Dosar

Managementul diabeticului cu boală cronică de rinichi

de Prof. dr. Eugen MOŢA, Dr. Ilie Robert DINU - mar. 24 2017

Eugen Moţa este profesor la UMF din Craiova și conduce Clinica de nefrologie a Spitalului Judeţean de Urgenţă Craiova. Este vicepreședinte al Societăţii Române de Nefrologie

Ilie-Robert Dinu este asistent universitar la UMF din Craiova, medic specialist nefrologie și medic specialist diabet zaharat, nutriţie și boli metabolice la Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova

În ultimii ani, se constată o creștere continuă a incidenței și prevalenței diabetului zaharat (DZ) în populația generală, în special în ceea ce privește DZ tip 2 (1). Creșterea prevalenței DZ 2 este atribuită modificărilor nutriționale și metabolice survenite la populația generală, care au dus la creșterea prevalenței obezității și supraponderalității (2).

Deși în ultimul deceniu s-au făcut progrese uriașe în ceea ce privește controlul metabolic și managementul tensiunii arteriale la pacienții cu DZ, reducând proporția celor care dezvoltă boală cronică de rinichi (BCR), creșterea numărului subiecților cu DZ va avea un impact major asupra nevoilor de dializă și transplant. În acest sens, se consideră că o strategie cost-eficientă în reducerea impactului acestor afecțiuni cuprinde mai mulți pași: prevenția obezității; screeningul și prevenția DZ în populația aflată la risc; controlul metabolic odată cu instalarea diabetului; controlul tensiunii arteriale după apariția HTA; screeningul pentru BCR diabetică; utilizarea medicației adecvate pentru încetinirea progresiei BCR; controlul celorlalți factori de risc cardiovascular (1).

Importanța prevenirii și tratării BCR diabetice rezultă și din asocierea dintre BCR și boala cardiovasculară (BCV). Această asociere între cele două afecțiuni, deși cunoscută de mulți ani, își păstrează caracterul complex și încă incomplet elucidat. Atât creșterea excreției urinare de albumină, cât și reducerea ratei filtrării glomerulare (RFG) se asociază în mod independent cu mortalitatea cardiovasculară, dar și cu mortalitatea de orice cauză și alți factori de risc cardiovasculari (3). Deși această asociere este cunoscută de mult timp, tratamentul menit să încetinească progresia BCR a avut efecte diferite asupra BCV, dar și asupra creșterii excreției urinare de albumină sau scăderii RFG (4).

Studiile efectuate atât în cazul subiecților cu DZ 1 sau 2 au arătat că un control glicemic strict poate încetini progresia albuminuriei (5, 6), dar datele privind încetinirea scăderii RFG nu sunt la fel de convingătoare (7). Mai mult, ultimele date au dus la recomandări privind ținte diferite ale hemoglobinei A1c (HbA1c) în ceea ce privește BCR și BCV, deoarece s-a observat că valori ale HbA1c sub 7% au efect benefic în prevenția progresiei albuminuriei (8), dar nu protejează sau pot avea chiar efecte nedorite în BCV (8, 9). De asemenea, este posibil ca progresia altor complicații ale DZ să întârzie în urma unui control metabolic mai strâns (1).

Țintele presiunii arteriale pot diferi pentru BCR și BCV. Un control mai strict al presiunii arteriale sistolice, sub 120 mm Hg, ar putea avea efecte benefice în progresia BCR, dar este posibil să se asocieze cu o creștere a evenimentelor cardiovasculare nedorite (10). Ținta optimă a presiunii arteriale pentru a realiza beneficii pe toate planurile rămâne un subiect controversat.

Există controverse și în ceea ce privește tratamentul cu statine la pacienții cu BCR diabetică și în tratamentul DZ la pacienții cu BCR. Dacă utilizarea statinelor la pacienții aflați în predializă pare să reducă riscul de BCV (11), există puține date privind eficiența lor la subiecții aflați în dializă (12). Apare, astfel, controversa legată de continuarea sau stoparea administrării statinelor la subiecții cu BCR aflați în tratament de substituție a funcției renale. De asemenea, utilizarea metforminului la pacienții cu BCR rămâne un subiect în discuție. Riscul de apariție a acidozei lactice există, dar se pare că acesta este destul de mic (13).

Albuminuria

În screeningul albuminuriei, metoda preferată este determinarea raportului albumină/creatinină (RAC) urinară din urina emisă spontan, deși „standard de aur”rămâne determinarea albuminuriei/proteinuriei din urina pe 24 de ore (14). Dificultatea în implementarea acestei metode pe scară largă și frecvența crescută a determinărilor eronate au dus la utilizarea preferențială a RAC urinară din urina emisă spontan, în ciuda faptului că, pe timpul zilei, concentrația urinară de albumină poate varia.

În prezent, categoriile de albuminurie sunt definite conform ghidului KDIGO 2012 pentru evaluarea și managementul bolii cronice de rinichi (tabelul 1) (15).

Tabelul 1. Categorii de albuminurie în boala cronică de rinichi

Categoria	EUA (mg/24 h)	RAC urinară		Descriere
Categoria	EUA (mg/24 h)	mg/mmol	mg/g	Descriere
A1	<30	<3	<30	Normal spre moderat crescută
A2	30-300	3-30	30-300	Moderat crescută
A3	>300	>30	>300	Mult crescută

(EUA - excreție urinară de albumină; RAC - raport albumină/creatinină)

Noua terminologie dorește să înlocuiască vechea terminologie, care folosea termenii de „microalbuminurie” și „macroalbuminurie” pentru a sublinia existența și cuantificarea riscului cardiovascular și de progresie a BCR din stadiile incipiente de albuminurie. În prezent, există mai multe date care indică efectul benefic al unor terapii în reducerea albuminuriei, în special utilizarea acelor medicamente care blochează sistemul renină-angiotensină, dar și statinele (1).

Există numeroase controverse legate de albuminurie care vor necesita noi evaluări. Frecvența screeningului rămâne o problemă controversată. Deși o frecvență redusă ar putea duce la omiterea unor diagnostice, este recunoscut faptul că ar putea crește cost-eficiența (16). De asemenea, nu se știe dacă retestarea pentru albuminurie trebuie făcută atunci când beneficiile aduse în practica medicală sunt limitate (la pacienții cu puține opțiuni terapeutice, cei care au un control optim presional și metabolic).

Estimarea RFG

Determinarea creatininei serice este frecvent folosită pentru estimarea funcției renale, chiar dacă poate duce la erori în multe situații, în special la subiecții cu vârste extreme. În acest sens, au fost create mai multe metode de estimare a ratei filtrării glomerulare, care combină nivelul creatininei serice cu vârsta, sexul, rasa pacientului. În prezent, cea mai folosită formulă pentru estimarea RFG este ecuația CKD-EPI (17), dar se poate folosi și ecuația MDRD (18). Nu se mai recomandă utilizarea ecuației Cockcroft-Gault (19). În prezent, stadializarea BCR pe baza RFG se realizează conform ghidului KDIGO 2012 pentru evaluarea și managementul bolii cronice de rinichi (tabelul 2) (15).

Tabelul 2. Categoriile de RFG în BCR

Categoria RFG	RFG (ml/min/1,73m²)	Descriere
G1	> 90	Normală sau crescută
G2	60-89	Ușor scăzută
G3a	45-59	Ușor spre moderat scăzută
G3b	30-44	Moderat spre sever scăzută
G4	15-29	Sever scăzută
G5	< 15	Insuficiență renală

RFG estimată (eRFG) este folosită pentru evaluarea modificărilor cronice ale funcției renale, dar nu ar trebui folosită în condițiile în care funcția rinichiului se schimbă rapid. Deshidratarea sau orice altă condiție care duce la reducerea volumului intravascular poate duce și la o reducere tranzitorie a funcției renale. În astfel de condiții, evaluarea funcției renale poate fi necesară, dar nu trebuie folosită pentru stadializarea BCR (20).

Controlul glicemic în prevenția BCR diabetice

Studiile efectuate în rândul subiecților cu DZ 1 și 2 au indicat că o reducere a HbA1c spre 7% scade riscul de dezvoltare a complicațiilor microvasculare (15, 21). Un control metabolic mai strict ar reduce dezvoltarea acestor complicații, dar beneficiul ar fi acompaniat de creșterea riscului de hipoglicemie și posibil de mortalitate de orice cauză (8).

Datele privind efectul benefic al controlului metabolic strict în BCR diabetică se bazează pe prevenția progresiei albuminuriei. Există puține date privind efectul controlului metabolic asupra altor parametri ai evoluției BCR precum dublarea creatininei serice sau declinul eRFG (22).

Se consideră, de asemenea, că ținta HbA1c la pacienții cu BCR diabetică avansată, dat fiind riscul crescut de hipoglicemie și deces, crește cu scăderea funcției renale. Datele existente până în prezent referitoare la relația dintre nivelul HbA1c și acest risc sunt puține și nu există studii clinice pe această subpopulație care să evidențieze nivelul optim al controlului metabolic la subiecți cu DZ și eRFG sub 60 ml/min/1,73 m² (1).

Un studiu observațional ce a cuprins pacienți cu DZ și BCR în predializă a descoperit o relație de tip „curbă în U” între nivelul HbA1c și mortalitate cu niveluri ale HbA1c peste 9% și sub 6,5% asociate cu creșterea mortalității (23). Același tip de relație a fost observat și la pacienții aflați în terapie de substituție a funcției renale prin hemodializă sau dializă peritoneală (24). Dincolo de controversele legate de stabilirea țintelor optime în controlul metabolic, studiul TODAY (Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth)arată dificultatea obținerii unui control metabolic la subgrupul în creștere de pacienți tineri cu DZ tip 2 (25).

Farmacocinetica multor medicamente utilizate în tratamentul DZ este modificată la subiecții cu BCR. Majoritatea medicamentelor sunt legate de albumină. Totuși, cum o mare parte din subiecții cu BCR prezintă valori scăzute ale albuminei, fracțiunea nelegată a acestor medicamente este mult crescută (26).

Unul dintre cele mai studiate medicamente utilizate în tratamentul DZ este metforminul. Acidoza lactică este efectul advers rar, dar sever, care poate apărea atunci când metforminul se acumulează în doze crescute. Timpul de înjumătățire plasmatică al metforminului după administrare orală este de 4–8,7 ore și, pentru că este excretat aproape exclusiv de rinichi, eliminarea sa este prelungită la subiecții cu BCR (27). În prezent, se consideră că metforminul nu ar trebui administrat atunci când valoarea creatininei serice depășește 1,5 mg/dl la bărbați și 1,4 mg/dl la femei (1). Folosirea eRFG pentru stabilirea oportunității tratamentului cu metformin pare să crească numărul celor care pot beneficia de acest tratament (28). Astfel, utilizarea metforminului nu ar trebui restricționată la eRFG ≥ 45 ml/min/1,73 m², folosirea sa ar trebui reevaluată la RFG < 45 ml/min/1,73 m² și oprită la RFG sub 30 ml/min/1,73 m² (28). În tabelul 3 sunt enumerate principalele medicamente utilizate în tratamentul DZ tip 2 și ajustarea necesară în funcție de stadiul BCR (26).

Tabelul 3. Principalele medicamente utilizate în tratamentul DZ tip 2 și ajustarea necesară în funcție de stadiul BCR

Clasa	Medicamentul	Doza recomandată în BCR stadiile 3, 4 sau transplant renal	Doza recomandată în stadiul 5
Biguanide	Metformin	Contraindicat la creatinină ≥ 1,5 mg/dl la bărbați sau 1,5 mg/dl la femei sau RFG < 30 ml/min/1,73 m²	De evitat
Sulfonilureice (a doua generație)	Glipizid	Nu este necesară ajustarea dozei	Nu este necesară ajustarea dozei
	Gliburid	De evitat	De evitat
	Glimepirid	Inițiere cu doză mică 1 mg/zi	De evitat
	Gliclazid	Nu este necesară ajustarea dozei	Nu este necesară ajustarea dozei
Meglitinide	Repaglinida	Nu este necesară ajustarea dozei Inițiere cu doză de 0,5 mg la RFG < 40 ml/min/1,73 m²	Nu este necesară ajustarea dozei Inițiere cu doză mică
Meglitinide	Nateglinida	Inițiere cu doză mică, 60 mg înainte de fiecare masă	De evitat
Inhibitori de alfa-glucozidază	Acarboza	Nu este recomandată la cei cu creatinina serică > 2 mg/dl	Nu se recomandă
Tiazolidindione	Rosiglitazona	Nu este necesară ajustarea dozei	Nu este necesară ajustarea dozei
Tiazolidindione	Pioglitazona	Nu este necesară ajustarea dozei	Nu este necesară ajustarea dozei
Inhibitori de DPP-4	Sitagliptin	Reduceți doza cu 50% (50 mg/zi) la RFG < 50 și ≥ 30 ml/min/1,73 m²și cu 75% (25 mg/zi) la RFG < 30 ml/min/1,73 m²	Reduceți doza cu 75% (25 mg/zi)
	Vildagliptin	Inițiere cu doză mică	Inițiere cu doză mică
	Alogliptin	Reduceți doza cu 50% (12,5 mg/zi) la RFG < 50 și ≥ 30 ml/min/1,73 m²și cu 75% (6,25 mg/zi) la RFG < 30 ml/min/1,73 m²	Reduceți doza cu 75% (6,25 mg/zi)
Incretimimetice	Exenatida	Nu este recomandat la cei cu RFG < 30 ml/min/1,73 m² Atenție la cei cu RFG > 30 și < 50 ml/min/1,73m² Nu este necesară ajustarea dozei la RFG > 50 și < 80 ml/min/1,73 m²	De evitat
Incretimimetice	Liraglutida	Nu este necesară ajustarea dozei	Nu este necesară ajustarea dozei

Controlul TA la subiecții cu BCR diabetică

În prezent, se consideră că managementul hipertensiunii arteriale reprezintă una din condițiile esențiale pentru încetinirea sau stoparea declinului funcției renale, dar și a morbidității și mortalității cardiovasculare în diabet (1). Sunt în discuție două mari controverse legate de controlul presiunii arteriale: ținta optimă și medicamentele de elecție pentru controlul presiunii arteriale la persoanele cu DZ și BCR.

Ghidurile recente recomandă acordarea unei atenții sporite la subiecții cu BCR diabetică și ținta terapeutică de 130/80 mmHg. Atât KDOQI (29), cât și KDIGO (30) recomandă această țintă, deși cu niveluri de evidență scăzute. Nici studiul SPRINT nu a reușit să aducă lumină în această controversă.

Medicamentele antihipertensive preferate în tratamentul subiecților cu BCR și DZ sunt reprezentate de cele care intervin în sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), deoarece acestea și-au dovedit protecția renală și cardiovasculară, dincolo de efectul antihipertensiv (1). Astfel, medicamentele de elecție rămân inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) și blocanții receptorului de angiotensină (BRA). Cele două clase de medicamente nu au fost comparate la pacienții cu DZ, dar în studiile efectuate la cei fără DZ nu s-au înregistrat diferențe între ele (31).

Controlul lipidic

BCR și DZ reprezintă boli care afectează mai multe organe țintă. Factorii de risc sunt multipli și impun managementul concomitent al glicemiei, presiunii arteriale, lipidelor și albuminuriei. Deși există mai multe medicamente care reduc LDL-colesterolul, doar studiile care au inclus utilizarea statinelor au reușit să dovedească reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la persoanele cu BCR.

LDL-colesterolul se asociază cu riscul de evenimente aterosclerotice în populația generală (32), iar reducerea riscului relativ determinată de utilizarea statinelor este constantă, indiferent de nivelurile de bază ale LDL-colesterolului, indicând faptul că beneficiul terapiei cu statine este proporțional cu riscul coronarian inițial și nu cu nivelurile LDL-colesterolului (1).

Studiul SHARP (Study of Heart and Renal Protection), care a inclus 9.270 de participanți, a arătat o reducere cu 17% a riscului relativ de evenimente majore aterosclerotice (deces de cauză coronariană, infarct miocardic, accident vascular nehemoragic sau terapie de revascularizare) comparativ cu placebo (33).

Studiul 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie), care a inclus 1.255 de subiecți cu DZ 2 aflați în dializă, a demonstrat o reducere cu 8% a obiectivului primar și o reducere cu 18% a obiectivului secundar (evenimente cardiovasculare combinate) (34).

Concluzii

Deși s-au făcut pași importanți în înțelegerea și tratamentul BCR și DZ, mai sunt multe lucruri de făcut în managementul acestor afecțiuni și al asocierii lor. Factorii de risc care duc la apariția acestora, dar și cei care caracterizează și întrețin aceste afecțiuni, necesită o abordare multifactorială și multidisciplinară. Periodicitatea determinării anumitor markeri (albuminuria) atât ai BCR diabetice, cât și ai BCV, necesită un consens. Alegerea țintelor terapeutice privind controlul metabolic, al tensiunii arteriale și al greutății necesită noi studii și trebuie alese medicamentele optime care pot să realizeze aceste ținte și să reducă semnificativ riscul de progresie a BCR diabetice și BCV.

Notă autor:

Bibliografie

1. Molitch ME et al. Diabetic kidney disease: a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Kidney Int. 2015 Jan;87(1):20-30

2. Zimmet P et al. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature. 2001 Dec 13;414(6865):782-7

3. van der Velde M et al. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts. Kidney Int. 2011 Jun;79(12):1341-52

4. Molitch ME et al. Development and progression of renal insufficiency with and without albuminuria in adults with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial and the epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2010 Jul;33(7):1536-43

5. Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group. Kidney Int. 1995 Jun;47(6):1703-20

6. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53

7. Nathan DM et al. Modern-day clinical course of type 1 diabetes mellitus after 30 years’ duration: the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications and Pittsburgh epidemiology of diabetes complications experience (1983-2005). Arch Intern Med. 2009 Jul 27;169(14):1307-16

8. Ismail-Beigi F et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet. 2010 Aug 7;376(9739):419-30

9. Gerstein HC et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-59

10. Cooper-DeHoff RM et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA. 2010 Jul 7;304(1):61-8

11. Navaneethan SD et al. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney disease not requiring dialysis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD007784

12. Baigent C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011 Jun 25;377(9784):2181-92

13. Nye HJ, Herrington WG. Metformin: the safest hypoglycaemic agent in chronic kidney disease? Nephron Clin Pract. 2011;118(4):c380-3

14. Ahn CW et al. The validity of random urine specimen albumin measurement as a screening test for diabetic nephropathy. Yonsei Med J. 1999 Feb;40(1):40-5

15. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney int., Suppl. 2013;3:1-150.

16. Boulware LE et al. Screening for proteinuria in US adults: a cost-effectiveness analysis. JAMA. 2003 Dec 17;290(23):3101-14

17. Levey AS et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009 May 5;150(9):604-12

18. Levey AS et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2006 Aug 15;145(4):247-54

19. Michels WM et al. Performance of the Cockcroft-Gault, MDRD, and new CKD-EPI formulas in relation to GFR, age, and body size. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jun;5(6):1003-9

20. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee, Cheng AY. Canadian Diabetes Association 2013 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Introduction. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S1-3

21. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2016. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1–S108

22. DCCT/EDIC Research Group. Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2011 Dec 22;365(25):2366-76

23. Shurraw S et al. Association between glycemic control and adverse outcomes in people with diabetes mellitus and chronic kidney disease: a population-based cohort study. Arch Intern Med. 2011 Nov 28;171(21):1920-7

24. Ramirez SP et al. Hemoglobin A(1c) levels and mortality in the diabetic hemodialysis population: findings from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):2527-32

25. Zeitler P et al. A clinical trial to maintain glycemic control in youth with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2012 Jun 14;366(24):2247-56

26. Abe M et al. Antidiabetic agents in patients with chronic kidney disease and end-stage renal disease on dialysis: metabolism and clinical practice. Curr Drug Metab. 2011 Jan;12(1):57-69

27. Scheen AJ. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 1996 May;30(5):359-71

28. Tuot DS et al. Potential Impact of Prescribing Metformin According to eGFR Rather Than Serum Creatinine. Diabetes Care. 2015
Nov;38(11):2059-67

29. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86

30. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012;2:337–414

31. Hou FF et al. Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses (ROAD) Study: a randomized controlled study of benazepril and losartan in chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol. 2007 Jun;18(6):1889-98

32. Lewington S et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007 Dec 1;370(9602):1829-39

33. Baigent C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011 Jun 25;377(9784):2181-92

34. Wanner C et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2005 Jul 21;353(3):238-48

Bilanţul unei articulaţii sinoviale

Tratamentul durerii neuropate, conform ghidului francez

Cancerul pulmonar, un ucigaș de neoprit?

Din Programul Naţional FIV 2024 a rămas doar o speranţă

Capcană pentru mulţi adolescenţi, țigara electronică

Natura este cea mai mare farmacie

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

Tipărit + digital – 249 de lei
Digital – 169 lei

Abonare (digital) Abonare (print+digital)

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Managementul diabeticului cu boală cronică de rinichi

Din aceeași categorie