În primul rând, este de remarcat
faptul că dislipidemiile constituie unul din subiectele de cel mai
mare interes pentru cardiologie. Precedentul ghid european de
dislipidemii data din 2011. Între 2011 și 2016, în Europa, SUA și
Marea Britanie au apărut nu mai puțin de douăsprezece (!) ghiduri
oficiale de dislipidemii ale diverselor societăți de profil.
Actualul ghid (1) este semnat în comun de Societatea europeană de
cardiologie (ESC) și Societatea europeană de ateroscleroză (EAS).
Vom trece în revistă problematica, punctând principalele aspecte
ale capitolelor din ghid. Problemele cunoscute și nemodificate vor
fi doar amintite, accentuând noutățile și schimbările. În
final, vom aminti și câteva aspecte noi prezentate la Roma, dar
necuprinse în ghid.
Pentru a stabili importanța
dislipidemiilor ca factor de risc cardiovascular, ghidul reia
evaluarea generală a riscului cardiovascular. Există numeroase
modele, dar ESC a adoptat, încă din 2003, tabelul de risc SCORE,
bazat pe cinci factori de risc principali: sex, vârstă, fumat,
valorile tensiunii arteriale și valorile colesterolului total. În
funcție de prezența sau mărimea acestor parametri se calculează
riscul de deces cardiovascular (CV) în următorii zece ani și cifra
se trece în căsuța corespunzătoare. Când parametrii sunt absenți
sau au valori mici, acest risc este 0 sau 1; dacă ei sunt prezenți
și cu valori mari, riscul de deces cardiovascular crește până la
peste 30% pentru următorii zece ani. Acum mai intervine un element.
În țările europene situate în general în sud (zona
mediteraneeană), datorită stilului de viață și altor factori,
riscul de deces CV este mai mic la zece ani pentru exact aceleași
valori ale celor cinci parametri ca riscul calculat pentru alte țări
europene, în general din Europa Centrală și de Est, considerate
țări cu risc CV înalt. Acesta a fost punctul de pornire în 2003,
când țările cu risc scăzut cuprindeau doar țările europene
vecine cu Mediterana și Elveția, iar tot restul continentului era
considerat cu risc CV ridicat. În 2012, oarecum surprinzător, o
parte consistentă a Europei Centrale și de Nord – anume Germania,
Marea Britanie și toate țările scandinave au fost trecute în
rândul țărilor cu risc CV general scăzut, alături de cele
mediteraneene. Noutatea Roma 2016 a fost că, la rândul lor, restul
țărilor Europei au fost împărțite în țări cu risc înalt și
foarte înalt (tabelul) (2). Este pentru prima dată când România
nu este încadrată în cea mai rea clasă europeană de risc, ci în
categoria de mijloc. Mortalitatea cardiovasculară ajustată pentru
vârstă este aproape dublă în țările cu risc foarte înalt față
de cele cu risc scăzut.
Consecința practică a acestei
clasificări a evaluării riscului este că, pentru țările cu risc
înalt și foarte înalt, țintele terapeutice trebuie să fie
severe. Acestea se ajustează în funcție de riscul CV individual,
dar, dacă individul aparține unei țări cu risc general CV
ridicat, țintele trebuie menținute severe și intensitatea
tratamentului crescută.
Evaluarea individuală a riscului CV
a constituit un alt element important. S-a păstrat definiția a
patru categorii de risc – foarte înalt, înalt, mediu și scăzut
(1, 2). Din punctul de vedere al dislipidemiilor, pentru indivizii
încadrați la risc CV foarte înalt sau înalt, ținta terapeutică
trebuie să fie pentru LDL colesterol (LDLc) sub 70 mg/dl chiar și
în prevenția primară. Trebuie menționate câteva nuanțări
discutate la ESC Roma 2016. S-au trecut în revistă factori care
agravează încadrarea într-o categorie individuală de risc CV,
chiar dacă prin parametrii de bază riscul era mediu sau scăzut:
obezitatea, inactivitatea fizică, afecțiuni psihice, fibrilația
atrială, bolile inflamatorii, sindromul de apnee în somn și alții
ridică gradul categoriei de risc CV individual. S-a luat în
considerare folosirea altor indicatori lipidici pentru rafinarea
evaluării riscului la bolnavii cu risc mediu după încadrarea de
bază (zona gri): apolipoproteina B (apoB), lipoproteina (a) –
Lp(a), proteina C înalt senzitivă (hs-CRP) sau scorul de calciu la
tomografia de înaltă rezoluție. Valori înalte ale acestora
agravează riscul CV individual și invită la terapie agresivă a
factorilor de risc, dar niciunul din factorii menționați sau alții
discutați nu au fost încadrați în ghiduri într-o indicație
majoră de evaluare.
Evaluarea de
laborator a lipidelor și a parametrilor apolipoproteici a
cuprins trecerea în revistă a metodelor disponibile, necesare în
special pentru dislipidemiile familiale (DF), unde evaluarea trebuie
să fie mai nuanțată. Determinarea valorii LDLc rămâne
indicatorul de bază. Colesterolul total (CT) este utilizat pentru
încadrarea în tabelul de risc SCORE. În caz de
hipertrigliceridemie, se recomandă folosirea ca indicator a
colesterolului non-HDL. ApoB și Lp(a) sunt rezervate cazurilor
familiale de dislipidemii sau altor situații speciale, ca și
evaluarea genetică, încă nerecomandată de rutină. Toate pot fi
luate în considerare și în cazuri de boală CV aterosclerotică la
vârste tinere sau recurentă sub tratament, fără o cauză clară.
Tratamentul include abordarea
stilului de viață, medicamente și unele proceduri tehnice.
Adaptarea
stilului de viață
nu are, în general, elemente noi. Dieta, mișcarea, echilibrul
psihic și controlul celorlalți factori de risc sunt analizate pe
larg, dar cu argumentele cunoscute și până în prezent. În
privința dietei, se pune accentul pe controlul caloriilor și
folosirea permanentă a cântarului pentru a monitoriza greutatea.
Produsele din cereale integrale, legume, fructe, semințe neprăjite,
carne de pasăre, lactate slabe, pește și carne roșie slabă sunt
recomandate sau permise cu moderație. Numeroase componente nutritive
ca fitosterolii, monacolina din drojdia de orez roșu (răspândită
în mâncarea chinezească), fibrele vegetale, acizii grași
nesaturați, berberina sunt exemple de suplimente alimentare cu
oarecare efect benefic pe dislipidemii și care pot fi luate în
considerare pentru cei la risc înalt sau cei dispuși să le
respecte.
Medicamentele
sunt mai departe mijlocul terapeutic de bază și eficient în
tratamentul dislipidemiilor. O categorie nouă – inhibitorii PCSK9
– a intrat în ghid, iar alte câteva medicamente noi sunt în
diverse faze de cercetare clinică.
Statinele
continuă să fie tratamentul medicamentos de bază. Problemele puse
la actualul congres țin de siguranța tratamentului la ținte
terapeutice foarte scăzute (mult sub 70 mg/dl LDLc), de importanța
duratei tratamentului, de proporția reală a atingerii țintei la
cei tratați și de măsurile ce se pot lua în caz de intoleranță
la statine. În privința statinelor individuale, în afara celor
clasice este inclusă în analiză și pitavastatina, o statină
hidrosolubilă cu efect puternic și efecte secundare reduse,
aprobată deocamdată în Asia, SUA și Marea Britanie. Cristopher C.
Cannon, profesor la Harvard, analizând studiul IMPROVE-IT prezentat
de el la ESC în 2015 (simvastatină vs. simvastatină + ezetimib)
arată că reducerea LDLc între 30 și 50 mg/dl și chiar sub 30
mg/dl nu a avut niciun efect nefavorabil (3). Mai mult, el afirmă că
o țintă a LDLc de circa 50 mg/dl ar fi superioară celei de 70
mg/dl privind țintele de prognostic CV. De altfel, în SUA, ținta
terapeutică de 70 mg/dl, când este indicată, este atinsă doar în
25% din cazurile tratate. Aceste afirmații de la Harvard nu sunt
până în prezent incluse în ghiduri. Discuțiile au arătat însă
că nu trebuie să fim îngrijorați dacă, întâmplător sau nu,
LDLc scade foarte mult. Niciun efect nedorit major nu a fost semnalat
în aceste condiții.
În privința
țintei terapeutice, la bolnavii cu risc CV individual înalt sau
foarte înalt, ținta principală, LDLc sub 70 mg/dl, a fost
păstrată, cu câteva observații. Se folosește o doză maximă de
statină. Dacă ținta nu este atinsă, se adaugă ezetimib și, dacă
nici așa nu se reușește, se înlocuiește ezetimib cu un inhibitor
de PCSK9. Ca o alternativă de tratament, se indică ținta de
reducere a LDLc cu cel puțin 50% față de valoarea inițială.
Foarte important, se atrage atenția că, dincolo de ținta
cantitativă, cea mai mare importanță o are durata adecvată a
tratamentului. Guy de Backer, profesor emerit la Ghent (Belgia) și
coautor la ambele ghiduri citate (1, 2), a arătat, în una din
prezentările sale, că o durată continuă și controlată a
tratamentului cu statine peste șase ani este superioară privind
rezultatele clinice unei durate mai scurte de urmărire. Durata este
deci la fel de importantă ca ținta însăși. Așadar, tratamentul
bine controlat cu statine ar trebui să fie „a
long life story”.
Ezetimibul este
„resuscitat” în actualele ghiduri (1, 2). Reamintim că
ezetimibul inhibă absorbția intestinală a colesterolului alimentar
și biliar, fără a interfera cu absorbția nutrienților
liposolubili. Rezultatul final este o reducere a LDLc plasmatic.
Adăugat la un tratament anterior maximal cu statine, ezetimib reduce
suplimentar LDLc cu 20%. Cel mai important studiu privind
eficacitatea ezetimibului a fost IMPROVE-IT, comunicat în 2014 și
publicat în 2015. Pe un lot de peste 18.000 de pacienți după
sindrom coronarian acut, s-a studiat în paralel tratamentul cu
simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg plus ezetimib 10 mg,
într-o urmărire pe șapte ani. Grupul cu tratament combinat a avut
o reducere mică, dar semnificativă statistic a evenimentelor majore
cardiovasculare, iar riscul de accident vascular cerebral ischemic a
fost redus cu 21%. La grupul cu tratament combinat, LDLc atins a fost
de 53,7 mg/dl față de 69,5 mg/dl la lotul tratat doar cu
simvastatină. Siguranța tratamentului la ambele loturi a fost
similară și foarte ridicată, reconfirmând faptul că, până în
prezent, reducerea marcată a LDLc nu s-a dovedit periculoasă. În
ghid și la congres au fost citate și alte studii clinice cu
ezetimib, ca SHARP, SEAS sau PRECISE-IVUS, toate cu efect pozitiv la
loturile tratate cu ezetimib în diverse condiții clinice. În
consecință, ambele ghiduri recomandă tratamentul asociat cu
ezetimib în cazul în care doar prin statină nu se atinge ținta
terapeutică, iar ghidul de dislipidemii are pentru aceasta o
recomandare de clasă înaltă, anume IIa (1).
Sechestranții
de acizi biliari
sunt medicamente reluate cu precauție în actualul ghid. La mai
vechile colestiramină și colestipol se adaugă mai recent
introdusul colesevelam. Acțiunea acestora este indirectă. Ei
sechestrează acizii biliari, ficatul își crește producția de
acizi biliari din colesterolul intern și consecința finală este
reducerea LDLc plasmatic cu circa 20%, fără afectarea semnificativă
a altor componente lipidice. Efectele secundare gastrointestinale și
numeroasele interacțiuni medicamentoase limitează utilizarea
practică a acestei clase. Ghidul are o recomandare de clasă IIb
pentru acele cazuri în care ținta de LDLc nu este atinsă cu alte
terapii și medicamentele din această clasă sunt acceptabil
suportate.
La congresul ESC de la Roma, au fost
reluate pe larg rezultatele clinice ale folosirii inhibitorilor de
PCSK9. Aceștia, adăugați unui tratament maximal cu statine, reduc
suplimentar LDLc cu peste 50% (chiar 60%). În comparație,
ezetimibul adaugă o reducere de doar 20%. Efectele secundare ale
unui astfel de tratament sunt nesemnificative. Mai mult, la unii
bolnavi, LDLc a fost redus la sub 30 mg/dl, fără a se constata
efecte nedorite importante, confirmându-se astfel siguranța
scăderii foarte marcate a LDLc (1, 3, 5). Urmează a se demonstra
mai consistent și beneficiile clinice ale unei astfel de scăderi.
Datele făcute publice până în prezent sugerează că beneficiile
clinice sunt direct proporționale cu scăderea LDLc sub limita
recomandată astăzi, cea de 70 mg/dl (5–7). Sunt de notat, totuși,
unele sugestii privind o afectare suplimentară neurocognitivă, de
mică amploare, la cei la care inhibitorii de PCSK9 au redus drastic
LDLc. Olov Wiklund, unul din autorii Ghidului ESC de dislipidemii, a
arătat la Roma că ESC pregătește chiar un ghid de utilizare a
inhibitorilor de PCSK9 în cazul dislipidemiilor cu rezultate
nesatisfăcătoare sub tratamentele disponibile actual (ESC/EAS
Consensus Statement on PCSK9 inhibitors: practical guidance for use
in patients at very high cardiovascular risk. European Heart J. in
press) (5). În prezent, rămâne certitudinea că ESC a introdus
utilizarea inhibitorilor de PCSK9 în Ghidul de dislipidemii 2016,
deocamdată cu indicație de clasa IIb.
Alte aspecte
în tratamentul dislipidemiilor.
Lipoproteina (a), apolipoproteina B, trigliceridele și HDLc continuă
să fie studiate intens ca posibile ținte ale tratamentului
antidislipidemic, dar, până în prezent, niciuna nu este validată
ca atare (5). Pentru lipoproteina (a), s-a constatat că inhibitorii
de PCSK9 o reduc cu 30% și există alte terapii experimentale pentru
ea și pentru Apo B, de exemplu cu ApoB antisense (Mipomersen) sau cu
inhibitori de MTP (microsomal triglyceride transfer protein)
(Lomitapibe). Rezultatele clinice sunt pozitive, dar trebuie
confirmate (5).
În tratamentul
hipertrigliceridemiilor rezistente se acceptă asocierea
fenofibratului la doze maximale de statine (clasa IIb), cu
monitorizarea atentă a efectelor adverse, în special rabdomioliza.
Trigliceridele crescute sunt reconsiderate ca potențial de factor de
risc CV independent. Există două studii clinice în curs de
evaluare, AMARIN, cu esteri puri de EPA (eicosapentaenoic acid), și
EPANOVA, cu free EPADHA (eicosapentaenoic acid și docosahexaenoic
acid) (5). Terapii cu ApoC-III antisense (Volanesorsen) și noi
antagoniști de PPAR sunt, de asemenea, în curs. Trigliceridele și
metabolismul acestora par să recapete un rol mai important atât ca
factor de risc CV independent, cât și ca țintă terapeutică (5).
HDLc nu a reușit să demonstreze că
este o țintă terapeutică validă. În studiul ACCELERATE cu
evacetrapib, HDLc a fost crescut cu 130%, fără rezultate clinice
semnificative. Alte studii privind potențialul rol terapeutic al
creșterii marcate a HDLc sunt în desfășurare. Deocamdată,
creșterea terapeutică a HDLc nu este recomandată.
Acidul nicotinic nu a reușit până
în prezent să convingă prin rezultate clinice în niciuna din
circumstanțele de administrare și nu este recomandat în prezent în
Ghidul ESC de dislipidemii.
Afereza lipoproteinelor
constituie o ultimă alternativă terapeutică în caz de rezultate
insuficiente cu terapiile medicamentoase combinate amintite. O
rubrică aparte în acest sens este dedicată în ghid
dislipidemiilor familiale, în special hipercolesterolemiilor
familiale, heterozigote sau homozigote. Se consideră că, în
prezent, pentru acești bolnavi există soluții terapeutice foarte
eficiente.
Ghidul ESC/ESA
de dislipidemii 2016 se încheie cu un foarte util tabel rezumativ „To
do and not to do messages from the Guidelines”.
Parcurgerea acestuia permite a sintetiza ce este nou și ce este
practic din acest ghid. Aș insista că, odată cu Ghidul ESC/ESA
2016, o nouă clasă terapeutică, cea a inhibitorilor de PCSK9,
intră în practica curentă și constituie o nouă bornă de hotar
în combaterea riscului cardiovascular conferit de dislipidemii.