Newsflash
Dosar

Mihai Gheorghiade: „Ultima frontieră terapeutică este disfuncția miocardică”

de Conf. dr. Ovidiu CHIONCEL - nov. 6 2017
Mihai Gheorghiade: „Ultima frontieră terapeutică este disfuncția miocardică”
Mihai Gheorghiade (d. 2017) a fost profesor de medicină și chirurgie, coordonatorul departamentului de terapii experimentale din cadrul centrului de inovare cardiovasculară, de la Departamentul de medicină al Facultății de Medicină Feinberg din cadrul Universității Northwestern și al Spitalului Memorial Northwestern. A fost, de asemenea, profesor asociat de medicină în cadrul Universității Duke.
A absolvit magna cum laude Facultatea de Medicină a Universității din Roma (1972), iar rezidențiatul și fellowshipul în cardiologie au fost efectuate în cadrul Universității Brown. Ulterior, s-a mutat în Virgina, unde a fost șeful secției de medicină la Universitatea din Virginia. În 1985, Mihai Gheorghiade a devenit șeful secției de terapie intensivă cardiologică la Spitalul Henry Ford din Detroit și conferențiar în cadrul Departamentului de medicină clinică al Universității din Michigan. Pe parcursul mandatelor sale în Virginia și Michigan, a primit numeroase premii de recunoaștere a calităților pedagogice și de învățător din partea studenților și rezidenților. În 1992, se alătură Universității Northwerstern în calitate de șef asociat al departamentului de cardiologie, șef al serviciului de cardiologie clinică și director al unității de telemetrie a Facultății de Medicină Feinberg din cadrul Universității Northwestern, poziții ocupate până în anul 2010.
Mihai Gheorghiade a fost în foarte multe rânduri profesor invitat – în SUA, dar și în numeroase alte țări din afara continentului nord-american. A fost unul din primii membri de onoare ai Societății Române de Cardiologie și, din 2015, a devenit membru asociat al Academiei de Științe Medicale din România. A moderat peste 200 de congrese naționale și internaționale și a susținut peste 500 de cursuri. A făcut parte din echipa editorială a numeroase reviste, inclusiv Journal of American College of Cardiology și Circulation Heart Failure Journal și a fost editor asociat la American Journal of Cardiology, American Heart Journal și American Journal of Medicine. A coordonat numeroase studii internaționale în insuficiența cardiacă, inclusiv OPTIME-HF, ACTIV-HF, IMPACT, PRESERVE, HORIZON, COMPOSE, ASTRONAUT, RENO-DEFEND, IMPROVE-HF Bridge și Stresscopin Trials. A făcut parte din echipa coordonatoare în studiile EVEREST și ECLIPSE și a fost membru în comitetul de conducere al studiilor RADIANCE, FIRST, CARS, RITZ 4 și EPHESUS. În plus, profesorul Gheorghiade a fost membru activ în comitetul de conducere în registrele OPTIMIZE-HF și IMPACT-HF.Mihai Gheorghiade este autorul a aproximativ 700 de publicații peer-reviewed și peste 400 de rezumate în cadrul diferitelor congrese naționale și internaționale. Este coeditor a două tratate despre sindroamele de insuficiență cardiacă acută și a redactat mai multe capitole în tratate precum Kelley’s Textbook of Internal Medicine și Heart Failure: A Companion to Braunwald’s Heart Disease și, cel mai recent, este autorul capitolului despre sindroamele de insuficiență cardiacă acută în ediția nouă a Braunwald’s Heart Disease.
În 2004, Mihai Gheorghiade a fondat Grupul internațional de sindroame de insuficiență cardiacă acută, alcătuit din medici, cercetători, clinicieni, agenții de reglementare sau guvernamentale din America de Nord și Europa, pentru a dezvolta nivelul de cunoaștere, precum și îngrijirea pacienților cu insuficiență cardiacă acută prin cercetare clinică. Acest grup s-a reunit anual, producând câteva documente de consens publicate în Circulation, Journal of the American College of Cardiology și European Heart Journal.
În 2011, profesorul Gheorghiade a fondat Academic Research Team in Heart Failure (ART-HF), alcătuită dintr-un grup de clinicieni și cercetători cu expertiză complementară, pentru a ghida dezvoltarea terapiilor pentru insuficiență cardiacă în toate etapele sale, începând cu studii preclinice, studii clinic de fază I–III și studii post-marketing, până la procesarea de către autoritățile de reglementare și introducerea în ghiduri și a fost implicat în mod activ în cercetarea fundamentală pentru dezvoltarea unor noi molecule pentru sindroamele de insuficiență cardiacă acută.

 

 

     – Am fost foarte impresionat când ați spus că „insuficiența cardiacă nu mai este un proces ireversibil și pentru fiecare pacient există o speranță pentru recuperare cardiacă parțială sau totală”. Sunteți „părintele” conceptelor moderne în insuficiența cardiacă. Cum înțelegem insuficiența cardiacă în prezent?
     – Este important de înțeles că insuficiența cardiacă nu este o boală de sine stătătoare, ci reprezintă expresia finală comună a diverselor boli cardiace și non-cardiace. Atunci când stabilim diagnosticul de insuficiență cardiacă, trebuie întotdeauna să căutăm cauza (boala) responsabilă.

 

     – Există numeroase clasificări ale insuficienței cardiace. Cât de detaliată trebuie să fie în mod util caracterizarea insuficienței cardiace?
     – Orice sistem de clasificare trebuie să aibă un impact clinic important, fie în ceea ce privește terapia insuficienței cardiace, fie în ceea ce privește prognosticul acesteia. Pentru insuficiența cardiacă cronică, clasificarea ar trebui să cuprindă FEVS (redusă, mid-range, conservată), prezența sau absența bolii cardiace ischemice și prezența sau absența fibrilației atriale. Pacienții cu insuficiență cardiacă acută pot fi clasificați astfel: insuficiență cardiacă de novo (15%), insuficiență cardiacă cronică decompensată (80%) și insuficiență cardiacă terminală (5%).

 

     – Ați convins comunitățile medicale, academice și industriale să recunoască spitalizarea pentru insuficiență cardiacă ca pe o entitate clinică distinctă. Puteți comenta modul în care clinicienii ar trebui să privească spitalizarea pentru insuficiență cardiacă?
     – După cum știți, de-a lungul timpului au existat numeroase definiții și clasificări precum insuficiența cardiacă acută, insuficiența cardiacă acut decompensată, sindrom de insuficiență cardiacă acută. În realitate, 80% din pacienți se prezintă ca agravare (decompensare) a insuficienței cardiace cronice. În practica de zi cu zi, vedem acești pacienți în diferite situații: prezentare la camera de gardă pentru insuficiență cardiacă sau spitalizare pentru agravarea insuficienței cardiace. De fapt, reprezintă un continuum de insuficiență cardiacă cronică ce cuprinde tranziția de la etapa ambulatorie la cursul intraspitalicesc și, ulterior, la etapa postspitalizare. Spitalizarea pentru agravarea insuficienței cardiace cronice trebuie considerată o entitate ce cuprinde evoluția în perioada intraspitalicească, continuând până la perioada vulnerabilă postspitalizare (de la externarea pacientului). Această entitate identifică un grup de pacienți cu prognostic prost, însă cu o imensă rezervă miocardică, și reprezintă, de fapt, o oportunitate importantă de ameliorare prognostică.

 

     – În cadrul evaluării inițiale a pacienților spitalizați pentru insuficiență cardiacă, ați propus „modelul cu șase axe”. La ce se referă acesta?
     – Pacienții cu insuficiență cardiacă acută pot prezenta manifestări cu diferite grade de severitate clinică, de la simpla agravare a dispneei până la prezentările extreme cu edem pulmonar acut sau șoc cardiogen. Dată fiind această variabilitate crescută a tabloului de prezentare, un algoritm este necesar pentru evaluarea inițială a pacienților cu insuficiență cardiacă acută. Totuși, severitatea clinică la prezentare nu se corelează întotdeauna cu prognosticul pe termen lung. Așadar, un asemenea algoritm ar trebui să crească acuratețea diagnostică, să ghideze etapele inițiale de management și, ulterior, posibil să contribuie la proiectarea viitoarelor studii clinice. Ideea noastră, a mea și a profesorului Eugene Braunwald, a fost să construim un model foarte simplu folosind variabile accesibile la prezentarea în camera de gardă și de a identifica terapia specifică pentru fiecare componentă. Aceste variabile sunt: severitatea clinică a dispneei (gradarea dispneei), tensiunea arterială sistolică – TAS (scăzută, normală, crescută), frecvență și ritm cardiac (fibrilație atrială cu AV ridicată, bloc AV), precipitanți (eveniment ischemic, embolie pulmonară, proces infecțios), comorbidități (funcție renală alterată, diabet, BPOC), insuficiență cardiacă de novo sau cronică (ecocardiografie pentru diagnostic etiologic). L-am denumit „modelul cu șase axe” și l-am publicat în JAMA în 2011.

 

     Acest model sau unul similar poate fi folosit în etapa ambulatorie a insuficienței cardiace?
     – În etapa ambulatorie, clinicienii ar trebui să identifice potențialele ținte terapeutice. Cel mai probabil, un model cu opt axe ar trebui folosit, luând în considerare congestia, miocardul, arterele coronare, aparatul valvular, pericardul, modificările electrice, vasele și comorbiditățile non-cardiace.
 
     – Spuneați că principalul factor ce conduce la decompensarea insuficienței cardiace și necesitatea de spitalizare este congestia. Ce ar trebui să mai știm legat de congestie?
     – În cele dintâi, fiziopatologia congestiei este importantă. Trebuie să deosebim „acumularea de fluide” caracterizată prin expansiunea lent progresivă a volemiei și „redistribuția fluidelor” caracterizată prin modificări bruște ale condițiilor de încărcare, pre- și postsarcină și, drept urmare, creșterea rapidă a presiunilor de umplere. Diferențierea celor două tipuri de congestie poate ghida terapia vasoactivă parenterală inițială – diuretice sau vasodilatatoare. În al doilea rând, deosebirea între congestia clinic manifestă și congestia hemodinamică (subclinică) este foarte importantă. Congestia clinică se traduce prin prezența de semne și simptome clinice, în timp ce congestia subclinică se caracterizează prin niveluri crescute de peptide natriuretice (BNP/NT-proBNP) sau presiuni de umplere crescute în absența semnelor și simptomelor. Deși congestia clinică se poate aparent ameliora în urma terapiei farmacologice administrate pe parcursul unei spitalizări, stresul cardiac hemodinamic poate persista în timpul spitalizării sau în perioada postspitalizare pe termen lung și poate contribui la rata crescută de evenimente adverse observate în perioada imediată după externare. Cu alte cuvinte, în pofida ameliorării clinice evidente, persistența unor valori crescute ale BNP traduce prezența congestiei reziduale. Mai mult, pentru unii pacienți, congestia hemodinamică reflectată în creșteri bruște ale valorilor BNP poate preceda agravarea clinică cu necesarul de spitalizare.

 

     – În unele publicații ce vă aparțin, am observat conceptul de „a trece neobservat” sau, în terminologia engleza, „flying under the radar”. La ce se referă?
     – Deoarece congestia este cel mai important factor pentru respitalizare, este important să înțelegem că mulți pacienți, după externare, ar putea „trece neobservați”, însemnând că nu prezintă congestie clinic patentă, însă asociază presiuni de umplere VS crescute, adesea reflectare prin nivelurile crescute de peptide natriuretice. Ei pot „arăta bine la exterior”, dar „rău în interior”. Elementele ce ne pot ajuta sunt: apexul cardiac deplasat la examenul fizic, cardiomegalia, ECG, BNP, radiografia toracică.
 
     Ce este perioada vulnerabilă?
     – Tranziția de la cadrul intraspitaliceasc la cel ambulatoriu poate fi o perioadă extrem de vulnerabilă, deoarece evenimente precum agravarea congestiei hemodinamice și a celei clinice, instalarea/agravarea disfuncției renale și creșterea nivelului de peptide natriuretice pot avea loc, iar acestea contribuie în mod cert la respitalizarea precoce. În pofida ameliorării clinice și hemodinamice pe parcursul internării, în perioada imediată postexternare, deteriorarea clinică, a profilului neurohormonal și a funcției renale se poate instala și evolua chiar și în contextul administrării terapiei adecvate, bazate pe dovezi. Cu alte cuvinte, „congestia se întoarce”. Teoretic, pentru această etapă avem două obiective: maximizarea terapiei anticongestive, cu diuretice de ansă, antagoniști aldosteronici, tiazide, digoxin și prevenirea progresiei bolii, cu beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie/sartani, antagoniști aldosteronici, sartan + inhibitor de neprilizină.

 

     – Un alt concept interesant prezent în publicațiile dv. este „reîntoarcerea la cord”. Îmi spuneați, în discuții anterioare, despre teoria lui Einstein că nu poți rezolva o problemă dacă nu cunoști problema.
     – Diferite anomalii de la nivelul structurilor cardiace reprezintă cauza princeps de insuficiență cardiacă, însă multe dintre cercetările recente s-au concentrat pe efectele ce derivă secundar insuficienței cardiace (de exemplu, activarea neurohormonală, aritmiile, congestia, hemodinamica, funcția renală). Deși încercările de a identifica noi molecule/tratamente pentru aceste efecte secundare sau alte afectări de organ țintă (de exemplu, sindromul cardiorenal) trebuie să continue, considerăm că trebuie să ne îndreptăm atenția către terapii care vizează în mod direct structurile miocardice, cu scopul de a ameliora structura și funcția cardiacă. Agenții neurohormonali, precum blocanții sistemului renină-angiotensină-aldosteron și beta-blocantele, prezintă, dincolo de orice îndoială, efecte miocardice, însă efectele lor vasotrope pe circulația periferică sunt semnificative. Majoritatea arsenalului terapeutic curent pe care-l folosim în insuficiența cardiacă cu FEVS redusă, inclusiv IECA, sartani, beta-blocante, hidralazină, nitrați, antagoniști aldosteronici și inhibitori de neprilizină, prezintă efect hipotensor care adesea este aditiv. Deși s-a demonstrat recent că blocarea neprilizinei cu LCZ696 (valsartan/sacubitril) ameliorează prognosticul la pacienții ambulatorii stabili cu insuficiență cardiacă cu FEVS redusă, până în prezent niciun studiu clinic nu a reușit să identifice un tratament eficient pentru pacienții cu insuficientă cardiacă cronică agravată, ceea ce ar putea sugera că strategiile bazate pe modularea neurohormonală au atins un platou. În plus, reducerea suplimentară a tensiunii arteriale la pacienții cu insuficiență cardiacă cu FEVS redusă prin diferite terapii vasodilatatoare ar putea crește riscul de leziune miocardică și hipoperfuzie de organ țintă precum rinichii, sistemul gastrointestinal și SNC, cu generarea unei curbe în formă de J în ceea ce privește beneficiul.

 

     Ce credeți despre recuperarea miocardică în insuficiența cardiacă?
     – Recuperarea miocardică în insuficiența cardiacă este posibilă, dar determinanții acesteia nu sunt încă pe deplin cunoscuți. O ameliorare funcțională, cel puțin parțială, este posibilă cu terapiile curente. Totuși, odată ce apar simptome semnificative de insuficiență cardiacă, pacienții pot prezenta unul din trei tipuri de evoluții: recuperare structurală și funcțională, stabilizare (remisiune) sau evoluție accelerată spre insuficiența cardiacă terminală. Toate cele trei tipuri de evoluții pot fi întrerupte de moartea subită cardiacă. Aceste modele sunt rezultatul interacțiunii dintre cauzele declanșatoare extrem de eterogene, predeterminanți genetici și fenotipuri clinice. Caracterizarea fenotipică detaliată prin IRM cardiac, imagistică moleculară sau biomarkeri circulanți a unei populații eterogene cum este cea de insuficiență cardiacă ar putea oferi informații importante pentru identificarea unor ținte biologice pe care să le putem ataca cu arsenalul terapeutic curent sau nou. O limitare curentă în cercetarea farmacologică din insuficiența cardiacă este inabilitatea de a măsura și de a cuantifica ameliorarea structurii și funcției cardiace înainte de apariția evenimentelor clinice semnificative. Noi metode imagistice de evaluare cardiacă ar putea îmbunătăți acest neajuns, dar vor necesita expertiză și protocoale dedicate, precum și centre care să le realizeze. Imagistica ar trebui să evalueze structural și funcțional cele trei componente miocardice, miocite, interstițiu și microcirculație. Datorită polivalenței sale, IRM cardiac s-ar putea dovedi util în mod special în studiile de evaluare a mecanismului pentru noile intervenții terapeutice în insuficiența cardiacă, pentru că poate evalua multiple măsurători anatomice și funcționale relevante aflate la confluența multiplelor căi fiziopatologice. Fie că vizează semnalizarea intracelulară a Ca2+, microcirculația, biogeneza mitocondrială, modificările de substrat metabolic sau regenerarea miocardică, noile terapii pot fi evaluate prin biomarkeri imagistici importanți precum funcția ventriculară, structura cardiacă, perfuzia, viabilitatea și fibroza miocardică, toate accesibile prin IRM cardiac.

 

     Care sunt recomandările dv. pentru ameliorarea prognosticului după externare?
     – Le-aș sumariza succint: tratamentul dincolo de congestia clinică, tratamentul anomaliilor cardiace subiacente, tratamentul comorbidităților cardiace, utilizarea digoxinei, a antagoniștilor de aldosteron și a ivabradinei, adresarea necesităților metabolice, utilizarea macro- și micronutrienților, ridicarea ștachetei pentru diferitele măsuri de performanță, urmărirea atentă pe parcursul perioadei vulnerabile, coordonarea studiilor de fază C.

 

     Toate studiile clinice randomizate ce au investigat terapia parenterală de scurtă durată administrată intraspitalicesc au fost negative. Care este opinia dv.?
     – Rezultatele negative se pot datora medicamentului investigat, slabei selecții a populației țintă, care, cel mai probabil, ar putea beneficia de pe urma noului medicament, sau din cauza unor erori de realizare sau design ale studiului. Dat fiind caracterul global al studiilor din insuficiența cardiacă, variațiile geografice ale populației de studiu sau variații în standardele de îngrijire ar fi putut contribui la rezultatele negative. Totuși, principala problemă cu studiile anterioare este faptul că s-au concentrat exclusiv pe terapia de scurtă durată din timpul spitalizării (studii de stadiul A și B), ce vizează ameliorarea rapidă a simptomelor, care sunt oricum semnificativ îmbunătățite cu terapia standard. E stupid să credem că „două zile de tratament” pentru un eveniment în cadrul unei boli cu evoluție cronică poate ameliora prognosticul. Leziunile de organ țintă și, în mod specific, injuria miocardică reflectată de creșterea troponinei continuă și după externare. În registrul ASTRONAUT, am observat că troponina I a persistat crescută la o lună după externare la 25–30% din pacienții cu insuficiență cardiacă, iar aceste valori persistent crescute s-au corelat cu prognosticul la un an. Așadar, cea mai bună idee pentru comunitatea academică și industrie este de a merge mai departe cu înrolarea în studii de fază C în perioada postspitalizare.

 

     Conduceți un registru global de insuficiență cardiacă, REPORT-HF. Care sunt obiectivele acestui registru?
     – Este un registru global ce a inclus mai mult de 22.000 de pacienți înrolați într-un număr foarte mare de țări de pe toate continentele. Colectăm foarte multe date, având ca obiectiv evaluarea detaliată a evoluției pe parcursul spitalizării și după externare a pacienților cu insuficiență cardiacă.

 

     – Cum arată viitorul în insuficiența cardiacă?
     – Aș privi cu optimism viitorul. În ultimii ani am învățat să tratăm cardiopatia ischemică și bolile valvulare, am înțeles substratul electric al remodelării și utilizarea tratamentului cu dispozitive. Cred că ultima frontieră terapeutică este disfuncția miocardică. Se află deja în cercetare clinică câteva clase de medicamente neutre din punct de vedere hemodinamic, dar cu acțiune asupra componentelor miocardice.

 

 

 

Acest interviu a fost realizat în perioada iunie-iulie 2017. La 24 august 2017, profesorul Mihai Gheorghiade s-a stins din viață. Moștenirea sa neprețuită e reprezentată de nenumăratele sale realizări științifice.

 

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe