Au trecut 40 de ani de când FDA (Food and Drug Administration) a aprobat antagonistul receptorului estrogenic (ER) – tamoxifen – ȋn tratamentul cancerului mamar (CM) ER-pozitiv, deschizând astfel era terapiei țintite asociate unui test companion. A urmat rapid cancerul de prostată (PCa), cu aprobarea antagonistului receptorului androgenic (AR) – bicalutamida. În anii care au urmat a existat un interes științific susținut în înțelegerea căilor de semnalizare hormonodependente și în eforturile de identificare a unor noi agenți terapeutici care să țintească aceste căi (1).

Hormonoterapia este extrem de eficientă și relativ nontoxică, aceasta fiind utilizată atât ȋn CM, cât și în cel de prostată, alte tipuri de cancer demonstrând niveluri minime de sensibilitate hormonală. Concentrațiile serice de estradiol și testosteron sunt controlate pe calea hipotalamo-hipofizo-gonadală. La femeile aflate în premenopauză, estradiolul este produs în principal în ovare, în timp ce la femeile în postmenopauză predomină conversia periferică în țesutul adipos a androgenilor suprarenalieni în estrogeni, sub acțiunea aromatazei. La femeile în premenopauză diagnosticate cu CM și la bărbații diagnosticați cu PCa, terapia hormonală se realizează în primul rând prin castrare. La femeile în postmenopauză se utilizează modulatori selectivi ai receptorilor de estrogeni (tamoxifen) sau inhibitori de aromatază (IA). Terapia hormonală este adesea parte a terapiei curative, fie în neoadjuvanță (pentru a reduce dimensiunile tumorii primare înaintea intervenției chirurgicale radicale sau înaintea radioterapiei), fie adjuvant (pentru a reduce riscul de recurență). Terapia hormonală este, de asemenea, extrem de eficientă la pacienții cu boală incurabilă, avansată local sau metastatică. Majoritatea pacienților răspund deseori la tratament pentru perioade lungi, înainte de apariția recidivei. Din păcate, în cele din urmă, majoritatea pacienților recidivează. Cu toate acestea, există un număr tot mai mare de agenți activi și relativ nontoxici care intră în practica clinică sau sunt în curs de evaluare în studii clinice, în acest cadru „rezistent la castrare” (2).

PCa și CM cu receptori hormonali pozitivi au în comun dependența hormonală specifică. Atât receptorul estrogenic (ER), cât și cel androgenic (AR) reprezintă promotorii creșterii acestor două tipuri de cancer. Absența receptorilor are ca rezultat un fenotip mai puțin diferențiat, o creștere a ratei de proliferare și lipsa de răspuns la tratament, ceea ce duce la scăderea supraviețuirii generale (3).

Cancerul mamar

Terapia endocrină în CM reprezintă un model de manipulare endocrină (4). CM cu receptori hormonali pozitivi este cea mai frecventă formă de CM, iar în comparație cu celelalte subtipuri, se asociază, de obicei, cu o supraviețuire mai bună. Aproximativ 75% dintre pacientele cu CM metastatic sunt ER+ și peste 70% dintre acestea sunt HER2 negative.

Manipularea hormonală a semnalizării estrogenice prin intermediul ER utilizează ca principale strategii: deprivarea estrogenică prin intermediul inhibitorilor de aromatază (AIs) și blocarea cuplării estrogen-ER utilizând SERMs (selective estrogen receptor modulators) sau SERDs (selective estrogen receptor downregulators/degraders). În ultimul deceniu, în CM avansat/metastatic, atenția s-a îndreptat către agenții dezvoltați să depășească rezistența la terapia endocrină (inhibitori ai kinazei ciclin-dependente 4/6 – CDK4/6 și inhibitori mTOR – mammalian target of rapamycin) (4).

De asemenea, manipularea hormonală poate fi obținută cu ajutorul chirurgiei și radioterapiei, deși aceste modalități au fost în mare parte înlocuite cu strategiile farmacologice. Terapia endocrină este în mod inerent mai puțin toxică în comparație cu chimioterapia. Alegerea terapiei endocrine într-un context clinic particular ține cont de stadiul bolii, de vârstă, de statusul menopauzal, de comorbidități și de profilul de toxicitate al medicamentului (4).

Tamoxifenul

Tamoxifen este un modulator selectiv al ER, care concurează cu estrogenul pentru cuplarea cu domeniul de legare al ER, fiind utilizat la pacientele cu CM în pre- și postmenopauză. În țesutul tumoral mamar, tamoxifen reduce proliferarea celulelor tumorale. În alte țesuturi însă, așa cum este endometrul, de exemplu, tamoxifenul acționează ca un agonist parțial, rezultatul fiind creșterea riscului de dezvoltare a carcinomului endometrial (risc relativ/RR=2-3) (4). Alte efecte adverse includ: evenimente vasculare venoase și arteriale (embolia pulmonară și accidentul vascular cerebral) și bufeurile. În ciuda acestui fapt, tamoxifenul este în general bine tolerat, cu un profil de efecte secundare bine definit în peste 40 de ani de utilizare.

Terapia endocrină cu AIs de generația a treia, cum sunt anastrozol, letrozol și exemestan, a devenit acum principala opțiune terapeutică pentru femeile aflate în postmenopauză. Inhibiția aromatazei scade conversia periferică a androgenilor la estrogeni, reducând astfel alimentarea hormonală a tumorii. Anastrozol și letrozol sunt AIs nonsteroidiene; ca rezultat al rezistenței încrucișate incomplete între AIs steroidiene și AIs nonsteroidiene, switch-ul de la anastrozol sau letrozol la exemestan (sau invers) poate duce la răspuns tumoral și/sau modificarea profilului de toxicitate. Similar tamoxifenului, AIs sunt, în general, foarte bine tolerate, cu un profil de toxicitate cunoscut și predictibil. Dintre reacțiile adverse amintim: demineralizarea osoasă și reacțiile adverse musculoscheletale (5).

Fulvestrant este un SERD selectiv al ER. La fel ca în cazul tamoxifenului, ținta este ER, dar mecanismul de acțiune este diferit (6). Odată cuplat, fulvestrant duce la degradarea ER și la pierderea expresiei proteinei ER, într-o manieră dependentă de doză (7). Fulvestrant nu are activitate agonistă, ceea ce evită multe dintre efectele secundare protrombotice și proproliferative ale tamoxifenului. În plus, comparativ cu AIs, se asociază cu mai puține reacții adverse musculoscheletale și nu crește turnover-ul osos (8).

Noile terapii

Odată cu o mai bună înțelegere a mecanismelor de rezistență la terapia hormonală au apărut noi terapii care au potențialul de a depăși rezistența endocrină, de a îmbunătăți ratele de răspuns, durata răspunsului și, eventual, supraviețuirea. Terapiile vizate care sunt cercetate activ în clinică includ: inhibitori mTOR (everolimus), inhibitori de PI3K (buparlisib, alpelisib și taselisib), inhibitori CDK4/6 (palbociclib, ribociclib și abemaciclib), inhibitori HDAC (Histone deacetylases – entinostat), inhibitori ai FGFR (fibroblast growth factor receptors – dovitinib și lucitinib) și inhibitori ai IGFR (insulin-like growth factor receptor). Modificarea răspunsului imun al gazdei prin inhibiția punctelor de control imune este, de asemenea, investigată în CM ER+ avansat (9).

Nou introdușii agenți în practica clinică curentă pentru CM ER+ avansat includ inhibitorii mTOR și inhibitorii CDK4/6. Deși utilizați în asociere cu terapiile endocrine, ambele clase au activitate specifică în boala ER+.

mTOR este o serin-treonin kinază situată în aval de fosfatidil-inositol 3-kinaza (PI3K)-Akt. Există semnalizare încrucișată între calea PI3K/Akt/mTOR și ER, ceea ce duce la activarea constitutivă a ER, astfel că inhibiția mTOR are un efect indirect, dar specific, asupra ER (10). Efectele adverse ale inhibitorilor mTOR includ: erupții cutanate, stomatită, oboseală, diaree și gust modificat (disgeuzie).

CDK4/6 formează o cale de reglare a ciclului celular împreună cu p16, ciclina D și proteina retinoblastomului (Rb). Căile oncogenice în CM ER+, cum este calea PI3K/Akt/mTOR, converg în cele din urmă și acționează pe ciclul celular pentru a controla proliferarea celulară. Inhibitorii CDK4/6 se leagă de CDK4 și CDK6, prevenind fosforilarea proteinei Rb. Aceasta oprește progresia în ciclul celular și induce arestul ciclului celular în G1 (11). Se presupune că rezistența la terapia endocrină poate apărea din cauza supraexpresiei ciclinei D și a fosforilării Rb, ceea ce transformă inhibiția CDK4/6 într-o strategie atractivă pentru a ameliora rezultatele pacientelor cu boală ER+.

Nu este o surpriză, ținând cont de mecanismul de acțiune, că profilul efectelor secundare ale inhibitorilor CDK4/6 se suprapune peste cel al altor inhibitori ai progresiei în ciclul celular, inclusiv peste cel al agenților chimioterapici. Dintre reacțiile adverse menționăm neutropenia, aceasta fiind independentă de celulele stem, mai puțin prelungită și mai puțin frecvent asociată cu complicații (neutropenie febrilă) (12).

Stadiul avansat/metastatic

Tratamentul CM avansat/metastatic cu receptori hormonali pozitivi constituie un domeniu în evoluție rapidă. În boala avansată, terapia endocrină este utilizată pentru controlul progresiei bolii și ameliorarea supraviețuirii. Deoarece este o terapie în general bine tolerată, se asociază implicit cu o calitate superioară a vieții. Terapia endocrină este, prin urmare, tratamentul de elecție în boala avansată. Există, totuși, anumite circumstanțe în care chimioterapia este folosită în primă linie în CM ER+ avansat – boală amenințătoare de viață (metastaze hepatice extinse, limfangită carcinomatoasă cu dispnee) –, cu scopul de a oferi un control mai rapid al simptomelor sau rezistență endocrină probabilă (de exemplu, pozitivitate ER slabă, lipsa beneficiului clinic sub terapie endocrină anterioară). Supresia ovariană (analogi LHRH) în asociere cu terapia endocrină (tamoxifen sau AIs) este o combinație utilizată la pacientele în premenopauză. La femeile în postmenopauză cu CM ER+ avansat, AI de generația a treia (anastrozol, letrozol sau exemestan) sunt superiori tamoxifenului (4).

Medicamentele care pot fi utilizate în combinație cu terapia endocrină includ CDK4/6 și inhibitorii mTOR. Combinația inhibitor AI și CDK4/6 a devenit standard de terapie endocrină de primă linie în CM metastatic cu receptori hormonali pozitivi (13). În prezent, trei inhibitori CDK4/6 sunt aprobați în această indicație: palbociclib (14), ribociclib (15) și abemaciclib (16).

În cazul în care terapia combinată nu este o opțiune, fulvestrant 500 mg poate fi utilizat ca monoterapie (4). În tratamentul de linia a doua, pentru pacienții care nu au primit anterior inhibitori CDK4/6 și care au progresat sub terapia endocrină, opțiunea preferată este fulvestrant plus un inhibitor CDK4/6 (17). O altă opțiune pentru linia a doua, în urma progresiei sub AI, este terapia combinată cu un inhibitor mTOR, everolimus (4).

Recent, alpelisib a primit aprobarea FDA pentru femeile în postmenopauză cu CM avansat/metastatic ER+, ale căror tumori au o mutație în gena PIK3CA. Medicamentul este indicat în combinație cu fulvestrant după eșecul terapiei endocrine (18).

Este posibil să nu poată fi stabilită cea mai bună secvență terapeutică pentru toate pacientele cu CM ER+ avansat, întrucât „one size does not fit all”. Cu toate acestea, ca o concluzie, la femeile în postmenopauză, combinația AIs plus inhibitori CDK4/6 poate fi sugerată ca terapie de primă linie, urmată de fulvestrant cu inhibitori CDK4/6 (dacă aceștia nu au fost folosiți în prima linie) sau exemestan plus everolimus ca terapie de a doua linie. La femeile în pre-, peri- sau menopauză, supresia ovariană + NSAI/tamoxifen + CDK4/6 este o opțiune validă de linia întâi, urmată de fulvestrant plus inhibitori CDK4/6, dacă nu au fost utilizați anterior. În cele din urmă, înainte de a renunța la terapia hormonală, inhibitorii PI3K oferă o altă linie de tratament pentru pacientele cu mutație PIK3CA (19).

Progresele în înțelegerea mecanismelor rezistenței endocrine au dus la dezvoltarea unui număr mare de agenți terapeutici – unii aprobați și mulți în curs de evaluare în studii clinice –, terapii care au ca țintă receptorii factorilor de creștere, PI3K/Akt/mTOR, CDK4/6, HDAC și inhibitorii punctelor de control imune. Dezvoltarea mutației ESR1 în urma terapiei endocrine oferă dovezi suplimentare că ER rămâne relevantă în tumorile rezistente. Strategiile combinatorii care vizează atât calea ER, cât și căile de rezistență sunt, prin urmare, abordări raționale menite a depăși rezistența endocrină (9). Și, nu în ultimul rând, trebuie menționat că există o nevoie critică de a dezvolta biomarkeri predictivi.