei beta-amiloid în forma solubilă mai degrabă decât în formă agregantă, aspect care, odată confirmat pe perioade mai lungi la pacienți cu IC-FER, poate indica o siguranță la nivel cerebral a sacubitril/valsartan (17). Siguranța pe termen lung a acestui preparat urmează să fie evaluată în viitorul apropiat.

Inhibitorii canalului If

Ivabradina face parte dintr-o clasă relativ nouă de preparate care scad frecvența cardiacă prin inhibarea canalului If de la nivelul nodului sinusal. Prin urmare, este recomandată doar la pacienții în ritm sinusal. Ivabradina a scăzut mortalitatea și spitalizările pentru IC la pacienții simptomatici cu IC-FER și FEVS ≤ 35%, în ritm sinusal și cu o frecvență cardiacă ≥ 70 bătăi pe minut (bpm). Agenția europeană a medicamentului (EMA) a aprobat ivabradina pentru utilizare în Europa la pacienții cu IC-FER cu FEVS ≤ 35% și în ritm sinusal cu o frecvență de repaus ≥ 75 bpm, întrucât în acest grup ivabradina a adus un beneficiu în supraviețuire (18) bazat pe o analiză retrospectivă. Cu cât FC de repaus este mai mare, cu atât beneficiile terapiei sunt mai evidente.

Blocanții receptorilor de tip 1 ai angiotensinei II

BRA sunt recomandați doar ca alternativă la pacienții care nu tolerează IECA (19). Candesartanul a dovedit că reduce mortalitatea cardiovasculară în urma rezultatelor din programul CHARM. Valsartanul a redus spitalizările (dar nu spitalizările de toate cauzele) la pacienții cu IC-FER care au primit IECA (20).

Combinația IECA/BRA pentru IC-FER a fost evaluată de EMA, care a concluzionat că beneficiile depășesc riscurile doar într-un grup selectat de pacienți cu IC-FER, la care alte tratamente nu sunt eficiente. Prin urmare, BRA sunt indicați în tratamentul IC-FER doar la pacienții care nu pot tolera IECA din cauza efectelor adverse. Asocierea IECA/BRA ar trebui restricționată la pacienți simptomatici cu IC-FER care primesc un beta-blocant dar care nu tolerează un ARM. Această combinație trebuie folosită, așadar, în situații speciale și sub supravegherea strictă a cardiologului.

Terapia cu hidralazină și izosorbid dinitrat

În prezent, nu există o dovadă clară care să sugereze folosirea unei doze fixe din această terapie combinată la toți pacienții cu IC-FER. Dovezile asupra utilității clinice a acestei combinații sunt puține și provin dintr-un studiu clinic randomizat relativ mic, efectuat pe pacienți de rasă neagră, definiți ca fiind de sorginte africană. Combinația a scăzut mortalitatea și spitalizările pentru IC la pacienții cu IC-FER și clasele NYHA III–IV (21).Rezultatele studiului sunt greu de extrapolat asupra pacienților de alte origini etnice sau rasiale.

În plus, asocierea hidralazină cu izosorbid dinitrat poate fi luată în considerare la pacienții simptomatici cu IC-FER care nu pot tolera nici IECA, nici BRA (sau au contraindicație), pentru a reduce mortalitatea. Totuși, această recomandare se bazează pe rezultatele Studiului cooperant al administrației veteranilor, care a recrutat pacienți simptomatici cu IC-FER care au primit doar digoxină și diuretice (22).

Principalele clase de medicamente care scad mortalitatea la pacienții cu ICFER sunt prezentate în tabelul 3.

La anumite categorii de pacienți cu insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă simptomatică (clasele funcționale NYHA II–IV), sunt folosite o serie de medicamente recomandate de ghidul ESC. Acestea sunt prezentate în tabelul 4.

Concluzii

Implementarea noilor terapii în managementul pacienților cu IC este o condiție obligatorie pentru prelungirea supraviețuirii acestora. Din punctul de vedere al mortalității cardiovasculare, România ocupa un nedorit loc al doilea în Europa. Cele mai frecvente cauze de IC sunt cardiopatia ischemică cronică și hipertensiunea arterială. Alte cauze frecvente includ infarctul miocardic acut, malformațiile cardiace congenitale și valvulopatiile (27–28).

Îngrijirea pacienților cu IC implică un cost semnificativ pentru societate date fiind ratele mari de spitalizare și respitalizare după un eveniment acut. Impactul este considerabil atât pentru pacienți și familiile lor, cât și pentru sistemul public de sănătate. Implementarea noilor terapii duce nu doar la scăderea mortalității pe termen lung, ci și la reducerea costurilor legate de spitalizare. Din acest motiv, implementarea terapiilor recomandate de ghidul de IC este foarte importantă.

Notă autor:

Bibliografie

1. CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1987 Jun 4;316(23):1429-35

2. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA. 1995 May 10;273(18):1450-6

3. SOLVD Investigators et al. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302

4. Hjalmarson A et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA. 2000 Mar 8;283(10):1295-302

5. Flather MD et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005 Feb;26(3):215-25

6. Pitt B et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999 Sep 2;341(10):709-17

7. Zannad F et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):11-21

8. Willenheimer R et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. 2005 Oct 18;112(16):2426-35

9. Faris RF et al. Diuretics for heart failure. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;(2):CD003838

10. Faris R et al. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol. 2002 Feb;82(2):149-58

11. King JB et al. Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: A Clinical Review. Pharmacotherapy. 2015 Sep;35(9):823-37

12. Mangiafico S et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics. Eur Heart J. 2013 Mar;34(12):886-893c

13. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004

14. Vodovar N et al. Neprilysin, cardiovascular, and Alzheimer’s diseases: the therapeutic split? Eur Heart J. 2015 Apr 14;36(15):902-5

15. Yasojima K et al. Relationship between beta amyloid peptide generating molecules and neprilysin in Alzheimer disease and normal brain. Brain Res. 2001 Nov 16;919(1):115-21

16. Vepsäläinen S et al. Combined risk effects of IDE and NEP gene variants on Alzheimer disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Nov;80(11):1268-70

17. Langenickel TH et al. The effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloid-β concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2016 May;81(5):878-90

18. Böhm M et al. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clin Res Cardiol. 2013 Jan;102(1):11-22

19. Granger CB et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003 Sep 6;362(9386):772-6

20. Cohn JN et al. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001 Dec 6;345(23):1667-75

21. Taylor AL et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med. 2004 Nov 11;351(20):2049-57

22. Cohn JN et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med. 1986 Jun 12;314(24):1547-52

23. Swedberg K et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85

24. Swedberg K et al. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: is there an influence of beta-blocker dose?: findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I(f) inhibitor ivabradine Trial) study. J Am Coll Cardiol. 2012 May 29;59(22):1938-45

25. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med. 1997 Feb 20;336(8):525-33

26. Tavazzi L et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008 Oct 4;372(9645):1223-30

27. Chioncel O et al. The Romanian Acute Heart Failure Syndromes (RO-AHFS) registry. Am Heart J. 2011 Jul;162(1):142-53.e1

28. Societatea Română de Cardiologie. Studiul românesc de prevalență a insuficienței cardiace în populația generală. Progrese în cardiologie. 2008

Bilanţul unei articulaţii sinoviale

Tratamentul durerii neuropate, conform ghidului francez

Cancerul pulmonar, un ucigaș de neoprit?

Din Programul Naţional FIV 2024 a rămas doar o speranţă

Capcană pentru mulţi adolescenţi, țigara electronică

Natura este cea mai mare farmacie

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

Tipărit + digital – 249 de lei
Digital – 169 lei

Abonare (digital) Abonare (print+digital)

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Terapii noi în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție scăzută a ventriculului stâng

Din aceeași categorie