Bolile infecţioase şi, în special, cele infecto-contagioase reprezintă principala ameninţare pentru sănătatea publică, având cea mai mare prevalenţă de morbiditate şi de mortalitate și fiind clasificate de Organizaţia mondială a sănătăţii (OMS) în grupa numărul 1 a bolilor umane. Situaţia poate deveni şi mai gravă în cazul agenţilor biologici de război (ABR) şi de bioterorism.

Antibioterapia devine din ce în ce mai puţin eficientă şi în scurt timp va trebui optimizată şi susţinută cu terapii adjuvante (imunoterapie cu seruri, vaccinuri, imunostimulatori ș.a.), proceduri fizice, chimice, biologice şi de altă natură, pentru potenţarea tratamentului antiinfecţios, dar cu respectarea principiului primum non nocere. Coroborarea tuturor mijloacelor terapeutice disponibile contribuie la optimizarea tratamentului personalizat, având în vedere că tratăm bolnavi, nu boli. Tratamentul complex va avea efecte sumate şi potenţate asupra întregului organism bolnav, favorizând vindecarea.  

Actualizarea permanentă a principiilor antiinfecțioase  

În prezent, se conturează o nouă ameninţare la adresa sănătăţii publice: extinderea fenomenului de rezistenţă microbiană, care va duce la sfârşitul erei antibioticelor. Cu atât mai mult cu cât ABR sunt selecţionaţi sau modificaţi genetic pentru a fi mai patogeni, mai virulenţi, mai rezistenţi în mediu şi la antibiotic, utilizarea lor ar determina apariţia de boli infecto-contagioase greu de prevenit şi de tratat, deci morbiditatea şi mortalitatea în rândul militarilor şi civililor pot să fie catastrofale. Principiile de protecţie medicală antiinfecţioasă trebuie actualizate permanent, prin studii şi cercetări pentru terapia bolilor infecţioase cauzate de bacterii agenţi biologici de război şi de bioterorism, în era post-antibiotice. Acest aspect cuprinde tratamentul (preventiv, curativ şi de recuperare) persoanelor infectate cu agenţi biologici deosebit de periculoşi, intervenţia medicală în epidemii şi contramăsuri medicale în atacul biologic.  

Bolile infecţioase în contextul secolului XXI  

Bolile infecţioase reprezintă cea mai importantă cauză de boală, fiind clasate de OMS pe primul loc în patologie şi terapeutică. Dintre acestea, bacteriozele sunt cele mai importante, atât ca boli „naturale”, cât şi ca boli induse artificial, prin atac sau război biologic ori atac bioterorist. Infecţia trebuie înţeleasă ca o relaţie duală între organismul-gazdă şi microbul patogen care îl parazitează şi cauzează starea de boală. Atât boala, cât şi tratamentul ei se prezintă ca o ecuaţie cu mai multe necunoscute: diferiţi agenţi biologici cu variate caracteristici de specie şi de tulpină, diferite organisme-gazdă cu variate caracteristici individuale inclusiv imunologice, diferite tratamente posibile sau aplicabile.

Marile succese ale medicinei moderne se bazează pe vaccinologie şi antibioterapie, dar în ultimul timp au apărut probleme grave în aceste două zone. Antibioticele (AB), medicamentele-minune antibacteriene, îşi pierd eficienţa din cauza extinderii rezistenţei bacteriene faţă de acestea (AMR). Fenomenul se va agrava în viitor, momentan discutându-se despre sfârşitul erei antibioticelor şi despre necesitatea unor noi concepţii de terapie antiinfecţioasă. Pentru că o singură catastrofă medicală nu era de ajuns, a apărut şi curentul „antivaccinist” care subminează profilaxia specifică a bolilor infecţioase. Mai mult decât atât, în acest context periculos pentru sănătatea publică, se conturează şi ameninţările războiului biologic şi ale bioterorismului.

Este necesar să fundamentăm o strategie nouă de terapie antiinfecţioasă pentru era post-antibiotice. Această nouă abordare este cu atât mai importantă cu cât agenţii vii, adică cel mai des bacteriile „agenţi biologici de război” (ABR), sunt selecţionați sau modificați genetic. Cu toate acestea, orice altă bacterie patogenă care ar putea fi utilizată de bioteroriști poate fi rezistentă sau multirezistentă la antibiotice, cauzând infecţii şi eventual epidemii faţă de care medicina actuală nu este pregătită cu contramăsuri eficiente.  

Clasificarea agenților biologici de război  

Patologia infecţioasă este cauzată de microorganisme patogene sau condiţionat patogene care parazitează alte fiinţe. Aceste boli cauzate de microorganisme pot fi infecto-contagioase sau aparent necontagioase.

În prezent, regulamentele militare descriu diferite arme moderne care au ca încărcătură de luptă agenţi biologici de război (ABR) – bacterii, virusuri sau toxine, cu efect letal sau incapacitant, cu un agent unic sau în amestec, ori în asociere cu agenţi chimici sau radiologici. Această condiţionare a armei biologice potenţează efectele şi reduce eficienţa contramăsurilor medicale. Documentele militare listează agenţii CBRN (chimici, biologici, radiologici, nucleari), prezentând lista de bacterii ABR şi metodele de identificare. Pe lângă aceste bacterii ABR descrise în mod explicit în regulamentele şi literatura militară, medicina militară trebuie să aibă în vedere şi agenţii patogeni cunoscuţi că au cauzat epidemii în timp de război, atât în cadrul trupelor aflate în campanie, cât şi al populaţiei civile. De asemenea, medicina militară trebuie să știe și ce microbi au fost sau ar putea fi folosiţi de terorişti pentru atacuri bioteroriste asupra trupelor sau populaţiei ţării inamice.

Dintre toate microorganismele patogene şi toxinele lor, epidemiologii de la Centers of Disease Control and Prevention (CDC) Atlanta USA şi European Centers of Disease Control and Prevention (ECDC) le-au selecționat pe cele mai importante şi le-au clasificat în trei categorii, în funcţie de periculozitate.

Grupa cu risc maxim (categoria A de boli/agenţi) cuprinde microorganisme care prezintă risc pentru securitatea naţională din cauza uşurinţei de diseminare sau de transmitere de la om la om, rezultând o rată înaltă de mortalitate şi având potenţial de impact major asupra sănătăţii publice, putând să cauzeze panică şi tulburări sociale, şi care necesită pregătiri speciale pentru sănătatea publică. Acestea corespund în clasificarea European Medicines Agency (EMA) cu Categoria I de boli infecţioase majore pentru care există tratament: antrax, pesta, tularemia, variola, febrele hemoragice virale, botulismul, bruceloza, febra Q, morva şi melioidoza.

Grupa cu risc mare (categoria B de boli/agenţi) cuprinde microorganisme care pot fi diseminate relativ uşor, rezultând o morbiditate moderată şi o rată de mortalitate scăzută, dar care necesită mijloace specifice de diagnostic şi supraveghere a bolii. Acestea corespund în clasificarea EMA cu Categoria II de boli infecţioase bacteriene pentru care există tratament: psitacoza, tifosul exantematic, tuberculoza, shigelozele, salmonelozele şi holera.

Grupa de risc mediu (categoria C de boli/agenţi) cuprinde microbii patogeni emergenţi care pot fi folosiți pentru diseminare în masă datorită disponibilităţii, uşurinţei de producere şi diseminare, cu potenţial mare de morbiditate şi rată mare de mortalitate, având un impact major pentru sănătatea publică. Acestea corespund în clasificarea (EMA cu Categoria III de agenţi biologici pentru care în mod curent nu există un tratament specific recomandat: Escherichia coli enterohemoragic, criptosporidioza, encefalitele virale ecvine, nipahvirus, alte febre virale hemoragice (encefalita de căpuşă, febra galbenă, hantavirus, marburg, ebola), enterotoxina stafilococică B, toxina epsilon Clostridium perfringens, toxina ricinului.

În grupa de risc scăzut pentru sănătatea publică considerăm că pot fi incluşi toţi ceilalţi microbi patogeni, peste 1.200 de specii fiind cunoscute în microbiologia medicală.  

Tratăm bolnavi, nu boli  

Terapia antiinfecţioasă a suferit modificări importante şi este într-o permanentă dinamică. În era post-antibiotice, trebuie abordată complex, ţinând cont de evoluţia antibioterapiei, imunoterapiei, tratamentelor complementare, medicamentelor adjuvante şi factorilor favorizanţi. Abordarea trebuie să fie exhaustivă şi elastică, adaptată fiecărui caz în parte (pentru că tratăm bolnavi, nu boli), dar în context de îmbolnăvire în masă.

Trebuie fundamentată o concepţie terapeutică antiinfecţioasă generală, în funcţie de bacteria patogenă (comunitară, nosocomială sau agent biologic), de gravitate, de extindere a epidemiei şi de farmaco-economie, precum şi de posibilităţile logistice pentru contramăsuri medicale eficiente.

Problematica este multiplă: terapia antiinfecţioasă, antibioterapia antibacteriană, optimizarea antibioterapiei, probleme actuale de creştere şi de extindere a fenomenului de rezistență bacteriană, terapia antiinfecţioasă adjuvantă, imunoterapia antibacteriană. Toate acestea fundamentează în final principii de terapie a bolilor infecţioase cauzate de bacterii în era post-antibiotice. Dacă ne referim în special la bacteriile agenţi biologici de război şi de bioterorism, trebuie create ghiduri terapeutice, ca îndrumător util nu numai pentru terapia modernă a bolilor cauzate de ABR sau agenți de bioterorism, ci şi pentru terapia antiinfecţioasă în era post-antibiotice, pentru infecţiile cu germeni multirezistenți.  

Efectul presor selectiv și atitudinea terapeutică în bolile cauzate de ABR  

Terapia bolilor infecţioase cauzate de agenţi biologici de război şi de bioterorism este o provocare majoră pentru medicina actuală. Rezistenţa microbiană faţă de chimioterapicele antimicrobiene (antibacteriene, antivirale, antifungice şi antiparazitare) este în creştere, ca şi în cazul rezistenţei la biocide (dezinfectante, insecticide, raticide etc.). După temerea exprimată la începutul acestui secol că ne îndreptam spre „sfârşitul erei antibioticelor”, în anul 2016 au fost identificate primele bacterii rezistente la toate antibioticele de uz terapeutic şi s-au înregistrat şi primele decese din această cauză. Deci, în general, bolile infecţioase sunt mai dificil de tratat cu arsenalul terapeutic de care dispunem şi chiar dacă intră în uz terapeutic noi medicamente antiinfecţioase se creează o competiţie microb/medicament prin efectul presor selectiv cauzat chiar de tratamentul bolii. Tratamentul în bolile infecţioase se bazează în principal pe medicamentele din grupul chimioterapice antimicrobiene: antibacteriene (antibiotice), antivirale, antifungice şi antiparazitare.

Tratamentul antiinfecţios comportă mai multe etape, conform unui algoritm. Prima etapă este tratamentul profilactic, prin vaccinarea specifică a grupelor de risc, cu antigenele agenţilor biologici preconizaţi. În cazul contaminării omoloage, persoana imunizată ori nu face infecţia respectivă, ori face o formă mai uşoară. Urmează tratamentul profilactic post-expunere, cu decontaminare şi chimioterapice adecvate administrate imediat persoanelor expuse/contaminate. Tratament etiologic precoce se face la bolnavi, cu chimioterapice adecvate, injectabil şi/sau oral, completat cu tratament adjuvant, simptomatic, de întreţinere a funcţiilor vitale. Tratamentul de recuperare, la convalescenţi, se realizează pentru refacerea stării de sănătate, a capacităţii de luptă, de muncă şi pentru viaţă.  

De la rezistență bacteriană la biofilme  

Terapia antibacteriană specifică se bazează în principal pe chimioterapice antibacteriene: sulfamide (de sinteză) descoperite de germani şi antibiotice (de biosinteză) descoperite de englezi şi americani încă din anii 1930. Acestea au intrat în uz terapeutic în timpul celui de-al Doilea Război Mondial. După terminarea războiului, antibioterapia s-a dezvoltat cantitativ şi calitativ, iar antibioticele au devenit treptat cea mai importantă grupă de medicamente în practică medicală şi pentru industria farmaceutică. Se presupunea că bolile infecţioase vor fi învinse definitiv, chiar eradicate. Totuși, în paralel s-a observat şi apariţia fenomenului de rezistenţă bacteriană la antibiotice, ca urmare a selecţiei presoare. Pe măsură ce se descopereau noi antibiotice, se explicau mecanismele biochimice de acţiune ale antibioticelor în celula bacteriană, precum şi mecanismele de rezistenţă a bacteriilor.

În afara antibioticelor naturale (obţinute prin biosinteză), au apărut şi antibiotice de sinteză chimică şi de semi-sinteză, cu proprietăţi îmbunătăţite: rezistenţa în mediu (de exemplu tehnica de liofilizare şi ambalare specifică), spectru larg sau lărgit (de exemplu ampicilina), eficiență mărită (de exemplu oxacilina), forme orale pentru complianţă (de exemplu fenoximetilpenicilina), lărgirea intervalului dintre injecţii (benzatinpenicilina), creşterea eficienţei prin asociere de antibiotice (exemplu trimetoprim cu sulfametoxazol), combaterea rezistenţei bacteriene prin asociere cu inhibitori de betalactamază (de exemplu Augmentin) etc.

S-a observat că antibioterapia acţionează ca un factor presor selectiv care accelerează instalarea şi răspândirea rezistenţei tocmai la antibioticele folosite în practică, conform principiului „acţiunea creează reacţiune”. Un alt mecanism de rezistență este apariția biofilmelor. Biofilmele sunt pelicule formate din microorganisme pe suprafeţe umede sau subacvatice, vii sau nevii. Biofilmele naturale sunt văzute adesea pe suprafeţe ude, ca o mâzgă alunecoasă, atât în natură, cât şi în mediul industrial sau casnic, dar studiul lor ştiinţific este relativ recent. Din cauza diversităţii biofilmelor, există mai multe definiţii care se referă la unele dintre caracteristicile lor. Pelicula poate fi monostrat sau multistrat celular, fiind formată din una sau mai multe specii în asociere, ca o microbiocenoză (microbiotă) cu diferite aspecte, întinderi, grosimi, culori etc.

Din punct de vedere medical, cea mai importantă proprietate a biofilmelor este creşterea rezistenţei împotriva agresiunilor din mediul ambiant: fizice, chimice şi biologice, comparativ cu rezistenţa aceloraşi microbi în stare planctonică. Acest comportament natural reduce eficienţa antibioterapiei, a antisepsiei, dezinfecţiei, decontaminării, sterilizării şi implicit a igienizării în mediul spitalicesc. Astfel, se favorizează „flora de spital”, infecţiile nosocomiale şi rezistenţa microbiană faţă de substanţele antimicrobiene, cu toate urmările pe care le cunoaştem.  

Optimizarea terapiei antiinfecțioase în bolile cauzate de ABR  

Pentru terapia bolilor infecţioase cauzate de bacterii agenţi biologici de război şi de bioterorism, în era post-antibiotice, am formulat o serie de propuneri de optimizare şi eficientizare.

Antibioterapia ca principală procedură terapeutică actuală în bolile cauzate de agenţi biologici de război şi de bioterorism poate să își piardă eficiența din mai multe motive. În primul rând, ABR sunt prin definiţie agenţi biologici „militarizaţi”, adică selecţionaţi sau modificaţi genetic intenţionat pentru a corespunde criteriilor de arme biologice. Ei sunt mai patogeni, mai virulenţi, mai rezistenţi în mediul ambiant şi mai rezistenţi la tratament, eventual la toate antibioticele de uz terapeutic. În paralel, tendinţa naturală de antibiorezistență creşte rezistenţa bacteriilor prin selecţie presoare la contactul cu antibioticele. Pe de altă parte, scăderea rezistenţei naturale a organismului uman prin boli, intoxicaţii, iradiere sau privaţiuni face ca bolile infecţioase să fie mai grave, iar tratamentul antiinfecţios nu acţionează eficient.

Recomandarea generală este de a proteja din timp cel puţin grupele de risc (militari, personalul medical, oficialităţi, copii etc.) prin vaccinare preventivă împotriva ABR, acolo unde există vaccin disponibil sau poate fi produs în caz de forţă majoră. În România, Institutul Cantacuzino a produs şi are în portofoliu (dar nu mai are autorizaţie de fabricaţie) vaccin tularemic, vaccin holeric şi altele de uz uman. Institutul Pasteur Bucureşti și S.C. Romvac S.A. București fabrică vaccin anticărbunos (antrax) de uz veterinar.

În privința antibioterapiei, în caz de insucces terapeutic trebuie să se asocieze două-trei antibiotice, de preferinţă injectabile, unul de elecţie şi unul alternativ, conform recomandărilor Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA), confirmate de antibiogramă.

Se poate realiza și asocierea antibioterapiei cu administrarea intravenoasă de ser terapeutic specific sau vaccin curativ ori asocierea antibioterapiei cu administrarea injectabilă de imunostimulatoare sau imunomodulatoare. În România, Institutul Cantacuzino a produs şi are în portofoliu (dar nu mai are autorizaţie de fabricaţie) imunostimulatorul Polidin fiole şi imunomodulatorul Cantastim fiole, precum și Gamaglobulina umană fiole.

În funcţie de necesităţi şi de posibilităţi, se pot asocia tratamente adjuvante, la recomandarea personalizată a medicului curant. Acestea constau în metode fizice (oxigenoterapie, ventilaţie asistată, hipertermie sau hipotermie, intervenţii de mică chirurgie pentru asanarea unor focare infecţioase, spălaturi, frecţii), metode chimice (dezinfectante, antiseptice, insecticide, insectifuge, medicamente simptomatice, medicamente pentru susţinerea funcţiilor vitale, ceaiuri medicinale), metode biologice (autohemoterapie, revulsie, seroterapie). În unele situaţii se impune o intervenţie integrată. De exemplu, în epidemia de pestă se asociază tratamentul complex al bolnavului (antibioterapie, imunoterapie, tratamente adjuvante şi de menţinere a funcţiilor vitale etc.) cu dezinfecţia materialului infecţios, dezinsecţia vectorilor şi deratizarea în mediul antropic.

În concluzie, pentru a întări arsenalul de luptă împotriva acestor infecții, trebuie elaborate ghiduri terapeutice, în colaborare cu medici infecţionişti cu experienţă, pentru fiecare boală cauzată de ABR sau de bioterorism. Ar putea fi utile și exerciţii de simulare constructivă, in silico (virtual), în colaborare cu Centrul de Jocuri de Război şi Experimentări Doctrinare, pentru efectele atacului biologic şi logistica contramăsurilor medicale. De asemenea, trebuie actualizate (la nivelul MApN, MS, MAI, OPS al guvernului) planurile de contramăsuri și stocurile sanitare pentru situații de atac biologic. Trebuie stabilite fluxurile de aprovizionare (din ţară şi din import) cu medicamente şi materiale sanitar-farmaceutice, materii prime, personal calificat, logistică şi finanţare.

Trebuie reamintit că, în situaţii de forţă majoră, Institutul Cantacuzino, împreună cu Institutul de Virusologie, Institutul Pasteur Bucureşti şi Centrul de Cercetări Ştiinţifice Medico-Militare, ar putea să reia, la ordin, producţia de vacinuri profilactice şi curative, pentru produsele din portofoliu şi testele necesare pentru administrarea lor la grupele de risc indicate, pe baza unei derogări specifice, în virtutea excepţiei prevăzute în Legea Medicamentului.