Newsflash
Dosar

Neuropatia diabetică în dermatologie

Neuropatia diabetică în dermatologie

Alexandra Bațani este medic rezident dermatovenerologie la Spitalul Clinic Colentina București


Mihaela Adriana Ghiță este medic rezident dermatovenerologie la Spitalul Clinic Colentina București


Mihaela Vîlcu este medic primar chirurg la Spitalul Clinic „Dr. Ioan Cantacuzino” București și asistent universitar la Departamentul de chirurgie generală al UMF „Carol Davila” București


Daniel Boda este medic primar dermatolog, cercetător științific gradul I. Conduce Centrul de Excelență în Dermatologie din cadrul UMF „Carol Davila” București


Constantin Căruntu este medic specialist dermatologie la Institutul Național de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice „Prof. dr. N. Paulescu” și conferențiar universitar la Discipina fiziologie, Facultatea de Moașe și Asistență Medicală, UMF „Carol Davila” București




    Diabetul zaharat este o afecțiune frecventă, cu morbiditate și mortalitate crescute, prevalența sa în țările europene fiind estimată la 8,5% (1). În prezent, asistăm la o creștere a incidenței diabetului zaharat atât de tip 1, cât și de tip 2 și, implicit, a complicațiilor asociate, îngrijorătoare fiind și scăderea mediei de vârstă la care boala este diagnosticată. Astfel, diabetul devine din ce în ce mai mult o afecțiune care generează costuri majore atât pentru pacient și familia acestuia, cât și pentru societate (2).
    Activarea multiplelor mecanisme fizio­patologice din cadrul diabetului zaharat poate induce tulburări la nivelul tuturor componentelor organismului uman, inclusiv la nivelul pielii (3). Complicațiile dermatologice apar frecvent la pacienții diabetici, având o prevalență situată între 30 și peste 90% (3–7). Manifestările cutanate din diabet sunt de o mare varietate și nu sunt rare cazurile în care acestea reprezintă primele manifestări clinice ale bolii.
   Printre cele mai frecvente afecțiuni dermatologice asociate diabetului se numără dermopatia diabetică, necrobioza lipoidică (fig. 1), buloza diabetică, acanthosis nigricans, ulcerațiile cutanate, granulomul inelar, lichenul plan și vitiligo. De asemenea, aproximativ 20–50% din diabetici dezvoltă diverse tipuri de infecții cutanate (4, 8) bacteriene (frecvent foliculite stafilococice, celulită, erizipel) sau micotice (candidoze cutaneo-mucoase, dermatofitoze).
    La apariția complicațiilor cutanate din cadrul diabetului pot să contribuie efectul direct al hiperglicemiei cronice, leziunile de micro- și macroangiopatie, modificările imunologice asociate, însă unul dintre cei mai importanți factori incriminați este reprezentat de asocierea neuropatiei diabetice (9). Neuropatia este o complicație cronică, severă și foarte frecventă a diabetului zaharat, putând afecta între 40 și 90% din pacienții diabetici (10–12). Cea mai frecventă formă de neuropatie diabetică este polineuropatia periferică senzitivo-motorie. Prevalența acestei complicații variază de la 10% în primul an de la diagnosticarea bolii, ajungând până la 50% la diabeticii cu evoluție de peste 25 de ani (13–15).
    Unul dintre cele mai importante procese degenerative care au loc în polineuropatia diabetică afectează fibrele nemielinizate de tip C și fibrele subțiri mielinizate de tip Aδ care conduc impulsurile termo-algezice. Afectarea acestor fibre de la nivelul pielii conduce la apariția hipo-/anesteziei termice și dureroase (16), iar această alterare a sensibilității crește riscul ca factorii lezionali să acționeze fără a putea fi detectați, astfel încât leziunile să evolueze către ulcerație.
    Adesea, la pacienții cu neuropatie diabetică apar ulcerații caracteristice la nivelul feței plantare sau pe fața dorsală a degetelor (fig. 2), induse prin acțiunea asupra tegumentului a forțelor mecanice care apar în timpul mersului și care nu pot fi contracarate din cauza diminuării senzației dureroase de apărare (17).
   Neuropatia diabetică afectează și vindecarea leziunilor, proces în care inervația tegumentului joacă un rol important, în special prin eliberarea de neuropeptide vasoactive, precum substanța P (SP) și peptidul asociat genei calcitoninei (CGRP). Acestea intervin în modularea unor variate procese implicate în regenerarea tisulară, precum răspunsul microvascular, angiogeneza, funcționarea celulelor imune, activitatea fibroblastelor și eliberarea factorilor de creștere. Reducerea nivelului tisular al neuropeptidelor asociată neuropatiei diabetice pare să constituie unul dintre factorii importanți implicați în afectarea procesului de vindecare a leziunilor cutanate (18, 19).
    În cadrul neuropatiei periferice diabetice sunt, de asemenea, interesate fibrele nervoase vegetative, producându-se astfel o scădere a secreției sudoripare până la anhidroză. Astfel, funcția de barieră cutanată este afectată, pielea devenind uscată și predispusă la apariția de fisuri, care cresc riscul de apariție a unor infecții locale (20).
    Astfel, neuropatia diabetică este, la rândul ei, o cauză importantă de morbiditate și mortalitate, putându-se asocia cu numeroase complicații, precum durerea cronică neuropatică, neuro-osteoartropatia din cadrul piciorului diabetic Charcot (fig. 3) sau ulcerațiile cronice (fig. 4) care se pot suprainfecta, conducând până la amputații (21–24). La pacienții diabetici, riscul de amputații este semnificativ crescut, neuropatia periferică având cea mai mare contribuție la creșterea acestui risc (25) și constituind una dintre cele mai importante cauze de amputație non-traumatică a membrelor inferioare (26). Trebuie avut în vedere faptul că majoritatea amputațiilor suferite de diabetici sunt precedate de ulcerații ale membrelor inferioare. Acest tip de leziuni sunt o cauză importantă de morbiditate și de alterare a calității vieții pacientului și necesită tratamente costisitoare (27, 28). Ele pot afecta pe parcursul vieții până la 15% din pacienții diabetici, incidența anuală fiind de aproximativ 2% în rândul acestora și de peste 5% în rândul pacienților diabetici ce asociază și neuropatie (29, 30). Dintre pacienții diabetici cu ulcerații ale membrelor inferioare, aproximativ 80% prezintă neuropatie (29–31), sugerând un rol major al neuropatiei în apariția acestor leziuni. Se estimează că, la pacienții cu neuropatie periferică, ulcerațiile membrelor inferioare apar de opt până la 18 ori mai frecvent, iar riscul de amputație a membrelor inferioare crește de două până la 15 ori (32).
    În cele mai multe cazuri, neuropatia diabetică este diagnosticată în momentul când apar manifestările clinice și complicațiile, cu toate că modificările de la nivelul fibrelor nervoase periferice pot evolua perioade lungi de timp într-un stadiu subclinic. Scăderea densității fibrelor nervoase periferice senzitive și vegetative asociată diminuării producției de neuropeptide precede cu mult timp instalarea manifestărilor clinice ale neuropatiei (33). Detectarea leziunilor nervoase încă din stadiile incipiente ar permite instituirea măsurilor preventive și terapeutice cu eficiență maximă, putând contribui la reducerea morbidității asociate acestei afecțiuni. Cu toate acestea, diagnosticarea neuropatiei diabetice periferice în stadii incipiente, pentru a preveni apariția complicațiilor, reprezintă o provocare pentru clinicieni, în pofida complexității metodelor existente. În momentul de față, atât testarea electrofiziologică, cât și măsurarea densității de fibre nervoase intraepidermice – considerate metode de referință în evaluarea neuropatiei diabetice – prezintă limitele lor. Deși este considerată cea mai sensibilă și obiectivă metodă de evaluare a neuropatiei diabetice, testarea electrofiziologică evaluează doar fibrele mielinizate cu diametru mare, care reprezintă o proporție redusă din nervii periferici (34). Reducerea densității fibrelor nervoase intraepidermice este evidențiată la pacienții cu diabet zaharat când degenerarea axonală este avansată, iar neuropatia diabetică este deja instalată. Obiectivarea sa necesită efectuarea unei biopsii cutanate, procedură invazivă, greu acceptată de pacienți. Pornind de la observația conform căreia, prin activarea fibrelor nervoase subțiri nociceptive, se produce o vasodilatație reflexă a vaselor dermice, studii recente au arătat că alterarea răspunsului neurovascular este un marker timpuriu de afectare nervoasă și prin evaluarea sa se poate aprecia integritatea funcțională a acestor fibre (35–39). Declanșarea răspunsului neurovascular poate fi realizată prin aplicarea de stimuli termici (36), acetilcolină (37) sau capsaicină (40), iar evaluarea răspunsului neurovascular poate fi efectuată prin fluxmetrie laser Doppler (36, 37) sau prin tehnica microscopiei confocale de reflectanță in vivo (40).
    Microscopia confocală de reflectanță (RCM) reprezintă o tehnică imagistică nouă, cu ajutorul căreia se pot vizualiza în mod non-invaziv și în timp real straturile superficiale ale pielii la o rezoluție comparabilă cu cea a microscopiei clasice și care permite caracterizarea și cuantificarea în dinamică a microcirculației cutanate (40–42) (fig. 5). Aceeași tehnică permite evaluarea densității corpusculilor Meissner la nivel cutanat (fig. 6), aceasta fiind corelată cu gradul de afectare nervoasă (43, 44). Microscopia confocală corneană (CCM) este de asemenea o tehnică neinvazivă care poate să detecteze reducerea numărului de terminații nervoase de la nivelul corneei. A fost demonstrat că modificările evidențiate prin CCM reflectă scăderea densității fibrelor nervoase intraepidermice (39).
    Noile tehnologii „-omice” reprezintă abordări extrem de promițătoare în elucidarea patogeniei neuropatiei diabetice și în identificarea de potențiali biomarkeri care să reflecte afectarea precoce a fibrelor nervoase. În acest sens, analiza transcriptomică realizată pe probe de țesut nervos periferic (ganglioni ai rădăcinilor dorsale, nerv sciatic, nerv sural) a evidențiat modificări la nivelul căilor metabolice ale carbohidraților și lipidelor, atât la pacienți diabetici, cât și în modele murine de neuropatie diabetică (45–47). Ulterior, deoarece nivelul de transcriere a genelor nu se corelează întotdeauna cu expresia proteică din cauza numeroaselor modificări transcripționale/translaționale suferite, această metodă a fost completată cu analiza proteomică a modificărilor asociate neuropatiei diabetice. Astfel, în serul pacienților cu diabet a fost identificat un peptid de 6.631 Da, fragment din precursorul apolipoproteinei C-I, care ar putea reprezenta un biomarker util în diagnosticarea și stadializarea neuropatiei diabetice (48). Majoritatea studiilor de proteomică în cazul neuropatiei diabetice au fost însă realizate pe probe de țesut nervos periferic cu diferite localizări (nerv sciatic, ganglioni ai rădăcinilor dorsale, ganglioni trigeminali) (49) sau în culturi de celule (neuroni senzitivi, celule Schwann) provenite de la modele animale murine de diabet zaharat (50, 51). Acestea au evidențiat modificări ale expresiei proteinelor implicate în tulburările metabolice și disfuncția mitocondrială din neuropatia diabetică (49–51).
    Eforturile realizate pentru descoperirea de noi metode diagnostice mai performante în neuropatia diabetică sunt pe deplin justificate de costurile importante aferente serviciilor medicale, reducerea calității vieții și impactul socio­economic major pe care această afecțiune le generează.

  


Notă autor:

Bibliografie

1. Tamayo T et al. Diabetes in Europe: an update. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Feb;103(2):206-17

2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S81-90

3. Murphy-Chutorian B et al. Dermatologic manifestations of diabetes mellitus: a review. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013 Dec; 42(4):869-98

4. Yosipovitch G et al. The prevalence of cutaneous manifestations in IDDM patients and their association with diabetes risk factors and microvascular complications. Diabetes Care. 1998 Apr;21(4):506-9.

5. Behm B et al. Skin signs in diabetes mellitus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Oct;26(10):1203-11

6. Levy L, Zeichner JA. Dermatologic manifestation of diabetes. J Diabetes. 2012 Mar;4(1):68-76

7. Quondamatteo F. Skin and diabetes mellitus: what do we know? Cell Tissue Res. 2014 Jan;355(1):1-21

8. Romano G et al. Skin lesions in diabetes mellitus: prevalence and clinical correlations. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Feb;39(2):101-6

9. Tsourdi E et al. Current aspects in the pathophysiology and treatment of chronic wounds in diabetes mellitus. Biomed Res Int. 2013;2013:385641

10. Malik RA. Which test for diagnosing early human diabetic neuropathy? Diabetes. 2014 Jul;63(7):2206-8

11. Tesfaye S et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2285-93

12. Boulton AJ et al. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care. 2004 Jun;27(6):1458-86

13. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973 (part 1). Diabetes Care. 1978;1(3):168-88

14. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973 (part 2). Diabetes Care. 1978 1(4):252-63

15. Vinik AI et al. Diabetic neuropathies. Diabetes Care. 1992 Dec;15(12):1926-75

16. Farmer KL et al. Diabetic peripheral neuropathy: should a chaperone accompany our therapeutic approach? Pharmacol Rev. 2012 Oct;64(4):880-900

17. Edmonds ME, Foster AV. Diabetic foot ulcers. BMJ. 2006 Feb 18;332(7538):407-10

18. Toda M et al. Roles of calcitonin gene-related peptide in facilitation of wound healing and angiogenesis. Biomed Pharmacother. 2008 Jul-Aug;62(6):352-9

19. Toth CC et al. Locally synthesized calcitonin gene-related Peptide has a critical role in peripheral nerve regeneration. J Neuropathol Exp Neurol. 2009 Mar;68(3):326-37

20. Piérard GE et al. The skin landscape in diabetes mellitus. Focus on dermocosmetic management. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2013 May 15;6:127-35

21. Boulton AJ et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005 Apr;28(4):956-62

22. Ziegler D. Painful diabetic neuropathy: treatment and future aspects. Diabetes Metab Res Rev. 2008 May-Jun;24 Suppl 1:S52-7

23. Papanas N, Ziegler D. New diagnostic tests for diabetic distal symmetric polyneuropathy. J Diabetes Complications. 2011 Jan-Feb;25(1):44-51

24. Chantelau E et al. Pressure pain thresholds at the diabetic Charcot-foot: an exploratory study. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2012 Jun;12(2):95-101
25. Holman N et al. Variation in the recorded incidence of amputation of the lower limb in England. Diabetologia. 2012 Jul;55(7):1919-25

26. Dyck PJ et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993 Apr;43(4):817-24

27. Reiber GE et al. Causal pathways for incident lower-extremity ulcers in patients with diabetes from two settings. Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):157-62

28. Reiber GE. The epidemiology of diabetic foot problems. Diabet Med. 1996;13 Suppl 1:S6-11

29. Abbott CA et al. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med. 2002 May;19(5):377-84

30. Abbott CA et al. Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration. Diabetes Care. 1998 Jul;21(7):1071-5

31. National Diabetes Data Group et al. Diabetes in America. 2nd edition. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, 1995

32. Tellechea A et al. Inflammatory and angiogenic abnormalities in diabetic wound healing: role of neuropeptides and therapeutic perspectives. Open Circ Vasc J. 2010;3:43-55

33. Lindberger M et al. Nerve fibre studies in skin biopsies in peripheral neuropathies. I. Immunohistochemical analysis of neuropeptides in diabetes mellitus. J Neurol Sci. 1989 Nov;93(2-3):289-96

34. Dyck PJ et al. Assessing decreased sensation and increased sensory phenomena in diabetic polyneuropathies. Diabetes. 2013 Nov;62(11):3677-86

35. Căruntu C et al. Biotechnological advances for diagnosis of peripheral diabetic neuropathy. Rom Biotehnol Let. 2014;19(6):9846-58

36. Krishnan ST et al. Neurovascular factors in wound healing in the foot skin of type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2007 Dec;30(12):3058-62

37. Caselli A et al. Validation of the nerve axon reflex for the assessment of small nerve fibre dysfunction. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Aug;77(8):927-32

38. Løseth S et al. Early diabetic neuropathy: thermal thresholds and intraepidermal nerve fibre density in patients with normal nerve conduction studies. J Neurol. 2008 Aug;255(8):1197-202

39. Quattrini C et al. Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy. Diabetes. 2007 Aug;56(8):2148-54

40. Căruntu C, Boda D. Evaluation through in vivo reflectance confocal microscopy of the cutaneous neurogenic inflammatory reaction induced by capsaicin in human subjects. J Biomed Opt. 2012 Aug;17(8):085003

41. Altintas MA et al. Insight in human skin microcirculation using in vivo reflectance-mode confocal laser scanning microscopy. J Digit Imaging. 2010 Aug;23(4):475-81

42. Hegyi J et al. Confocal laser-scanning capillaroscopy: a novel approach to the analysis of skin capillaries in vivo. Skin Res Technol. 2009 Nov;15(4):476-81

43. Almodovar JL et al. HIV neuropathy: an in vivo confocal microscopic study. J Neurovirol. 2012 Dec;18(6):503-10

44. Herrmann DN et al. In vivo confocal microscopy of Meissner corpuscles as a measure of sensory neuropathy. Neurology. 2007 Dec 4;69(23):2121-7

45. Price SA et al. Identification of changes in gene expression in dorsal root ganglia in diabetic neuropathy: correlation with functional deficits. J Neuropathol Exp Neurol. 2006 Jul;65(7):722-32

46. Pande M et al. Transcriptional profiling of diabetic neuropathy in the BKS db/db mouse: a model of type 2 diabetes. Diabetes. 2011 Jul;60(7):1981-9

47. Hur J et al. The identification of gene expression profiles associated with progression of human diabetic neuropathy. Brain. 2011 Nov;134(Pt 11):3222-35

48. Tang W et al. Serum biomarker of diabetic peripheral neuropathy indentified by differential proteomics. Front Biosci (Landmark Ed). 2011 Jun 1;16:2671-81

49. Freeman OJ et al. Metabolic dysfunction is restricted to the sciatic nerve in experimental diabetic neuropathy. Diabetes. 2016 Jan;65(1):228-38

50. Akude E et al. Diminished superoxide generation is associated with respiratory chain dysfunction and changes in the mitochondrial proteome of sensory neurons from diabetic rats. Diabetes. 2011 Jan;60(1):288-97

51. Zhang L et al. Hyperglycemia alters the schwann cell mitochondrial proteome and decreases coupled respiration in the absence of superoxide production. J Proteome Res. 2010 Jan;9(1):458-71

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe