Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

O revoluție în terapia antitrombotică: noile anticoagulante orale

Viața Medicală
Dr. Gabriel TATU-CHIŢOIU vineri, 16 octombrie 2015

Dr. Gabriel Tatu-Chițoiu este medic primar cardiolog la Spitalul Clinic de Urgență București și președintele Societății Române de Cardiologie.

 

 

 

 
 
 

 

     Emboliile secundare fibrilației atriale, tromboza venoasă profundă și embolia pulmonară sunt accidente tromboembolice cu care ne întâlnim aproape zilnic în practică. Introducerea terapiei anticoagulante în aceste situații – heparina nefracționată (ulterior, heparinele cu greutate moleculară mică) și anticoagulantele orale antivitamină K (AVK) – a ameliorat net prognosticul și evoluția pacienților, motiv pentru care anticoagulantele au devenit o componentă esențială a ghidurilor de practică medicală din Europa și de peste Ocean.
     Utilizarea lor în practica de fiecare zi le-a scos însă în evidență și limite majore, în special pentru AVK: efectul anticoagulant imprevizibil, incapacitatea de a menține constant o anticoagulare eficientă, fapt care contribuie, pe de o parte, la menținerea unui risc de accident embolic și, pe de altă parte, la „dependența“ pacientului de un laborator de hematologie, dată fiind necesitatea modificării frecvente a dozelor în funcție de valorile INR. Aceste limite au motivat puternic eforturile de dezvoltare de noi anticoagulante orale (NOAC), cel puțin la fel de eficiente în comparație cu AVK, dar cu răspuns anticoagulant previzibil, fapt care exclude „dependența“ de determinarea „obsesivă“ a valorilor INR. Aceste eforturi au condus la apariția a două clase noi de NOAC: substanțe cu acțiune directă de inhibiție a activității trombinei („gatranii“, cu dabigatran ca prim reprezentant al clasei), respectiv substanțe inhibitoare direct asupra factorului X activat („xabanii“, cu apixaban, rivaroxaban și edoxaban ca reprezentanți de clasă aprobați până în prezent pentru practica medicală).
     Avem, prin urmare, mai multe opțiuni de tratament anticoagulant oral, cu medicamente al căror efect se instalează rapid, este independent de cantitatea de vitamină K existentă în corp și în dietă, nu necesită monitorizarea coagulării, fapt care permite utilizarea de doze fixe. Experiența acumulată în studiile care au testat NOAC este sintetizată, la acest moment, în ghidurile dedicate de fibrilație atrială, embolie pulmonară și tromboză venoasă profundă.

 

NOAC la pacienții cu fibrilație atrială

 

La acest moment, sistematizarea modului de administrare a anticoagulantelor la pacienții cu fibrilație atrială poate fi urmărită în Ghidul Societății Europene de Cardiologie (ESC), publicat în 2012, și în ghidul comun al Colegiului American de Cardiologie (ACC), al Asociației Americane a Inimii (AHA) și al Societății Americane de Aritmologie (HRS). Ambele ghiduri recomandă utilizarea anticoagulantelor în funcție, pe de o parte, de riscul emboligen al pacientului (evaluat pe baza scorului CHA2DS2-VASc) și, pe de altă parte, de riscul hemoragic (evaluat prin scorul HAS-BLED). De la bun început, se face diferența între pacienții cu fibrilație atrială considerată ca fiind complicația unei valvulopatii cardiace reumatismale sau la pacienții purtători de proteze valvulare și fibrilația atrială non-valvulară. Pacienții cu fibrilație atrială valvulară au indicație de anticoagulare strict pentru AVK. Pentru pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară sunt precizate următoarele situații:
     – Pacienții cu vârsta sub 65 de ani sau pacienții cu fibrilație atrială manifestată ca un episod izolat nu au indicație de anticoagulare;
     – Pacienții cu vârsta peste 65 de ani cu scor CHA2DS2-VASc zero nu au indicație de anticoagulare;
     – Pentru pacienții cu scor CHA2DS2-VASc începând cu 1 există indicația de anticoagulare, medicii având posibilitatea de a alege între AVK și NOAC. În situația în care se optează pentru AVK, administrarea acestor medicamente trebuie făcută sub controlul strict al coagulării sanguine (concret, cu administrarea unor doze care să permită menținerea valorilor INR între 2 și 3). Având în vedere răspunsul anticoagulant imprevizibil la administrarea de AVK, evaluarea INR trebuie făcută frecvent, recomandabil la fiecare 10–14 zile.
     Date fiind limitele menționate mai sus pentru AVK, ghidurile recomandă NOAC ca opțiune de preferat în raport cu AVK.
     Doza recomandată pentru dabigatran este de 150 mg de două ori pe zi. Doza trebuie redusă la 110 mg/zi la pacienții cu vârste de peste 80 de ani, la pacienții tratați cu verapamil, la pacienții cu scor HAS-BLED ≥ 3 și la pacienții cu un clearance de creatinină (ClCr) între 30 și 49 ml/min. Ghidul american menționează că o doză de 75 mg administrată de două ori pe zi ar putea fi indicată la pacienții cu ClCr de 15–30 ml/min.
     Pentru rivaroxaban, doza recomandată de cele două ghiduri este de20 mg/zi, cu reducerea ei la 15 mg/zi la pacienții cu scor HAS-BLED ≥ 3 și la pacienții cu ClCr între 30 și 49 ml/min. Conform ghidului american, doza de 15 mg/zi ar putea fi folosită și la pacienții cu ClCr între 15 și 30 ml/min. Important de reținut, sub un ClCr de 15 ml/min, toate NOAC sunt contraindicate, singurele anticoagulante recomandate fiind AVK.
     Pentru apixaban, care a primit mai recent aprobarea pentru a fi folosit în practica zilnică, doza recomandată este de 5 mg sau de 2,5 mg de două ori pe zi la pacienții al căror ClCr este mai mare de 30 ml/min.

 

NOAC la pacienții cu embolie pulmonară

 

     Cel mai recent ghid dedicat diagnosticului și tratamentului pacienților cu embolie pulmonară (EP) este cel publicat de ESC în 2014. Recomandările de tratament sunt sistematizate în funcție de două criterii: faza de evoluție a bolii și gradul de risc vital al pacientului.
     În faza acută (0–7 zile de la debut), pacienții cu risc vital crescut (respectiv cei aflați în șoc cardiogen sau în hipotensiune arterială) trebuie tratați imediat cu heparină nefracționată, în paralel cu eforturile de dezobstrucție a arterelor pulmonare (tromboliză, embolectomie chirurgicală sau intervențională). La pacienții cu embolie pulmonară cu risc intermediar sau redus (pacienți fără semne de șoc sau hipotensiune), se recomandă inițierea tratamentului anticoagulant cât mai aproape de debutul bolii. Anticoagulantele preferate sunt, la acești pacienți, heparinele cu greutate moleculară mică sau fondaparinux. În paralel cu acestea, ghidul recomandă introducerea de AVK, tot de la debutul bolii (și nu după câteva zile, cum erau recomandările precedente), cu titrarea dozelor în vederea obținerii unui INR între 2 și 3. NOAC sunt considerate drept o alternativă a acestei combinații, respectiv:
     rivaroxaban în doză de 15 mg de două ori pe zi timp de trei săptămâni, după care doza recomandată este de 20 mg/zi;
     apixaban 10 mg de două ori pe zi pentru șapte zile, apoi 5 mg de două ori pe zi.
     Pentru dabigatran, indicația este de a fi administrat după depășirea fazei acute (faza în care s-a utilizat anticoagularea parenterală). Doza recomandată este de 150 mg de două ori pe zi sau de 110 mg de două ori pe zi la pacienții cu vârste mai mari de 80 de ani și la cei aflați în tratament cu verapamil. O alternativă la dabigatran este, tot după faza acută, edoxaban.
     Necesitatea monitorizării funcției renale este subliniată și la acești pacienți, NOAC fiind contraindicate în situația deteriorării severe a acesteia (la fel ca la pacienții cu fibrilație atrială).
     Durata de administrare a anticoagulantelor orale este variabilă, în funcție de condiția clinică ce a condus la EP. Astfel, pentru pacienții cu EP „provocată“ în contextul unei afecțiuni reversibile (de exemplu, după o intervenție chirurgicală), anticoagularea este recomandată pentru o perioadă de trei luni. În schimb, la pacienții cu EP neprovocată, anticoagularea orală este recomandată pentru o perioadă de cel puțin trei luni, cu extinderea ei dincolo de acest interval la pacienții cu un prim episod de EP neprovocată și cu risc redus de hemoragie și la pacienții cu un al doilea episod de EP neprovocată. NOAC sunt recomandate ca alternativă la AVK la acești pacienți, astfel:
     rivaroxaban 20 mg/zi sau
     dabigatran 150 mg de două ori pe zi sau 110 mg de două ori pe zi la pacienții cu vârsta mai mare de 80 de ani și la cei aflați în tratament cu verapamil sau
     apixaban 2,5 mg de două ori pe zi.
     Pentru pacienții cu deteriorare severă a funcției renale, AVK rămân singura soluție.

 

NOAC la pacienții cu tromboză venoasă profundă

 

     Pentru pacienții cu tromboză venoasă profundă (TVP), ghidul cel mai recent publicat este cel al American College of Chest Physicians (ACCP) din 2012.
     La acești pacienți, terapia anticoagulantă trebuie inițiată cu anticoagulante parenterale (în ordinea preferinței: heparine cu greutate moleculară mică, fondaparinux și heparină nefracționată). Pentru heparinele cu greutate moleculară mică se recomandă administrarea unei singure doze pe zi. Concomitent cu anticoagularea parenterală trebuie inițiată anticoagularea orală cu AVK chiar din prima zi de la internare, cu aceleași recomandări de determinare frecventă a INR și cu menținerea acestuia la valori între 2 și 3. Ambele tipuri de anticoagulante sunt recomandate pentru a fi utilizate pentru minimum cinci zile și până la atingerea unui INR de peste 2 pentru cel puțin 24 de ore.

 

 

„Deși datele acumulate până în prezent indică, pentru NOAC, un risc hemoragic comparabil cu cel al AVK, lipsa unui antidot specific este o limită care trebuie luată în considerare, cum, la fel, trebuie avută în vedere testarea periodică a funcției renale la acești pacienți. Cu aceste limite bine conștientizate de practicieni, NOAC pot fi considerate o nouă revoluție în terapia antitrombotică, comparabilă cu cea indusă de noile antiagregante plachetare. “

 
 
     Deși publicat în 2012, ghidul ACCP menționa încă de atunci dabigatran și rivaroxaban drept alternative la asocierea anticoagulantă de mai sus. Între timp, și apixaban a fost aprobat pentru tratamentul pacienților cu TVP. Datele acumulate până în prezent indică însă faptul că doar rivaroxaban și apixaban pot fi folosite ca monoterapie în locul combinației anticoagulante parenterale – AVK, în timp ce dabigatran și edoxaban pot fi utilizate numai după ce pacientul a fost tratat cu combinația anticoagulantă menționată pentru o perioadă de minimum cinci zile. Dozele de administrare pentru NOAC sunt cele menționate la tratamentul pacienților cu embolie pulmonară.
     De reținut că NOAC trebuie utilizate numai la pacienții cu funcție renală conservată sau moderat redusă (a se vedea paragraful dedicat anticoagulantelor la pacienții cu fibrilație atrială).
     Durata tratamentului anticoagulant (de preferat cu anticoagulante orale – fie AVK, fie NOAC) trebuie să fie de minimum trei luni la toți pacienții cu TVP. Anticoagularea orală este recomandată a se administra pentru o perioadă mai lungă de trei luni la pacienții cu TVP cu localizare proximală la nivelul membrelor inferioare, care nu a fost provocată de un eveniment specific (intervenție chirurgicală) și la care riscul hemoragic este evaluat ca redus sau moderat. Dacă TVP neprovocată a fost distală, atunci durata recomandată a anticoagulării este de trei luni. Dacă pacientul se află la un al doilea episod de TVP neprovocată, durata anticoagulării este recomandată, respectiv sugerată, ca fiind mai mare de trei luni la pacienții cu risc hemoragic redus și, respectiv, cu risc hemoragic moderat. Pentru pacienții cu risc hemoragic mare, durata recomandată a anticoagulării este de trei luni.
     O situație particulară o reprezintă pacienții cu TVP asociată cancerului. La aceștia se recomandă extinderea anticoagulării pe perioade care depășesc trei luni (practic, perioade nedefinite). Heparinele cu greutate moleculară mică sunt considerate ca fiind de elecție la acești pacienți, în raport cu AVK sau cu dabigatran sau rivaroxaban.

 

Limitele noilor anticoagulante orale

 

     Deși riscul hemoragic al NOAC este comparabil cu sau chiar mai redus decât cel al AVK, totuși, acesta nu este de neglijat. Acest risc trebuie avut în vedere în contextul absenței unor teste de laborator care să cuantifice activitatea anticoagulantă a NOAC și în contextul absenței unui antidot pentru aceste substanțe. Imposibilitatea administrării NOAC la pacienții cu disfuncție renală severă este o limită importantă pentru NOAC. Prețul (încă) mare al NOAC, comparativ cu cel al AVK sau al heparinelor cu greutate mică, este o realitate care limitează accesul la NOAC al unui segment mare de pacienți.

 

Concluzii

 

     Prin anticoagulare eficientă, constantă și previzibilă, NOAC s-au dovedit soluția de ales în inițierea și continuarea pe termen lung a terapiei anticoagulante la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Pentru pacienții cu EP și TVP, rivaroxaban și apixaban sunt considerate în prezent alternative preferabile de inițiere a tratamentului anticoagulant în monoterapie, în timp ce dabigatran și edoxaban pot fi introduse în terapie ca alternative la AVK, dar după inițierea anticoagulării cu asocierea dintre anticoagulantele orale și AVK. Pentru tratamentul anticoagulant de durată, NOAC sunt de preferat AVK sau heparinelor cu greutate moleculară mică la pacienții cu EP sau/și TVP. Deși datele acumulate până în prezent indică, pentru NOAC, un risc hemoragic comparabil cu cel al AVK, lipsa unui antidot specific este o limită care trebuie luată în considerare, cum, la fel, trebuie avută în vedere testarea periodică a funcției renale la acești pacienți. Cu aceste limite bine conștientizate de practicieni, NOAC pot fi considerate o nouă revoluție în terapia antitrombotică, comparabilă cu cea indusă de noile antiagregante plachetare.

Bibliografie

1. Guyatt GH et al. Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):53S-70S

2. January CT et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2014 Dec 2;130(23):2071-104

3. Konstantinides SV et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):3033-69, 3069a-3069k

4. Camm AJ et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 de lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC