Prof. dr. Gheorghe
Andrei Dan este past president al
Societății Internaționale de Farmacoterapie Cardiovasculară, șeful Clinicii de
Medicină Internă și al Secției Clinice de Cardiologie din Spitalul Clinic
Colentina și șeful Disciplinei Medicină Internă Colentina din cadrul UMF „Carol
Davila“ București.
– De ce a fost nevoie de apariția unor anticoagulante noi?
– Marea revoluție a începutului de mileniu în terapia
cardiovasculară este medicația antitrombotică, atât în privința
antiplachetarelor, cât și în cea a anticoagulantelor. De ce este nevoie de noi
molecule? Evident, ele nu se nasc doar din interesul companiilor de a le
produce. Sunt două motive: limitele moleculelor „clasice“ și încercarea de a
optimiza balanța dintre efectul antitrombotic, necesar în anumite situații
clinice, și efectul de sângerare, implicit. Cercetarea a fost impulsionată de
nevoia de a găsi echilibrul optim între riscul de sângerare și puterea
antitrombotică. Noile molecule au ținte foarte precise din mecanismul de
coagulare. De menționat că toate studiile realizate cu molecule noi nu se pot
face, din motive etice, în comparație cu placebo, ci cu capul de serie al
momentului. Spre exemplu, studiile cu noile antiplachetare s-au făcut versus aspirină
sau clopidogrel, iar cele cu anticoagulante s-au făcut cu singura „regină“
nedescoronată încă a anticoagulării, warfarina – un medicament miraculos,
născut din otravă de șoareci, singurul remediu real, timp de jumătate de secol,
împotriva coagulării.
„Din
păcate, mai este un factor care trebuie educat și care este mai greu de educat
decât oricare altul: factorul politic. Educația medicului intră în obligația
profesiei. Educația pacientului intră în gesturile obligatorii de
autoconservare. Dar educația factorului politic vine din interes financiar și
este, poate, cea mai importantă piesă, pentru că, finalmente, accesul
pacientului la molecule noi ține de permisivitatea factorului politic. “
– De ce în România s-a preferat acenocumarolul, în vreme ce
toată lumea vestică a folosit warfarina?
– Nu toată lumea vestică, ci în special lumea anglosaxonă, SUA
și o parte din Europa. Nu am o explicație a preferinței pentru acenocumarol,
utilizat de altfel în Franța și parțial în Germania. Dar medicul practician nu
trebuie să-și facă vreo problemă din faptul că studiile și comparațiile s-au
făcut cu warfarină și nu cu acenocumarol. Între cele două molecule,
diferențele, din punct de vedere practic, nu sunt semnificative.
Avantaje
și dezavantaje
– A început să se facă introducerea în clinică a noilor
anticoagulante orale, treptat și cu indicații deocamdată limitate. În ce măsură
s-au impus deja aceste medicamente?
– Termenul de noi anticoagulante este deja vetust și de
nefolosit. NOAC, generic, nu mai înseamnă „noi anticoagulante orale“, ci
„anticoagulante orale non-antivitamină K“. Societățile de hematologie preferă,
în loc de NOAC, sigla DOAC, adică „anticoagulante orale directe“. Vreau să fie
clar că nu este cazul încă să trimitem la pensie warfarina. Ea rămâne un
medicament extrem de important în activitatea practică antitrombotică, din cel
puțin două motive. Primul este experiența acumulată în jumătate de secol,
neegalată de niciunul din anticoagulantele mai noi. Al doilea – unele indicații
pe care NOAC nu le au, de exemplu pentru valvele artificiale.
– Și totuși, ele au și avantaje în comparație cu warfarina...
– Principalele virtuți ale acestor noi molecule sunt născute din
limitele bătrânei warfarine. În fond, care era problema warfarinei? Ea avea un
dar providențial: era eficientă într-o anumită plajă a testului zis INR, între
2 și 3. Foarte bine, ar fi fost miraculos. Cu condiția ca socoteala din târg să
coincidă cu cea de acasă. Din păcate, menținerea acestui INR este extrem de
dificilă. Warfarina nu se dozează direct, ci prin efectul biologic. Dar INR
optim este foarte greu de obținut. Nu vorbim despre o valoare de moment, ci
despre proporția de timp în care pacientul se găsește sub acest INR controlat –
timpul în intervalul terapeutic. Or, există o imensă variabilitate intra- și
interindividuală la warfarină. Trecerea, de pildă, de la alimentația de iarnă
la cea de vară modifică absorbția pentru că există un aport suplimentar de
vitamină K. Temperatura exterioară, bolile existente și, peste toate, o mare
variabilitate genetică, adăugate medicamentelor și unor alți factori
necunoscuți, fac din warfarină un medicament foarte greu de mânuit în practica
curentă. Ceea ce înseamnă, la extreme, pe de o parte neacoperirea
antitrombotică, pe de alta riscul de sângerare și, ceea ce ne sperie cel
mai tare, sângerarea cataclismică intracerebrală. Ca să închei această parte
negativă a CV-ului unui medicament extrem de util, trebuie să spun că warfarina
este principala cauză iatrogenă în lume de prezentări la camerele de urgență
pentru supradozare sau accident medicamentos.
– Care sunt deci avantajele NOAC?
– În primul rând, un dozaj fix. Există o corelație între
concentrația serică și efect. În al doilea rând, non-necesitatea monitorizării
hematologice. Asta înseamnă că nu mai este nevoie de INR, nu că uităm cu totul
de pacient – el trebuie monitorizat, în mod special pentru funcția renală. Al
treilea mare avantaj al acestor medicamente este interferența minimă cu
alimentele și cu alte medicamente. Dar nu e totul foarte bine. NOAC se
administrează fie o dată, fie de două ori pe zi. Creșterea numărului de doze
poate face pacientul mai puțin cooperant. Important de reținut este că, dacă un
pacient tratat cu NOAC scapă o doză sau două, e mai neacoperit decât dacă era
pe warfarină și „scapă“ același număr de doze. Apoi, există o limită legată de
funcția renală. Dar, extrem de important este faptul că toate aceste molecule
au demonstrat un excelent profil de siguranță, atât în privința hemoragiilor
majore, cât și în privința cataclismicei hemoragii intracerebrale, unde
superioritatea față de warfarină este evidentă.
Antidoturi
– Care sunt limitările indicațiilor NOAC?
– Întâi, trebuie să dobândim experiență. În al doilea rând, nu
au toate indicațiile pe care le avea warfarina. Și, în al treilea rând, prețul
este mai mare decât cel al warfarinei. Deși acest preț este cu dus-întors. Dacă
socotim, la warfarină, și determinarea periodică a INR, prețul nu mai e atât de
mic pe cât părea inițial.
„În viață, totul are un început și un sfârșit. Va
veni și timpul când molecule noi vor înlocui definitiv warfarina. Dar nu este
încă momentul pentru funeralii. Pentru noi indicații este nevoie de studii
extensive, unele aflate deja în derulare. Cum ar fi combinațiile cu noile antiagregante,
indicații în sindroame coronariene acute, indicații în valve artificiale.
Eșecul unui studiu nu înseamnă eșecul încercării. “
– Una dintre problemele legate de NOAC este absența unui
antidot. În cazul AVK, vitamina K este la îndemână...
– Acesta este un bun exemplu pentru cât de mult acționează
medicina pe factori subiectivi. Într-adevăr, unul din reproșurile aduse NOAC
este absența antidotului. Necesar când? Când se produce o intoxicație sau când
există un risc mare de sângerare. Dar să o luăm altfel: care este antidotul
pentru antivitaminele K, adică pentru warfarină? Vitamina K injectabilă? Hai să
fim serioși! Până acționează vitamina K injectabilă, pacientul moare cu
hemoragie. Vitamina K injectabilă, în plus, induce și un risc de moarte subită.
Cu alte cuvinte, nu exista vreun antidot nici pentru warfarină, cu excepția,
poate, doar a substituției cu factori de coagulare. Dar problema – mai mult
psihologică decât practică – a născut o întreagă preocupare pentru găsirea unor
antidoturi pentru noile molecule. Ei bine, s-a isprăvit și această problemă. În
acest moment, există un antidot specific împotriva dabigatranului,
idarucizumabul, care deja a depășit faza de studiu clinic. Și pentru xabani
este studiat un antidot, andexanet alfa, care va fi universal împotriva acestei
clase și chiar împotriva heparinelor cu greutate moleculară mică. Alte formule
sunt, de asemenea, în studiu. S-a rezolvat deci și această problemă, care era
însă mai mult emoțională decât reală. Antidotul – indiferent care – va fi
foarte scump și, evident, va trebui să existe acolo unde este nevoie de el. De
exemplu, pentru un pacient anticoagulat care are nevoie de o intervenție
extensivă cu risc hemoragic, în urgență.
– Credeți că se va extinde lista de indicații pentru NOAC? Se va
ajunge la un echilibru?
– Sunt sigur. În viață, totul are un început și un sfârșit. Va
veni și timpul când molecule noi vor înlocui definitiv warfarina. Dar – repet –
nu este încă momentul pentru funeralii. Pentru noi indicații este nevoie de studii
extensive, unele aflate deja în derulare. Cum ar fi combinațiile cu noile
antiagregante, indicații în sindroame coronariene acute, indicații în valve
artificiale. Eșecul unui studiu nu înseamnă eșecul încercării. De fapt, nici nu
avem explicații de ce NOAC nu au avut efect într-un studiu cu valve
artificiale, va trebui să căutăm explicații.
– Este efectul anticoagulant de intensitate mai mică?
– Categoric nu. Dimpotrivă. Există particularități, dar nu aș
vrea să fac speculații pe această temă. Dar este clar că da, aceste molecule
sau „copiii“ lor, în timp, vor înlocui warfarina.
Beneficii
indirecte
– Credeți că lucrurile se vor schimba în practica clinică atunci
când primele molecule din noile clase vor ieși de sub protecția licenței, când
vor apărea medicamentele generice?
– Cu siguranță, da. Utilizarea se va extinde la acel moment.
Trebuie însă să recunoaștem că noile molecule, începând cu dabigatranul, în mod
special, dar și toate celelalte care au urmat, au avut, pe lângă impunerea pe
piață a unui nou remediu terapeutic, o calitate formidabilă: au realizat o
pledoarie extraordinară, în populația medicală, în mod special, pentru
conștientizarea riscului embolic din fibrilația atrială sau în tromboza venoasă
profundă. Beneficiul adus de aceste medicamente trece dincolo de moleculele
propriu-zise și de efectul farmacologic, este educația lumii medicale.
– Cum s-a obținut acest efect?
– Foarte simplu. Când au apărut aceste molecule, la un preț
cvasiprohibitiv pentru un medicament necunoscut, cu o populație medicală
conservatoare, trebuia să convingi de efect. Pentru asta, trebuia întâi să-i
convingi pe medici de locul în care trebuie indicat medicamentul. O serie
întreagă de acțiuni, la care am avut onoarea să particip, acasă sau în lumea
internațională, au fost dedicate nu atât discuției medicamentului, ci
conștientizării riscurilor. În România, noi am pornit un program intitulat FACTS,
care va descrie obiceiurile medicilor în problemele legate de anticoagulare.
Una sunt studiile, alta viața reală.
– Sunt medicii români
suficient de bine pregătiți încât să recomande tratamente după cele mai noi
recomandări?
– Dacă ar fi să glumesc,
aș răspunde că, la această întrebare, sunt în conflict de interese. Având în
vedere că am purtat pe umeri o mare parte din educarea medicilor în acest
domeniu în România, aș zice că medicul român este cu certitudine mai bine
pregătit decât era acum patru ani.
– Dar sunt și pacienții educați în acest sens?
– Un profesor de-al meu spunea cândva, glumind: „Minunată ar fi
medicina asta, dacă nu ar fi pacientul care ne încurcă“. Uităm deseori că facem
medicină pentru pacient, uităm să-l antrenăm. Acesta a și fost motivul pentru
care am inițiat o asociație de pacienți cu aritmii. Pacientul este parte în
proces. Alături de colegi din întreaga Europă, am finalizat un ghid despre
preferințele pacientului, în care discutăm inclusiv despre preferințele pentru
anticoagulante. Din păcate, mai este un factor care trebuie educat și care este
mai greu de educat decât oricare altul: factorul politic. Educația medicului
intră în obligația profesiei. Educația pacientului intră în gesturile
obligatorii de autoconservare. Dar educația factorului politic vine din interes
financiar și este, poate, cea mai importantă piesă, pentru că, finalmente,
accesul pacientului la molecule noi ține de permisivitatea factorului politic.
