Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Hipoglicemia și afectarea sistemului nervos

Viața Medicală
Conf. dr. Bogdan MIHAI vineri, 20 ianuarie 2017
Viața Medicală
Dr. Cristina Mihaela LĂCĂTUȘU vineri, 20 ianuarie 2017

Bogdan Mihai este conferenţiar la Disciplina diabet, nutriţie și boli metabolice din cadrul UMF „Gr. T. Popa” Iași și medic primar medicină internă și diabet, nutriţie și boli metabolice la Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie și Boli Metabolice Iași. Este vicepreședinte al Societăţii Române de Diabet, Nutriţie și Boli Metabolice


Cristina Lăcătușu este șef de lucrări la Disciplina diabet, nutriţie și boli metabolice din cadrul UMF „Gr. T. Popa” Iași și medic primar diabet, nutriţie și boli metabolice la Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie și Boli Metabolice Iași



    Controlul glicemic este o componentă fundamentală a homeostaziei, procesul prin care mediul intern este menținut stabil, permițând funcționarea optimă a organismului. Concentrația glucozei sanguine este menținută între limite relativ strânse („normoglicemie”) în pofida variațiilor mari în aportul de glucide și în activitatea fizică. Depășirea cronică a limitei superioare, așa cum se întâmplă în diabetul zaharat dezechi­librat, poate determina apariția complicațiilor micro- și macrovasculare, pe când valori sub limita inferioară duc la afectarea celulei nervoase, care nu poate funcționa normal în lipsa glucozei. În general, diabeticii se tem mai mult de hipoglicemie decât de apariția complicațiilor cronice ale diabetului.
   Hipoglicemia este o stare ce se caracterizează prin: simptome neuroglicopenice și/sau adrenergice, niveluri scăzute de glucoză în sânge și ameliorarea simptomelor după administrarea de carbohidrați. Hipoglicemia diabeticului este definită ca episoade de glicemie scăzută (sub 70 mg/dl), care pot expune individul la eventuale complicații.
   În funcție de severitate, hipoglicemiile pot fi: ușoare (sunt prezente simptome autonome; persoana se poate trata singură), moderate (sunt prezente simptome autonome și neuroglicopenice; persoana se poate trata singură) și severe (pacientul necesită ajutor din partea altei persoane; este posibil să apară pierderea stării de conștiență; glicemia plasmatică este, de obicei, sub 50 mg/dl).
   La persoanele cu diabet zaharat există mai mulți factori de risc pentru apariția hipoglicemiilor: excesul de insulină sau de antidiabetice orale secretagoge; aportul alimentar insuficient de glucide; creșterea utilizării glucozei (efort fizic); scăderea producției endogene de glucoză (după consum de alcool); creșterea sensibilității la insulină (după scădere ponderală, tardiv după efort fizic, noaptea în jurul orelor 2–3); scăderea clearance-ului de insulină (insuficiența renală).
   Studiile au demonstrat că tratamentul intensiv al diabetului scade riscul de apariție a complicațiilor cronice, în schimb crește riscul de hipoglicemie. La persoanele cu diabet zaharat, contrareglarea glicemică este deficitară și constă în absența scăderii reactive a secreției endogene de insulină, chiar și atunci când nivelurile glicemice sunt scăzute, dispariția răspunsului secretor de glucagon și, ulterior, scăderea răspunsului secretor de adrenalină.
   Hipoglicemiile pot determina modificări structurale și funcționale atât ale sistemului nervos central, cât și ale celui periferic.

 

Hipoglicemia și afectarea sistemului nervos central

 

    Hipoglicemia determină tulburări de comportament și afectarea funcțiilor cognitive: tulburări de vorbire, de atenție, creșterea timpului de reacție, tulburări de învățare și de memorie, amnezie anterogradă. Efectele neuropsihice ale unei hipoglicemii acute survenite la copilul mic se pot, uneori, ameliora în timp; la adult, episoadele repetate de hipoglicemie severă cresc riscul de apariție a demenței.
   Cercetările electrofiziologice au arătat că hipoglicemia determină creșteri semnificative ale activității electroencefalografice de joasă frecvență, precum și creșteri ale timpului de conducere prin căile centrale somatosenzoriale. Hipoglicemia poate afecta una sau ambele emisfere cerebrale; de obicei, interesarea cerebrală este simetrică, implicând lobii frontali, temporali și parietali. Când este afectată substanța albă, este posibilă recuperarea completă, în timp ce leziunile substanței cenușii sunt ireversibile și se asociază cu un prognostic rezervat și cu decesul.
   În cursul unei hipoglicemii, cei mai afectați sunt neuronii din cortexul cerebral, substanța neagră și hipocamp, urmați de cei din ganglionii bazali și talamus; celulele nervoase din cerebel, trunchiul cerebral și măduva spinării sunt mai rezistente la hipoglicemie. Aria și intensitatea leziunilor cerebrale variază de la o persoană la alta. Trebuie să se țină seama că datele prezentate sunt de la necropsiile persoanelor care au suferit hipoglicemii severe și au decedat; se știu mai puține lucruri despre afectarea cerebrală dată de hipoglicemiile ușoare sau moderate care nu au dus la deces.
    Mai multe mecanisme sunt implicate în moartea neuronală în cursul unei hipoglicemii: efectul citotoxic al glutamatului și, în special, al aspartatului, activarea enzimei poli-ADP-riboză polimeraza-1 (PARP-1), eliberarea de zinc din terminațiile nervoase, producția de superoxid, depolarizarea membranei mitocondriale cu declanșarea apoptozei etc. De multe ori, afectarea neuronală este declanșată de reînceperea consumului energetic de glucoză în cursul tratamentului corectiv, prin producția crescută de oxid nitric și de specii reactive de oxigen.
   Lactatul produs în celulele gliale este eliberat și transportat în neuron, unde este folosit ca substrat metabolic; administrarea de lactat previne producerea de radicali oxizi și moartea neuronală. De asemenea, s-a constatat că administrarea de piruvat reduce citotoxicitatea glutamatului. În afară de lactat și de piruvat, corpii cetonici (acetoacetatul și acidul betahidroxibutiric) sunt substraturi energetice foarte importante pentru celula nervoasă. Administrarea de trigliceride cu lanț mediu crește nivelurile serice de acizi grași liberi și de betahidroxibutirat, prevenind deficitul cognitiv din hipoglicemie. Acțiunea protectoare a corpilor cetonici se exercită și prin efectele lor antioxidante și de reducere a eliberării de glutamat.

 

Hipoglicemia și afectarea sistemului nervos periferic

 

    Hipoglicemia poate afecta atât sistemul nervos vegetativ (autonom), cât și pe cel somatic. Hipoglicemiile recurente, prin scăderea activării sistemului nervos simpatic, determină o reducere a pragului glicemic care duce la un răspuns glucoreglator și, ca urmare, nu vor apărea simptome adrenergice decât la niveluri foarte joase ale glicemiei, uneori sub pragul de apariție a semnelor de neuroglicopenie. Consecința este că, la persoanele cu hipoglicemii repetate, primele semne de hipoglicemie pot fi cele neuroglicopenice, lipsind uneori cu desăvârșire cele autonome (adrenergice). Astfel de hipoglicemii se numesc hipoglicemii „pe neanunțate”. Hipoglicemiile repetate stau la baza unui cerc vicios: scade răspunsul fiziologic la hipoglicemie, scade vigilența în recunoașterea hipoglicemiei, crește vulnerabilitatea la episoadele viitoare, hipoglicemiile se autoperpetuează.
   Contrareglarea glicemică deficitară întâlnită frecvent la persoanele cu diabet zaharat (prin absența scăderii concentrației de insulină, dispariția răspunsului secretor de glucagon și prin scăderea răspunsului secretor de adrenalină) și hipoglicemiile „pe neanunțate” (apărute ca rezultat al scăderii activării sistemului nervos simpatic) sunt componentele insuficienței autonome asociate hipoglicemiei (IAAH).
   Insuficiența autonomă asociată hipoglicemiei este o formă de insuficiență simpato-adrenală funcțională. Cel mai frecvent este determinată de hipoglicemiile iatrogene din antecedentele recente și este parțial reversibilă prin evitarea strictă a hipoglicemiilor timp de două-trei săptămâni. IAAH se asociază cu o creștere de 25 de ori a riscului de hipoglicemii severe în cazul unui tratament intensiv. Ea trebuie deosebită de neuropatia diabetică autonomă; în cazul IAAH, activarea simpato-adrenală deficitară este limitată la răspunsul la hipoglicemie; activitățile vegetative (autonome) de la nivelul organelor (cord, tract gastrointestinal, vezică urinară) nu sunt afectate.
   Din punct de vedere clinic, IAAH are atât efecte pozitive, cât și negative. Pe de o parte, diabeticii cu hipoglicemii „pe neanunțate” își păstrează mai bine funcția cognitivă în timpul unei hipoglicemii și ameliorarea funcției cognitive după hipoglicemie este mai rapidă decât la persoanele care detectează normal hipoglicemia. Pe de altă parte, IAAH crește riscul de hipoglicemii severe. Pacienții cu IAAH pot ajunge la valori foarte scăzute ale glicemiei, care ar putea determina o puternică activare simpatică, potențial letală.
   Sistemul nervos somatic periferic este foarte vulnerabil la hiperglicemie, dovadă fiind prevalența crescută a polineuropatiei diabetice periferice. Fiind o complicație cronică frecventă a diabetului zaharat, aceasta a fost studiată intens și a făcut obiectul multor cercetări fiziopatologice și clinice. Mult mai puțin studiată a fost afectarea nervoasă periferică dată de valorile scăzute ale glicemiei. În general, hiperglicemia determină afectarea fibrelor nervoase senzitive și a celor autonome, pe când hipoglicemia duce la apariția unei neuropatii predominant motorii. De obicei, neuropatia întâlnită la o persoană cu diabet zaharat este o combinație a efectelor hiper- și hipoglicemiilor.
   Sistemul nervos periferic are un necesar energetic bazal redus și, în condițiile scăderii aportului de oxigen, are capacitatea de a se adapta prin scăderea necesarului energetic, menținându-și astfel o concentrație normală de glucoză în interiorul axonilor. Având aceste caracteristici metabolice, s-ar putea crede că sistemul nervos periferic este rezistent la perioadele de deprivare glucidică. Cu toate acestea, hipoglicemiile cronice determină, totuși, afectarea tecii de mielină și degenerări axonale ale nervilor periferici.
   Hipoglicemiile prelungite (chiar și cele ușoare) sau recurente determină o neuropatie senzorimotorie simetrică distală, cu amorțeli, slăbiciune, atrofie musculară la nivelul mâinilor și al picioarelor, tulburări de mers și parestezii dureroase distale, cu sau fără tulburări de sensibilitate. Cercetările electrofiziologice au arătat că hipoglicemia cronică se asociază cu o creștere a latenței și cu o întârziere a conducerii în nervii periferici. Aceste modificări nu se întâlnesc la persoanele sănătoase care suferă un episod acut de hipoglicemie, ceea ce sugerează că pentru apariția neuropatiei periferice hipoglicemice este necesară o perioadă mai îndelungată de hipoglicemie.
   La fel ca sistemul nervos central, protejat de bariera hemato-encefalică (BHE), și axonii neuronilor periferici sunt protejați de o barieră hemato-nervoasă, care restricționează trecerea ionilor și a macromoleculelor. Bariera hemato-nervoasă este alcătuită din celulele endoteliale ale microvaselor endoneurale din interiorul fasciculului nervos și din straturile de celule perineurale, acestea restricționând schimburile dintre sânge și endoneurium și, respectiv, dintre epineurium și endoneurium. Similar BHE, cea hemato-nervoasă protejează parenchimul nervilor periferici de unele molecule din sânge; spre deosebire însă de BHE, cea hemato-nervoasă permite trecerea limfocitelor T, explicând astfel apariția neuropatiilor mediate imun.
   Glucoza este principala sursă de energie pentru sistemul nervos periferic; pentru a ajunge în interiorul nervilor, ea trebuie să treacă fie prin endoteliul vaselor endoneurale, fie prin stratul de celule perineurale. În ambele situații sunt implicate anumite proteine care facilitează transportul glucozei: transportorii de glucoză (GLUT). GLUT1 este implicat în transportul glucozei în celulele endoteliale ale vaselor endoneurale, în celulele perineurale, precum și în celulele Schwann. GLUT3 transportă glucoza în interiorul neuronului. Nici GLUT2 și nici GLUT4 (a cărui activitate este influențată de acțiunea insulinei) nu se găsesc la nivelul barierei hemato-nervoase, sugerând că preluarea de glucoză în sistemul nervos periferic este insulino-independentă.
   Apariția hipoglicemiilor determină modificări adaptative ale sistemului nervos periferic: se modifică expresia transportorilor de glucoză, se utilizează substraturi energetice non-glucidice și se folosesc rezervele locale de glicogen. Hipoxia cronică determină o reducere a necesarului energetic de repaus și o creștere a eficienței glicolizei anaerobe, iar nivelul glucozei din nerv rămâne nemodificat. Astfel, nervul periferic are capacitatea de a se adapta la scăderea cronică a substratului energetic. În timpul unei hipoglicemii, afectarea nervului periferic depinde de capacitatea sa de a-și menține constant nivelul intracelular de glucoză. Hipoglicemia duce la o creștere a expresiei GLUT1 la nivelul barierei hemato-nervoase, cu creșterea captării intraneuronale de glucoză. În concluzie, reglarea GLUT1 nu depinde de insulină, ci de glucoză.
   În condiții de normoglicemie, principalul substrat energetic al neuronilor din sistemul nervos periferic este glucoza. În hipoglicemie, celulele Schwann și axonii nervilor periferici pot utiliza și corpi cetonici (betahidroxibutiratul și acetoacetatul) pentru producerea de energie. Corpii cetonici pot fi folosiți în celulele nervoase și pentru sinteza lipidelor. În condiții de hipoglicemie, s-a constatat o creștere a transportorilor de corpi cetonici.
   În timpul hipoglicemiilor, sistemul nervos periferic poate utiliza rezervele sale de glicogen, dar acestea sunt foarte reduse și nu pot suplini decât o perioadă scurtă de timp deficitul de glucoză. Aceste rezerve de glicogen se găsesc, în principal, în celulele Schwann.
   În concluzie, sistemul nervos periferic se poate adapta la hipoglicemie prin creșterea preluării de glucoză (prin creșterea expresiei GLUT1), prin utilizarea corpilor cetonici ca surse alternative de energie și/sau prin utilizarea rezervelor locale (reduse) de glicogen. Atunci când hipoglicemia este suficient de severă și prelungită, aceste mecanisme adaptative sunt depășite și apare afectarea nervoasă.
   Gradul de hipoglicemie care produce suferința sistemului nervos periferic este semnificativ mai mic decât acela care duce la afectarea cerebrală, deci creierul este mai rezistent la deprivarea de glucoză. Se pare că adaptarea creierului la hipoglicemie este mai bună decât a nervilor periferici. Afectarea sistemului nervos periferic apare mai ales în hipoglicemiile îndelungate, pe când suferința cerebrală este mai frecvent asociată cu severitatea hipoglicemiei.
   Modificările microvasculare endoneurale preced degenerarea axonală. Unul din primele semne de degenerare a axonilor în neuropatia hipoglicemică este pierderea legăturilor dintre axolemă și teaca de mielină, mai ales în fibrele groase mielinizate. În axoplasmă se constată prezența de vacuole și a unor mitocondrii modificate, balonizate. Având în vedere că mitocondriile sunt implicate în producerea de ATP, afectarea lor va face ca în nervul ischemic să se producă insuficientă energie și să se declanșeze un proces de autofagie. În cursul procesului de autofagie, organitele celulare afectate și proteinele sunt incluse în vezicule (autofagozomi), care fuzionează cu lizozomii, rezultând autofagolizozomi. Enzimele lizozomale digeră conținutul acestor vezicule. Autofagia precede moartea neuronală. Degenerarea axonală este de tip pseudo-Wallerian. Macrofagele invadează endonervul și îndepărtează resturile axonale și detritusurile mielinice. Celulele Schwann proliferează, se organizează în benzile Büngner, care „ghidează” regenerarea axonală. Insulina este benefică pentru funcția sistemului nervos periferic și este un promotor al regenerării axonale.
   Fibrele mielinizate cu diametru mare sunt cele mai susceptibile la hipoglicemie; de obicei, nu există semne de neuropatie hipoglicemică în fibrele nemielinizate și nici în cele mielinizate subțiri. Fibrele motorii sunt mai frecvent afectate decât cele senzitive sau decât cele autonome. Neuropatia hipoglicemică este mai evidentă la nivelul trunchiului nervos decât în rădăcinile spinale; rădăcinile anterioare sunt mai frecvent afectate decât cele posterioare.

 

Neuropatia indusă de tratamentul antidiabetic

 

    O formă particulară de neuropatie hipoglicemică poate fi considerată și neuropatia indusă de tratamentul antidiabetic. Aceasta apare la diabeticii cu un control glicemic precar îndelungat la care, printr-un tratament antidiabetic, se reduce brusc glicemia; afecțiunea se caracterizează prin durere intensă, disfuncție autonomă și afectarea fibrelor nervoase nemielinizate și este reversibilă după câteva luni de control glicemic adecvat.
   Această formă de neuropatie a fost descrisă pentru prima dată în 1933, de Caravati, la o pacientă cu diabet zaharat care începuse de patru săptămâni tratamentul cu insulină și prezenta dureri intense, amorțeli și senzație de usturime la nivelul extremităților inferioare. Durerea a crescut în intensitate, în ciuda tratamentului cu analgezice și cu sedative, dar a dispărut la trei zile după ce s-a întrerupt tratamentul cu insulină și au crescut glicemiile. Tentativele ulterioare de a reintroduce tratamentul cu insulină au dus la reapariția durerilor. Caravati a denumit această afecțiune „nevrită insulinică”. Cercetările ulterioare au arătat că denumirea este inadecvată, întrucât nu este vorba de o inflamație (cum sugerează termenul de „nevrită”) și nu este determinată întotdeauna de insulină, putând apărea și în cazul preparatelor non-insulinice, atunci când acestea duc la o scădere rapidă a glicemiilor.
   Afecțiunea se asociază frecvent cu agravarea retinopatiei diabetice, sugerând un mecanism fiziopatologic comun, dar prea puțin cunoscut. Se presupune că ar fi implicată creșterea citokinelor proinflamatorii (interleukina 1β, interleukina 6 și factorul de activare tumorală α), ca urmare a activării celulelor gliale de către scăderea bruscă a glicemiei. Un alt mecanism posibil ar fi deschiderea șunturilor arteriovenoase epineurale care, printr-un fenomen de „furt”, duce la ischemie endoneurală. Episoadele hipoglicemice recurente determină modificări microvasculare, iar hipoglicemia prelungită duce la degenerări axonale; o hipoglicemie relativă dată de scăderea bruscă a glicemiei, chiar dacă aceasta se menține în limite normale, ar putea declanșa simptomele neuropatice. Deși regenerarea nervoasă este un proces de obicei nedureros, degenerarea și regenerarea acută a fibrelor nervoase ar putea explica simptomele menționate anterior; hiperexcitabilitatea mugurilor axonali nemielinizați regenerați și activitatea accelerată de regenerare declanșează impulsuri ectopice care determină apariția durerii. Ameliorarea ulterioară a durerii ar putea fi, astfel, explicată prin maturarea axonilor regenerați.
   Deprivarea bruscă de glucoză poate induce un fenomen de creștere a apoptozei celulelor ganglionare de la nivelul rădăcinilor dorsale. Între rezultatele investigațiilor electrofiziologice și severitatea simptomelor de neuropatie există doar o slabă corelație; absența deficitului senzorial și faptul că determinările electrofiziologice sunt de obicei normale ar pleda împotriva unei origini periferice a neuropatiei, fiind mai probabilă implicarea ganglionilor dorsali sau a coloanelor posterioare medulare.
   Morfopatologic, se constată tumefieri ale fibrelor nervoase, mai ales ale celor de dimensiuni mari, scăderea fibrelor nervoase mielinizate, degenerări axonale acute și muguri de regenerare a fibrelor mielinizate.
   Debutul simptomelor de neuropatie indusă de tratamentul antidiabetic se înregistrează în primele șase săptămâni de la începerea unui tratament care a determinat o reducere bruscă a glicemiei. Pacienții prezintă dureri intense, cu exacerbare nocturnă, refractare la tratamentul analgezic; de obicei, durerile sunt distale și simetrice; rareori, pot afecta însă și zonele proximale, trunchiul, abdomenul sau pot fi generalizate. Frecvent se asociază hiperalgezie și alodinie. Durerea este autolimitată în toate cazurile. Majoritatea pacienților, mai ales cei cu diabet tip 1, asociază simptome de disfuncție autonomă: cardiovasculară, gastrointestinală, genitourinară și sudomotorie. Spre deosebire de alte neuropatii acute care pot apărea la persoanele cu diabet zaharat, cea indusă de tratamentul antidiabetic nu se însoțește de scădere ponderală.
   Tratamentul este dificil, în primul rând din cauza insuficientei cunoașteri a mecanismului de apariție a acestei afecțiuni. Durerea se ameliorează și apoi dispare după câteva luni de echilibru glicemic adecvat. Studiile efectuate cu diverse medicamente (amitriptilină, duloxetină, gabapentină, pregabalină, fenitoină, mexiletin, imipramină, carbamazepină etc.) au dat rezultate contradictorii. Deși nu există, deocamdată, un medicament eficient pentru ameliorarea neuropatiei induse de tratamentul antidiabetic, această afecțiune este totuși una dintre puținele neuropatii diabetice cu prognostic favorabil.
 
 
Bibliografie

1. Gibbons CH, Freeman R. Treatment-induced diabetic neuropathy: a reversible painful autonomic neuropathy. Ann Neurol. 2010 Apr;67(4):534-41

2. Jensen VF et al. Effect of insulin-induced hypoglycaemia on the peripheral nervous system: focus on adaptive mechanisms, pathogenesis and histopathological changes. J Neuroendocrinol. 2014 Aug;26(8):482-96

3. Knopp M et al. Insulin neuritis and diabetic cachectic neuropathy: a review. Curr Diabetes Rev. 2013 May;9(3):267-74

4. Languren G et al. Neuronal damage and cognitive impairment associated with hypoglycemia: An integrated view. Neurochem Int. 2013 Oct;63(4):331-43

5. Mohseni S. Autophagy in insulin-induced hypoglycaemic neuropathy. Pathology. 2011 Apr;43(3):254-60

6. Mohseni S. Neurologic damage in hypoglycemia. In: Zochodne DW, Malik RA (editors). Handbook of Clinical Neurology, Vol. 126, Diabetes and the Nervous System. Elsevier, 2014

7. Oyer DS. The science of hypoglycemia in patients with diabetes. Curr Diabetes Rev. 2013 May;9(3):195-208

8. Seaquist ER et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1384-95

9. Xu F et al. The relationship between glycemic variability and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes with well-controlled HbA1c. Diabetol Metab Syndr. 2014 Dec 15;6(1):139

10. Zenker J et al. Novel pathogenic pathways in diabetic neuropathy. Trends Neurosci. 2013 Aug;36(8):439-49

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC