Eva
Feldman este profesor de neurologie la Școala de medicină a Universității din Michigan, Ann Arbor.
Este directoarea Institutului de cercetare medicală Alfred Taubman și a
programului pentru cercetare neurologică, directoarea centrului pentru studiul
complicațiilor diabetului, precum și fostă președintă a Asociației neurologice
americane
Am
făcut progrese importante în înțelegerea patogenezei neuropatiei diabetice în
ultimul deceniu. Inițial, cu toții credeam că neuropatia diabetică este
determinată exclusiv de nivelurile înalte de glucoză în sânge. Exista un mod
glucocentric de raportare la această complicație. În prezent, știm că
neuropatia diabetică este secundară nu doar nivelurilor înalte de glucoză, ci
și nivelurilor crescute de lipide și, de fapt, mai multor componente a ceea ce
numim global „sindrom metabolic”. Înțelegerea faptului că nu e la mijloc doar
glucoza, ci sunt și lipidele, și hipertensiunea, ne ajută să ne direcționăm
terapiile astfel încât să atingem o abordare mai completă în felul în care
tratăm pacienții.
Stresul
oxidativ joacă un rol central în debutul și progresia leziunilor nervoase
prezente în neuropatia diabetică. Personal, cred că stresul oxidativ este, în
multe feluri, un mecanism patogen final comun mai multor scenarii, în sensul că
atât nivelurile lipidice înalte, cât și nivelurile înalte de glucoză induc
stresul oxidativ celular și stresul oxidativ mitocondrial, care, neglijat, cu
siguranță ne afectează nervii și poate fi una dintre cauzele de la baza
neuropatiei diabetice. Ideea că sunt numeroase dereglări metabolice prin care
stresul oxidativ poate fi generat în prezența diabetului este foarte
importantă.
Suntem
de părere că alterarea dinamicii mitocondriale poate avea o contribuție majoră
în neuropatia diabetică. Noi și alții am obținut date preclinice prin care
arătăm că, atunci când mitocondriile sunt supuse în mod continuu unor niveluri
înalte glicemice și lipidice, încep să funcționeze deficitar, ceea ce duce la
pierderea producției de energie. Pierderea producției de energie conduce apoi
la ischemie nervoasă, hipoxie și afectarea integrității nervoase și a funcției
nervoase.
Cercetările
au demonstrat, de asemenea, că mitocondriile, care apar în axon pe lungimea
nervului, pot deveni cu adevărat disfuncționale în diabet și nu mai sunt
capabile să furnizeze axonului energia necesară pentru a permite fiziologia
nervoasă normală. Altfel spus, leziunea mitocondrială nu este importantă doar
în corpul celular al nervului, ci și în axon și în sinapsă.
Stresul
reticulului endoplasmic contribuie, de asemenea, la disfuncția nervoasă
periferică în diabet. Noi și alți cercetători credem că există un rol central
al stresului reticulului endoplasmic, alături de stresul mitocondrial,
promovând prezența produsului final: acumularea speciilor de oxigen reactive cu
leziune oxidativă și acumularea proteinelor nepliate sau defectuos pliate, care
nu sunt metabolizate cum trebuie de celulă. Prin urmare, împreună, stresul
mitocondrial și al reticulului endoplasmic sunt responsabile pentru fenomenul
de pliere defectuoasă a proteinei, pentru lipsa abilității celulei de a curăța
„gunoiul”, ceea ce determină în cele din urmă leziunea celulară.
Într-un
amplu studiu clinic pe pacienții cu diabet de tip I (Pop-Bușui et al.,
Diabetologia, 2013), tripla terapie antioxidantă nu a prevenit progresia
neuropatiei autonome cardiovasculare. Putem învăța multe din rezultatele
negative ale acestei cercetări. Un important mesaj de reținut este că, din
cauză că stresul oxidativ este o cale finală comună pentru leziunea nervoasă,
este probabil să fie nevoie să intervenim mai devreme în mecanismele patogene.
De aceea, cred că înțelegerea rolului important jucat atât de glucoză, cât și
de lipide este foarte importantă. Este extrem de necesar să investigăm și să ne
explicăm mai bine cum utilizează nervul glucoza și lipidele pentru energie, cum
este programat metabolic să producă energie. Avem nevoie să înțelegem căile
patogene metabolice încă de la sursă, dinainte de debutul stresului oxidativ și
de apariția leziunii nervoase. Cred că odată ce există deja leziune oxidativă
susținută asupra nervului, antioxidanții nu mai sunt suficient de eficienți
pentru a bloca afectarea oxidativă continuă sau pentru a repara răul deja
provocat. Trebuie să intervenim mai devreme pe calea patogenă.
Din
perspectiva cercetării, aceasta este ținta colectivului de cercetare pe care îl
conduc la Universitatea din Michigan. Facem analize lipidomice (care analizează
întregul profil lipidic al nervului), transcriptomice (care analizează profilul
expresiei genetice al nervului) și apoi încercăm să contopim aceste două semnături
pentru a înțelege rolul lipidomului și al transcriptomului în neuropatia
diabetică. Scopul nostru este să integrăm datele lipidomice, transcriptomice și
metabolomice într-un fel care să ne permită să înțelegem originea leziunii
nervoase în diabet. Odată ce vom identifica aceste ținte timpurii, fie ca
potențiale ținte terapeutice, fie ca biomarkeri, vom putea înțelege cu adevărat
neuropatia diabetică.
În
opinia mea, e necesar să facem un pas înapoi, să înțelegem cum își obține
nervul sursa de energie, să înțelegem interacțiunea dintre celulele Schwann și
axon, transferul de energie axoglială care se petrece între aceste două
structuri importante, astfel ca apoi să putem crea terapii specifice, țintite,
bazate pe mecanismul bolii și să îi înțelegem mai bine biologia. Cred că încă
nu avem tratamente foarte bune, pentru că încă nu înțelegem în totalitate
biologia neuropatiei diabetice.
