Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Durerea din diabet: spre o farmacoterapie patogenică

Viața Medicală
Prof. dr. Ostin C. MUNGIU miercuri, 22 februarie 2017

Ostin C. Mungiu este profesor consultant la UMF „Gr. T. Popa” Iași și președintele Asociației de Algeziologie din România



 

     Neuropatia diabetică este o complicație frecventă a diabetului zaharat, fiind raportată la peste 50% din pacienții cu o durată a diabetului de peste 25 de ani. Această complicație se instalează însă mult mai devreme, existând date care arată că leziunile nervoase sunt prezente la aproximativ 26% din pacienții cu diabet zaharat tip 2 chiar la data diagnosticării (1). Datele clinice tind să arate că severitatea neuropatiei diabetice este în relație directă cu frecvența și durata perioadelor de hiperglicemie.
     O clasificare simplă, dar internațional acceptată, este cea a lui Thomas (2), bazată pe caracteristici anatomice. După acest autor, neuropatiile diabetice se împart în difuze (polineuropatia distală simetrică senzorialo-motorie; neuropatia vegetativă; neuropatia simetrică proximală a membrului inferior – amiotrofia) și focale (neuropatia cranială; radiculo-/plexopatia; neuropatia de compresie; neuropatia asimetrică motorie a membrului inferior – amiotrofică). Din păcate, din cauza numeroaselor date neconcordante sau încă neexplicate, nu se poate face deocamdată o clasificare credibilă pe baze etiopatogenice.
    Diagnosticul de neuropatie diabetică cere o bună cunoaștere a diagnosticului diferențial, deoarece medicul trebuie să excludă și alte cauze (ereditare, traumatice, compresive, metabolice, toxice, nutriționale, infecțioase, imunologice, neoplazice etc.) ce pot determina neuropatii.
    Unul dintre cele mai frecvente simptome în neuropatia diabetică este durerea. Indubitabil, durerea-semnal, durerea fiziologică, este deosebit de utilă („cel mai mare dar al lui Dumnezeu”, după cum spunea dr. Paul Brand), dar durerea în exces, durerea cronică devine patologică și spre alinarea sau înlăturarea ei se îndreaptă eforturile terapeuților. Din păcate, tratamentele actuale pentru durerea neuropatică au o eficacitate limitată la majoritatea pacienților, fapt care a determinat eforturi intense din partea farmacologilor (dar și a finanțatorilor) pentru a se realiza medicamente mai eficace și cu mai puține efecte adverse. Pentru a se dezvolta agenți farmacologici mai buni, este necesară mai întâi o înțelegere mai clară a patogenezei fenomenului algic din durerea neuropatică. Aici lucrurile se complică, deoarece în producerea durerii neuropatice sunt implicați mai mulți factori care pot acționa independent sau împreună, concomitent sau în etape diferite. De aceea, considerăm necesar a prezenta pe scurt diferiți „actori” implicați în inițierea, conducerea și amplificarea durerii din diabet, actori ce pot fi potențiale ținte terapeutice. Indiferent dacă se acceptă teoria metabolică (bazată pe hiperglicemie) sau ipoteza vasculară (bazată pe ischemie), în final interesează în ce mod pot fi exploatate farmacoterapeutic datele obținute (3).

 

Hiperglicemia și calea poliolică

 

    Persistența în timp a hiperglicemiei pare a fi elementul incriminat în dezvoltarea neuropatiei, fapt susținut și de încetinirea fenomenelor neuropatice printr-un control glicemic optim. Excesul de glucoză este direcționat pe cale poliolică, care duce la formarea de sorbitol și fructoză sub acțiunea aldozreductazei și, respectiv, a sorbitoldehidrogenazei.
    Cei doi metaboliți rezultați din glucoză se acumulează și, activi osmotic, atrag apa în interiorul nervului, determinând alterarea echilibrului oxido-reductor cu scăderea NADPH și a glutationului. Urmează o inhibare a ATP-azei Na-K, cu acumulare de sodiu în axon, ceea ce scade viteza de conducere nervoasă. S-a dovedit și o scădere a mioinozitolului la nivel celular, concomitent cu o scădere a formării de oxid nitric. Or, oxidul nitric este vasodilatator, iar scăderea acestuia reduce proporțional fluxul sanguin perineural.
    Datele de mai sus, obținute din diferite experimente la animal, nu s-au dovedit a fi în totalitate identice și la om, iar tentativele terapeutice de suplimentare în dietă a mioinozitolului sau a inhibitorilor de aldozreductază nu au dus la rezultate convingătoare în terapia neuropatiei diabetice.

 

Produși de glicozilare avansată

 

    În prezența unei concentrații crescute de glucoză se produce încorporarea non-enzimatică a acesteia în proteinele sanguine și tisulare, rezultând produși finali de glicozilare avansată ce nu pot fi eliminați și se acumulează la nivel ocular, renal și al endoteliului vascular. Glicozilarea proteinelor le perturbă funcționalitatea. Glicozilarea mielinei perturbă conducerea nervoasă, iar glicozilarea proteinelor neuronale interferează cu procesele de transport axonal.
    Produșii finali de glicozilare avansată determină leziuni tisulare din cauza reactivității lor crescute. Fixarea acestora pe receptori specifici determină stres oxidativ și eliberarea de către macrofage a unor factori algogeni ca TNFα, IL-1, IGF-1 etc.
    Un rol benefic în prevenirea acestor reacții patologice este dat de tiamină (vitamina B1), care activează transketolaza, introducând glucoza în ciclul pentozofosfat, evitându-se astfel seria de reacții ce conduce spre metaboliții toxici. În terapia curentă se utilizează benfotiamina, o aliltiamină care, fiind liposolubilă, are o biodisponibilitate superioară tiaminei. Numeroase studii din ultimele decenii au arătat efecte pozitive atât ca monoterapie, cât și în asociere cu vitaminele B6 și B12, în prevenirea sau ameliorarea durerii în diabet (4, 5).

 

Radicalii liberi și stresul oxidativ

 

    Hiperglicemia și dislipidemia sunt considerate generatoare de stres oxidativ. Stimularea glicolizei duce la acumularea de metilglioxal, care, în mod obișnuit, sub acțiunea glioxalazei, se metabolizează în lactat. În neuropatia diabetică, nervii sunt mai sensibili la metilglioxal (moleculă foarte reactivă) ca urmare a unei deficiențe în producerea și activitatea genei care codifică enzima amintită (Glo 1). Aceasta ar explica producerea durerii la nervii sciatici, mai sensibili la metilglioxal (6).
    Babizhayev și colab. consideră că stresul oxidativ este urmarea reacțiilor de glicozilare și a variațiilor genetice ale genelor antioxidante, toate acestea constituind factori patogenetici de apariție a neuropatiei diabetice. Astfel, comportamentul diferit al pacienților ce pot prezenta mari variații individuale ale fenomenului dureros s-ar explica, după autorii menționați, prin polimorfismul unor gene cum ar fi gena pentru catalază. De aceea, se propune o prevenție a neuropatiei diabetice cu antioxidanți peptidici (carnozină nehidrolizată, carcinină, n-acetilcarcinină), precum și o intervenție ce ar urmări controlul genelor ce codifică enzimele antioxidante (7).

 

Metaboliții lipidici

 

    În condițiile scăderii nivelului de insulină și hiperglicemiei, se produce o inhibare a activității delta-6-desaturazei, enzimă ce catalizează transformarea acidului linoleic în acid gama-linoleic. Acesta din urmă este un precursor al unor derivați prostaglandinici precum prostaciclina, un agent farmacologic vasodilatator. Scăderea acesteia determină reducerea fluxului sanguin în nervii diabetici, generând astfel hipoxie și leziuni care au putut fi ameliorate prin administrare de acid gama-linoleic (8). Alți autori consideră însă că beneficiile unui astfel de tratament nu sunt convingătoare (2).
    S-a dovedit, de asemenea, că și nivelul de carnitină este scăzut în nervii diabetici periferici și că administrarea de acetil-L-carnitină la șobolanii cu diabet experimental îmbunătățește parametrii de funcționare a nervilor (9).
    Date contradictorii în lumea medicală persistă în legătură cu valoarea terapeutică a acidului lipoic ca antioxidant. Rezultate favorabile pe termen scurt au fost raportate de Ziegler și colab., într-un studiu multicentric (181 de pacienți), randomizat, dublu orb, comparat cu placebo, desfășurat pe parcursul a cinci săptămâni. Rezultatele au arătat o reducere a durerii la 50% din pacienți (la placebo 26%). Autorii recunosc că nu se poate face un prognostic pe termen lung privind evoluția polineuropatiei diabetice. Doza optimă a fost de 600 mg/zi, dozele mai mari determinând reacții adverse (10). Rezultate asemănătoare au fost raportate anterior de Androne și colab., pe un număr mult mai mic de cazuri (11).

 

Modificări vasculare și sanguine

 

    Îngroșarea peretelui vascular ca urmare a acțiunii mai multor factori (mărirea de volum a celulelor endoteliale, depunerea de reziduuri degenerative pe membrana bazală), la care se adaugă ocluzia lumenului capilar cu fibrină și trombocite determină blocarea vaselor endoneurale. La acestea se adaugă scăderea oxidului nitric (blocat de produșii finali de glicozilare în peretele vaselor), deficitul de prostaciclină concomitent cu amplificarea producției endoteliale de endotelină 1 (vasoconstrictor), toate acestea conducând la tulburări ischemice în nerv, generatoare de durere.

 

Mecanisme neuronale și gliale

 

    Factorul de creștere nervoasă (NGF) este fundamental pentru regenerarea nervilor. S-a constatat că, în sângele diabeticilor cu neuropatie, valorile NGF sunt reduse și tratamentul cu NGF a îmbunătățit parametrii conducerii prin nervi. Un efect asemănător au avut și factorul de creștere insulin-like, precum și neutrofina 3.
    Zhuo și colab. (12) acordă o atenție deosebită fenomenului de sensibilizare și plasticitate sinaptică, deoarece consideră că interceptarea căilor ce conduc stimulul algezic ar fi o direcție majoră pentru obținerea de noi analgezice mai eficiente.
    Pe de altă parte, cercetările din ultimele două decenii au arătat că celulele gliale (astrocitele și microglia) intervin atât în inițierea, cât și în cronicizarea durerilor neuropatice în urma interacțiunilor cu celulele neuronale (mai ales în condiții patologice).
    Semnalele nociceptive provenite din nervii periferici pătrund la nivelul cornului dorsal al măduvei spinării, unde are loc un prim proces de modulare și apoi sunt transmise pe diferite căi ascendente spre structurile supraspinale până la cortexul somatosenzorial, unde informația este stocată și memorată prin procesele de plasticitate sinaptică. La nivelul cornului dorsal al măduvei, transmiterea glutamatergică se face prin intermediul mai multor receptori (AMPA, Kainat, metabotropic). Rolul cel mai important revine însă receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA), despre care se crede că joacă un rol-cheie în modificările de plasticitate sinaptică, determinând la nivelul menționat potențarea pe termen lung (LTP), generatoare de durere neuropatică ulterioară leziunilor de la nivelul nervilor periferici.
    Autorii sus-menționați susțin că un rol important în cronicizarea durerii neuropatice îl are și cortexul cingulat anterior, la nivelul căruia au fost, de asemenea, localizate subtipuri ale receptorului NMDA și anume NR2A și NR2B.
    Evident, după descifrarea rolului NMDA la nivel medular s-au depus eforturi de către farmacologi pentru găsirea, caracterizarea și utilizarea terapeutică a antagoniștilor acestui receptor. Rezultatele nu au fost prea încurajatoare, deoarece efectele adverse au fost serioase (sedare, tulburări de memorie, necoordonare motorie etc.). Trebuie menționat că aceste efecte au fost observate după utilizarea antagoniștilor neselectivi. De aceea, cercetările actuale sunt concentrate pe dezvoltarea de agenți selectivi pe receptorul NR2B, localizat mai restrictiv, prezent mai ales în zonele legate de fenomenul algic. Un astfel de agent este ifenprodilul, care a dat rezultate bune în studiile pe animale cu model de durere neuropatică.
   Cercetări recente au arătat că, în fazele inițiale ale durerii neuropatice, este activată și microglia de la nivelul spinal, în timp ce astrocitele sunt importante pentru cronicizarea durerilor (12, 13). Activarea microgliei se face prin neurotransmițătorii proveniți din neuronii primari (GRP, substanța P, glutamat, ATP). Ulterior, microglia activată ar elibera factori care ar facilita exacerbarea durerii (hiperalgezia și alodinia). În consecință, s-au căutat agenți farmacologici care să împiedice activarea microgliei. Dintre aceștia menționăm minociclina, care acționează selectiv inhibând metabolismul microgliei (blochează NO sintetaza și producția de citokine proinflamatorii). Substanța determină însă și efecte adverse (febră, gastralgii, tulburări de vedere, astenie, tulburări psihice).
    Mai sunt în diverse stadii de cercetare un antagonist al IL-1B (ankira) și o proteină legată de receptorul TNF (etanercept), molecule care au demonstrat efecte satisfăcătoare pe modele animale.
    În literatură există și alte numeroase încercări de a identifica molecule ce pot constitui ținte pentru obținerea de medicamente active în terapia durerilor din diabet. Multe dintre acestea sunt în stadii incipiente (pe culturi de celule sau manipulări genice), fiind departe de fazele finale ale cercetărilor clinice (11).
    Terapia curentă a durerilor neuropatice, prezentată de noi într-un material publicat anterior (14), se dovedește a fi parțial satisfăcătoare și cu rezultate incerte pe termen lung. Majoritatea autorilor consideră că numai după descifrarea cu claritate a mecanismelor patogenice ale durerii din diabet se va putea trece la o contracarare farmacologică eficientă a proceselor generatoare de leziuni biochimice și morfofuncționale. Până atunci, se recomandă utilizarea cu mai multă atenție și competență a arsenalului analgezic existent.
 
Bibliografie

1. Davies M et al. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006 Jul;29(7):1518-22

2. Thomas PK. Diabetic neuropathy: mechanisms and future treatment options. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Sep;67(3):277-9

3. Finnerup NB et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162-73

4. Feldman E. Diabetic neuropathy – beyond the basics. UpToDate, 2015

5. Șerban V. Benfotiamina în tratamentul complicațiilor diabetice și cardiovasculare. 2009

6. Destipande D et al. Mecanism metabolic pentru neuropatia diabetică. Acta Medica Transilvanica. 2014;2(1):24-8

7. Babizhayev MA et al. The role of oxidative stress in diabetic neuropathy: generation of free radical species in the glycation reaction and gene polymorphisms encoding antioxidant enzymes to genetic susceptibility to diabetic neuropathy in population of type I diabetic patients. Cell Biochem Biophys. 2014 Nov 27

8. Jamal GA, Carmichael H. The effect of gamma-linolenic acid on human diabetic peripheral neuropathy: a double-blind placebo-controlled trial. Diabet Med. 1990 May;7(4):319-23

9. Bhadada SK et al. Diabetic neuropathy: current concepts. J Ind Acad Clin Med. 2001;2(4):305-19

10. Ziegler D et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006 Nov;
29(11):2365-70

11. Androne L et al. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy. In Vivo. 2000 Mar-Apr;14(2):327-30

12. Zhuo M et al. Neuronal and microglial mechanisms of neuropathic pain. Mol Brain. 2011 Jul 30;4:31

13. Gosselin RD et al. Glial cells and chronic pain. Neuroscientist. 2010 Oct;16(5):519-31

14. Mungiu OC. Farmacoterapia durerii neuropate. Viața Medicală. 2015 Sep 25;27(39):6

15. Singh R et al. Diabetic peripheral neuropathy: current perspective and future directions. Pharmacol Res. 2014 Feb;80:21-35

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.