Bogdan Mihai
este conferenţiar la Disciplina diabet, nutriţie și boli
metabolice din cadrul UMF „Gr. T. Popa” Iași și medic primar
medicină internă și diabet, nutriţie și boli metabolice la
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie și Boli Metabolice Iași. Este
vicepreședinte al Societăţii Române de Diabet, Nutriţie și Boli
Metabolice
Cristina
Lăcătușu
este șef de lucrări la Disciplina diabet, nutriţie și boli
metabolice din cadrul UMF „Gr. T. Popa” Iași și medic primar
diabet, nutriţie și boli metabolice la Centrul Clinic de Diabet,
Nutriţie și Boli Metabolice Iași
Controlul glicemic este o componentă
fundamentală a homeostaziei, procesul prin care mediul intern este
menținut stabil, permițând funcționarea optimă a organismului.
Concentrația glucozei sanguine este menținută între limite
relativ strânse („normoglicemie”) în pofida variațiilor mari
în aportul de glucide și în activitatea fizică. Depășirea
cronică a limitei superioare, așa cum se întâmplă în diabetul
zaharat dezechilibrat, poate determina apariția complicațiilor
micro- și macrovasculare, pe când valori sub limita inferioară duc
la afectarea celulei nervoase, care nu poate funcționa normal în
lipsa glucozei. În general, diabeticii se tem mai mult de
hipoglicemie decât de apariția complicațiilor cronice ale
diabetului.
Hipoglicemia este o stare ce se
caracterizează prin: simptome neuroglicopenice și/sau adrenergice,
niveluri scăzute de glucoză în sânge și ameliorarea simptomelor
după administrarea de carbohidrați. Hipoglicemia diabeticului este
definită ca episoade de glicemie scăzută (sub 70 mg/dl), care pot
expune individul la eventuale complicații.
În funcție de
severitate, hipoglicemiile pot fi: ușoare (sunt prezente simptome
autonome; persoana se poate trata singură), moderate (sunt prezente
simptome autonome și neuroglicopenice; persoana se poate trata
singură) și severe (pacientul necesită ajutor din partea altei
persoane; este posibil să apară pierderea stării de conștiență;
glicemia plasmatică este, de obicei, sub 50 mg/dl).
La persoanele cu diabet zaharat
există mai mulți factori de risc pentru apariția hipoglicemiilor:
excesul de insulină sau de antidiabetice orale secretagoge; aportul
alimentar insuficient de glucide; creșterea utilizării glucozei
(efort fizic); scăderea producției endogene de glucoză (după
consum de alcool); creșterea sensibilității la insulină (după
scădere ponderală, tardiv după efort fizic, noaptea în jurul
orelor 2–3); scăderea clearance-ului de insulină (insuficiența
renală).
Studiile au demonstrat că
tratamentul intensiv al diabetului scade riscul de apariție a
complicațiilor cronice, în schimb crește riscul de hipoglicemie.
La persoanele cu diabet zaharat, contrareglarea glicemică este
deficitară și constă în absența scăderii reactive a secreției
endogene de insulină, chiar și atunci când nivelurile glicemice
sunt scăzute, dispariția răspunsului secretor de glucagon și,
ulterior, scăderea răspunsului secretor de adrenalină.
Hipoglicemiile pot determina
modificări structurale și funcționale atât ale sistemului nervos
central, cât și ale celui periferic.
Hipoglicemia
și afectarea sistemului nervos central
Hipoglicemia determină tulburări de
comportament și afectarea funcțiilor cognitive: tulburări de
vorbire, de atenție, creșterea timpului de reacție, tulburări de
învățare și de memorie, amnezie anterogradă. Efectele
neuropsihice ale unei hipoglicemii acute survenite la copilul mic se
pot, uneori, ameliora în timp; la adult, episoadele repetate de
hipoglicemie severă cresc riscul de apariție a demenței.
Cercetările electrofiziologice au
arătat că hipoglicemia determină creșteri semnificative ale
activității electroencefalografice de joasă frecvență, precum și
creșteri ale timpului de conducere prin căile centrale
somatosenzoriale. Hipoglicemia poate afecta una sau ambele emisfere
cerebrale; de obicei, interesarea cerebrală este simetrică,
implicând lobii frontali, temporali și parietali. Când este
afectată substanța albă, este posibilă recuperarea completă, în
timp ce leziunile substanței cenușii sunt ireversibile și se
asociază cu un prognostic rezervat și cu decesul.
În cursul unei hipoglicemii, cei mai
afectați sunt neuronii din cortexul cerebral, substanța neagră și
hipocamp, urmați de cei din ganglionii bazali și talamus; celulele
nervoase din cerebel, trunchiul cerebral și măduva spinării sunt
mai rezistente la hipoglicemie. Aria și intensitatea leziunilor
cerebrale variază de la o persoană la alta. Trebuie să se țină
seama că datele prezentate sunt de la necropsiile persoanelor care
au suferit hipoglicemii severe și au decedat; se știu mai puține
lucruri despre afectarea cerebrală dată de hipoglicemiile ușoare
sau moderate care nu au dus la deces.
Mai multe mecanisme sunt implicate în
moartea neuronală în cursul unei hipoglicemii: efectul citotoxic al
glutamatului și, în special, al aspartatului, activarea enzimei
poli-ADP-riboză polimeraza-1 (PARP-1), eliberarea de zinc din
terminațiile nervoase, producția de superoxid, depolarizarea
membranei mitocondriale cu declanșarea apoptozei etc. De multe ori,
afectarea neuronală este declanșată de reînceperea consumului
energetic de glucoză în cursul tratamentului corectiv, prin
producția crescută de oxid nitric și de specii reactive de oxigen.
Lactatul produs în celulele gliale
este eliberat și transportat în neuron, unde este folosit ca
substrat metabolic; administrarea de lactat previne producerea de
radicali oxizi și moartea neuronală. De asemenea, s-a constatat că
administrarea de piruvat reduce citotoxicitatea glutamatului. În
afară de lactat și de piruvat, corpii cetonici (acetoacetatul și
acidul betahidroxibutiric) sunt substraturi energetice foarte
importante pentru celula nervoasă. Administrarea de trigliceride cu
lanț mediu crește nivelurile serice de acizi grași liberi și de
betahidroxibutirat, prevenind deficitul cognitiv din hipoglicemie.
Acțiunea protectoare a corpilor cetonici se exercită și prin
efectele lor antioxidante și de reducere a eliberării de glutamat.
Hipoglicemia
și afectarea sistemului nervos periferic
Hipoglicemia poate afecta atât
sistemul nervos vegetativ (autonom), cât și pe cel somatic.
Hipoglicemiile recurente, prin scăderea activării sistemului nervos
simpatic, determină o reducere a pragului glicemic care duce la un
răspuns glucoreglator și, ca urmare, nu vor apărea simptome
adrenergice decât la niveluri foarte joase ale glicemiei, uneori sub
pragul de apariție a semnelor de neuroglicopenie. Consecința este
că, la persoanele cu hipoglicemii repetate, primele semne de
hipoglicemie pot fi cele neuroglicopenice, lipsind uneori cu
desăvârșire cele autonome (adrenergice). Astfel de hipoglicemii se
numesc hipoglicemii „pe neanunțate”. Hipoglicemiile repetate
stau la baza unui cerc vicios: scade răspunsul fiziologic la
hipoglicemie, scade vigilența în recunoașterea hipoglicemiei,
crește vulnerabilitatea la episoadele viitoare, hipoglicemiile se
autoperpetuează.
Contrareglarea
glicemică deficitară întâlnită frecvent la persoanele cu diabet
zaharat (prin absența scăderii concentrației de insulină,
dispariția răspunsului secretor de glucagon și prin scăderea
răspunsului secretor de adrenalină) și hipoglicemiile „pe
neanunțate” (apărute ca rezultat al scăderii activării
sistemului nervos simpatic) sunt componentele insuficienței autonome
asociate hipoglicemiei (IAAH).
Insuficiența autonomă asociată
hipoglicemiei este o formă de insuficiență simpato-adrenală
funcțională. Cel mai frecvent este determinată de hipoglicemiile
iatrogene din antecedentele recente și este parțial reversibilă
prin evitarea strictă a hipoglicemiilor timp de două-trei
săptămâni. IAAH se asociază cu o creștere de 25 de ori a
riscului de hipoglicemii severe în cazul unui tratament intensiv. Ea
trebuie deosebită de neuropatia diabetică autonomă; în cazul
IAAH, activarea simpato-adrenală deficitară este limitată la
răspunsul la hipoglicemie; activitățile vegetative (autonome) de
la nivelul organelor (cord, tract gastrointestinal, vezică urinară)
nu sunt afectate.
Din punct de vedere clinic, IAAH are
atât efecte pozitive, cât și negative. Pe de o parte, diabeticii
cu hipoglicemii „pe neanunțate” își păstrează mai bine
funcția cognitivă în timpul unei hipoglicemii și ameliorarea
funcției cognitive după hipoglicemie este mai rapidă decât la
persoanele care detectează normal hipoglicemia. Pe de altă parte,
IAAH crește riscul de hipoglicemii severe. Pacienții cu IAAH pot
ajunge la valori foarte scăzute ale glicemiei, care ar putea
determina o puternică activare simpatică, potențial letală.
Sistemul nervos somatic periferic
este foarte vulnerabil la hiperglicemie, dovadă fiind prevalența
crescută a polineuropatiei diabetice periferice. Fiind o complicație
cronică frecventă a diabetului zaharat, aceasta a fost studiată
intens și a făcut obiectul multor cercetări fiziopatologice și
clinice. Mult mai puțin studiată a fost afectarea nervoasă
periferică dată de valorile scăzute ale glicemiei. În general,
hiperglicemia determină afectarea fibrelor nervoase senzitive și a
celor autonome, pe când hipoglicemia duce la apariția unei
neuropatii predominant motorii. De obicei, neuropatia întâlnită la
o persoană cu diabet zaharat este o combinație a efectelor hiper-
și hipoglicemiilor.
Sistemul nervos periferic are un
necesar energetic bazal redus și, în condițiile scăderii
aportului de oxigen, are capacitatea de a se adapta prin scăderea
necesarului energetic, menținându-și astfel o concentrație
normală de glucoză în interiorul axonilor. Având aceste
caracteristici metabolice, s-ar putea crede că sistemul nervos
periferic este rezistent la perioadele de deprivare glucidică. Cu
toate acestea, hipoglicemiile cronice determină, totuși, afectarea
tecii de mielină și degenerări axonale ale nervilor periferici.
Hipoglicemiile prelungite (chiar și
cele ușoare) sau recurente determină o neuropatie senzorimotorie
simetrică distală, cu amorțeli, slăbiciune, atrofie musculară la
nivelul mâinilor și al picioarelor, tulburări de mers și
parestezii dureroase distale, cu sau fără tulburări de
sensibilitate. Cercetările electrofiziologice au arătat că
hipoglicemia cronică se asociază cu o creștere a latenței și cu
o întârziere a conducerii în nervii periferici. Aceste modificări
nu se întâlnesc la persoanele sănătoase care suferă un episod
acut de hipoglicemie, ceea ce sugerează că pentru apariția
neuropatiei periferice hipoglicemice este necesară o perioadă mai
îndelungată de hipoglicemie.
La fel ca
sistemul nervos central, protejat de bariera hemato-encefalică
(BHE), și axonii neuronilor periferici sunt protejați de o barieră
hemato-nervoasă, care restricționează trecerea ionilor și a
macromoleculelor. Bariera hemato-nervoasă este alcătuită din
celulele endoteliale ale microvaselor endoneurale din interiorul
fasciculului nervos și din straturile de celule perineurale, acestea
restricționând schimburile dintre sânge și endoneurium
și, respectiv, dintre epineurium și endoneurium.
Similar BHE, cea hemato-nervoasă protejează parenchimul nervilor
periferici de unele molecule din sânge; spre deosebire însă de
BHE, cea hemato-nervoasă permite trecerea limfocitelor T, explicând
astfel apariția neuropatiilor mediate imun.
Glucoza este principala sursă de
energie pentru sistemul nervos periferic; pentru a ajunge în
interiorul nervilor, ea trebuie să treacă fie prin endoteliul
vaselor endoneurale, fie prin stratul de celule perineurale. În
ambele situații sunt implicate anumite proteine care facilitează
transportul glucozei: transportorii de glucoză (GLUT). GLUT1 este
implicat în transportul glucozei în celulele endoteliale ale
vaselor endoneurale, în celulele perineurale, precum și în
celulele Schwann. GLUT3 transportă glucoza în interiorul
neuronului. Nici GLUT2 și nici GLUT4 (a cărui activitate este
influențată de acțiunea insulinei) nu se găsesc la nivelul
barierei hemato-nervoase, sugerând că preluarea de glucoză în
sistemul nervos periferic este insulino-independentă.
Apariția hipoglicemiilor determină
modificări adaptative ale sistemului nervos periferic: se modifică
expresia transportorilor de glucoză, se utilizează substraturi
energetice non-glucidice și se folosesc rezervele locale de
glicogen. Hipoxia cronică determină o reducere a necesarului
energetic de repaus și o creștere a eficienței glicolizei
anaerobe, iar nivelul glucozei din nerv rămâne nemodificat. Astfel,
nervul periferic are capacitatea de a se adapta la scăderea cronică
a substratului energetic. În timpul unei hipoglicemii, afectarea
nervului periferic depinde de capacitatea sa de a-și menține
constant nivelul intracelular de glucoză. Hipoglicemia duce la o
creștere a expresiei GLUT1 la nivelul barierei hemato-nervoase, cu
creșterea captării intraneuronale de glucoză. În concluzie,
reglarea GLUT1 nu depinde de insulină, ci de glucoză.
În condiții de normoglicemie,
principalul substrat energetic al neuronilor din sistemul nervos
periferic este glucoza. În hipoglicemie, celulele Schwann și axonii
nervilor periferici pot utiliza și corpi cetonici
(betahidroxibutiratul și acetoacetatul) pentru producerea de
energie. Corpii cetonici pot fi folosiți în celulele nervoase și
pentru sinteza lipidelor. În condiții de hipoglicemie, s-a
constatat o creștere a transportorilor de corpi cetonici.
În timpul hipoglicemiilor, sistemul
nervos periferic poate utiliza rezervele sale de glicogen, dar
acestea sunt foarte reduse și nu pot suplini decât o perioadă
scurtă de timp deficitul de glucoză. Aceste rezerve de glicogen se
găsesc, în principal, în celulele Schwann.
În concluzie, sistemul nervos
periferic se poate adapta la hipoglicemie prin creșterea preluării
de glucoză (prin creșterea expresiei GLUT1), prin utilizarea
corpilor cetonici ca surse alternative de energie și/sau prin
utilizarea rezervelor locale (reduse) de glicogen. Atunci când
hipoglicemia este suficient de severă și prelungită, aceste
mecanisme adaptative sunt depășite și apare afectarea nervoasă.
Gradul de hipoglicemie care produce
suferința sistemului nervos periferic este semnificativ mai mic
decât acela care duce la afectarea cerebrală, deci creierul este
mai rezistent la deprivarea de glucoză. Se pare că adaptarea
creierului la hipoglicemie este mai bună decât a nervilor
periferici. Afectarea sistemului nervos periferic apare mai ales în
hipoglicemiile îndelungate, pe când suferința cerebrală este mai
frecvent asociată cu severitatea hipoglicemiei.
Modificările microvasculare
endoneurale preced degenerarea axonală. Unul din primele semne de
degenerare a axonilor în neuropatia hipoglicemică este pierderea
legăturilor dintre axolemă și teaca de mielină, mai ales în
fibrele groase mielinizate. În axoplasmă se constată prezența de
vacuole și a unor mitocondrii modificate, balonizate. Având în
vedere că mitocondriile sunt implicate în producerea de ATP,
afectarea lor va face ca în nervul ischemic să se producă
insuficientă energie și să se declanșeze un proces de autofagie.
În cursul procesului de autofagie, organitele celulare afectate și
proteinele sunt incluse în vezicule (autofagozomi), care fuzionează
cu lizozomii, rezultând autofagolizozomi. Enzimele lizozomale digeră
conținutul acestor vezicule. Autofagia precede moartea neuronală.
Degenerarea axonală este de tip pseudo-Wallerian. Macrofagele
invadează endonervul și îndepărtează resturile axonale și
detritusurile mielinice. Celulele Schwann proliferează, se
organizează în benzile Büngner, care „ghidează” regenerarea
axonală. Insulina este benefică pentru funcția sistemului nervos
periferic și este un promotor al regenerării axonale.
Fibrele
mielinizate cu diametru mare sunt cele mai susceptibile la
hipoglicemie; de obicei, nu există semne de neuropatie hipoglicemică
în fibrele nemielinizate și nici în cele mielinizate subțiri.
Fibrele motorii sunt mai frecvent afectate decât cele senzitive sau
decât cele autonome. Neuropatia hipoglicemică este mai evidentă la
nivelul trunchiului nervos decât în rădăcinile spinale;
rădăcinile anterioare sunt mai frecvent afectate decât cele
posterioare.
Neuropatia
indusă de tratamentul antidiabetic
O formă
particulară de neuropatie hipoglicemică poate fi considerată și neuropatia
indusă de tratamentul antidiabetic.
Aceasta apare la diabeticii cu un control glicemic precar îndelungat
la care, printr-un tratament antidiabetic, se reduce brusc glicemia;
afecțiunea se caracterizează prin durere intensă, disfuncție
autonomă și afectarea fibrelor nervoase nemielinizate și este
reversibilă după câteva luni de control glicemic adecvat.
Această formă de neuropatie a fost
descrisă pentru prima dată în 1933, de Caravati, la o pacientă cu
diabet zaharat care începuse de patru săptămâni tratamentul cu
insulină și prezenta dureri intense, amorțeli și senzație de
usturime la nivelul extremităților inferioare. Durerea a crescut în
intensitate, în ciuda tratamentului cu analgezice și cu sedative,
dar a dispărut la trei zile după ce s-a întrerupt tratamentul cu
insulină și au crescut glicemiile. Tentativele ulterioare de a
reintroduce tratamentul cu insulină au dus la reapariția durerilor.
Caravati a denumit această afecțiune „nevrită insulinică”.
Cercetările ulterioare au arătat că denumirea este inadecvată,
întrucât nu este vorba de o inflamație (cum sugerează termenul de
„nevrită”) și nu este determinată întotdeauna de insulină,
putând apărea și în cazul preparatelor non-insulinice, atunci
când acestea duc la o scădere rapidă a glicemiilor.
Afecțiunea se asociază frecvent cu
agravarea retinopatiei diabetice, sugerând un mecanism
fiziopatologic comun, dar prea puțin cunoscut. Se presupune că ar
fi implicată creșterea citokinelor proinflamatorii (interleukina
1β, interleukina 6 și factorul de activare tumorală α), ca urmare
a activării celulelor gliale de către scăderea bruscă a
glicemiei. Un alt mecanism posibil ar fi deschiderea șunturilor
arteriovenoase epineurale care, printr-un fenomen de „furt”, duce
la ischemie endoneurală. Episoadele hipoglicemice recurente
determină modificări microvasculare, iar hipoglicemia prelungită
duce la degenerări axonale; o hipoglicemie relativă dată de
scăderea bruscă a glicemiei, chiar dacă aceasta se menține în
limite normale, ar putea declanșa simptomele neuropatice. Deși
regenerarea nervoasă este un proces de obicei nedureros, degenerarea
și regenerarea acută a fibrelor nervoase ar putea explica
simptomele menționate anterior; hiperexcitabilitatea mugurilor
axonali nemielinizați regenerați și activitatea accelerată de
regenerare declanșează impulsuri ectopice care determină apariția
durerii. Ameliorarea ulterioară a durerii ar putea fi, astfel,
explicată prin maturarea axonilor regenerați.
Deprivarea
bruscă de glucoză poate induce un fenomen de creștere a apoptozei
celulelor ganglionare de la nivelul rădăcinilor dorsale. Între
rezultatele investigațiilor electrofiziologice și severitatea
simptomelor de neuropatie există doar o slabă corelație; absența
deficitului senzorial și faptul că determinările
electrofiziologice sunt de obicei normale ar pleda împotriva unei
origini periferice a neuropatiei, fiind mai probabilă implicarea
ganglionilor dorsali sau a coloanelor posterioare medulare.
Morfopatologic,
se constată tumefieri ale fibrelor nervoase, mai ales ale celor de
dimensiuni mari, scăderea fibrelor nervoase mielinizate, degenerări
axonale acute și muguri de regenerare a fibrelor mielinizate.
Debutul simptomelor de neuropatie
indusă de tratamentul antidiabetic se înregistrează în primele
șase săptămâni de la începerea unui tratament care a determinat
o reducere bruscă a glicemiei. Pacienții prezintă dureri intense,
cu exacerbare nocturnă, refractare la tratamentul analgezic; de
obicei, durerile sunt distale și simetrice; rareori, pot afecta însă
și zonele proximale, trunchiul, abdomenul sau pot fi generalizate.
Frecvent se asociază hiperalgezie și alodinie. Durerea este
autolimitată în toate cazurile. Majoritatea pacienților, mai ales
cei cu diabet tip 1, asociază simptome de disfuncție autonomă:
cardiovasculară, gastrointestinală, genitourinară și sudomotorie.
Spre deosebire de alte neuropatii acute care pot apărea la
persoanele cu diabet zaharat, cea indusă de tratamentul antidiabetic
nu se însoțește de scădere ponderală.
Tratamentul este dificil, în primul
rând din cauza insuficientei cunoașteri a mecanismului de apariție
a acestei afecțiuni. Durerea se ameliorează și apoi dispare după
câteva luni de echilibru glicemic adecvat. Studiile efectuate cu
diverse medicamente (amitriptilină, duloxetină, gabapentină,
pregabalină, fenitoină, mexiletin, imipramină, carbamazepină
etc.) au dat rezultate contradictorii. Deși nu există, deocamdată,
un medicament eficient pentru ameliorarea neuropatiei induse de
tratamentul antidiabetic, această afecțiune este totuși una dintre
puținele neuropatii diabetice cu prognostic favorabil.