Doina
Dimulescu
este profesor de cardiologie la UMF „Carol Davila” și conduce
Clinica de Cardiologie din Spitalul Universitar de Urgență Elias
București
– Care
sunt aspectele specifice ale dislipidemiei la femei?
– În primul
rând, trebuie cunoscute profilul lipidic și modificările pe care
le suferă în diferite etape ale existenței. La femei, ca și la
bărbați, există un risc crescut antrenat de creșterea LDLc,
considerată principala fracțiune lipidică responsabilă de
procesul de aterogeneză. Creșterea LDLc antrenează și la femei o
creștere semnificativă a riscului de boală cardiovasculară de
sorginte aterosclerotică. Pe de altă parte, ceea ce se mai
știe din registre și din datele statistice este că valorile
scăzute ale HDLc, sub 45–50 mg/dl, au o semnificație mai mare la
femei decât la bărbați, astfel că o scădere marcată a HDLc
antrenează o creștere de patru-cinci ori a riscului cardiovascular,
în sensul absenței efectului protector pe care îl exercită
această fracțiune lipidică. Aparent, există o oarecare diferență
între ce se întâmplă la bărbați față de femei, adică
reducerea HDLc are un impact mai mare asupra riscului aterogenetic
comparativ cu bărbații. Și la femei, și la bărbați există
cauze multiple pentru care lipidele sunt perturbate. Obezitatea, în
special abdominală, în creștere în mai toate ariile geografice în
dezvoltare economică, practic endemică în SUA, se asociază cu
perturbări importante ale profilului lipidic. Chiar dacă obezitatea
în sine nu este un factor major de risc, anomaliile lipidice și ale
metabolismului glucidic care însoțesc obezitatea constituie o marcă
de risc. Cel mai mare pericol este la pacienții cu obezitate
abdominală, care infiltrează viscerele, comprimă rinichii,
determină agravarea hipertensiunii arteriale și, cel mai important,
un status proinflamator, incriminat în apariția unor evenimente
aterotrombotice precoce.
– Ce
se întâmplă în cursul vieții cu profilul lipidic al femeilor?
– În
general, femeile sunt protejate într-o oarecare măsură de
evenimente aterotrombotice și de patologie cardiovasculară
aterosclerotică pe perioada în care există activitate fiziologică
ovariană, în timp ce, după menopauză, progresiv în următorii
ani, profilul lipidic începe să se modifice în sensul scăderii
HDLc, creșterii LDLc și a trigliceridelor. Practic, schimbările
aduse de menopauză antrenează apariția unui profil lipidic de
tipul sindromului metabolic, cu potențial proaterogen și care,
împreună cu incidența în creștere a HTA după menopauză, cu
apariția obezității, reprezintă un substrat important pentru
creșterea riscului cardiovascular al femeilor după menopauză,
egalând sau uneori depășind riscul cardiovascular al bărbaților
de aceeași vârstă. Este, de altfel, o preocupare importantă
pentru principalele societăți de cardiologie din lume, să evalueze
și să abordeze corect riscul cardiovascular la femei, pentru că
numeroase anchete de sănătate, efectuate în Europa și nu numai,
arată că femeile sunt tardiv diagnosticate cu boala
cardiovasculară, ajung târziu sau mai greu la cardiologie
intervențională, deci la explorarea invazivă a bolii coronariene,
și rezultatele tratamentului la femei pentru boala aterosclerotică
par a fi mai puțin favorabile decât la bărbați. Așadar, există
o preocupare pentru o abordare mai strictă și mai riguroasă a
patologiei cardiovasculare aterosclerotice la femei.
– Sunt
particularități în abordarea terapeutică a dislipidemiei la
femei?
– Abordarea
este la fel ca pentru boala cardiovasculară în general, pentru
pacienții stratificați în raport cu prezența sau absența bolii
cardiovasculare definite, a accidentelor majore aterotrombotice,
infarct de miocard, accident vascular cerebral, sindrom de ischemie
arterială periferică acută. Toate acestea clasifică pacienții în
grupul de risc foarte înalt. Tot aici, la risc foarte înalt se pot
clasifica pacienții cu boală cardiovasculară definită, chiar dacă
nu au avut infarct de miocard, dar au un risc major stratificat pe
harta scorului de risc a Societății europene de cardiologie. Ghidul
pentru dislipidemii, actualizat în august, menține aceste categorii
de risc (foarte înalt, înalt, moderat și redus) și ideea de a
aborda terapia dislipidemiilor nu pornind de la regimuri terapeutice
de statine, cum se face în ghidul american, ci urmărind țintele
terapeutice pentru terapia hipolipemiantă. Ceea ce este, pe de o
parte, perfect justificat fiindcă există pacienți cu rezistență
la statine sau care, deși primesc regim optim, cu doză maximă, nu
reușesc să atingă țintele, și, pe de altă parte, pentru că
verificarea țintelor lipidice are un rol major în a obține o
complianță bună a pacienților la terapia cu statine.
– Ce
spun studiile despre relația dintre dislipidemie și sarcină?
– Din păcate,
nu e foarte bine studiată această relație. Știm că, în timpul
sarcinii, din cauza modificărilor hormonale, pot apărea unele
fenomene de colestază hepatică disociată, care se pot asocia cu
modificarea profilului lipidic și creșteri ale colesterolului.
Teoretic, nu au impact asupra sănătății femeii, pentru că se
întind pe o durată scurtă de timp. Expunerea de durată lungă la
niveluri crescute de LDLc este cea care condiționează riscul
cardiovascular și cu atât mai gravă este această expunere, cu cât
apare mai precoce în viață.
– Deci,
cu cât expunerea se face pe termen mai lung și la valori mai mari
de LDLc, cu atât riscul e mai mare.
– Exact.
Există un studiu foarte interesant, de acum câțiva ani, care a
comparat reducerile marcate ale LDLc, fie genetice, la pacienții
care au variabilitate genică cu număr mare de receptori de LDLc pe
hepatocit și care au genetic valori foarte mici ale LDLc, fie cele
produse de statine. Și s-a constatat că există o scădere marcată
a riscului cardiovascular, este direct proporțională cu scăderile
marcate ale valorilor LDLc. Și există o paralelă între scăderea
genetică, structurală, nativă a nivelurilor de LDLc și scăderea
prin terapia cu statine. Cu cât e mai îndelungată și mai precoce
această scădere în viață, cu atât există o diminuare mai mare
de risc. Metaanalizele ne spun că o scădere cu 1 mmol/l a LDLc
antrenează, aproape indiferent cum, o reducere cu 22% a riscului
cardiovascular. Așa s-au și anticipat beneficiile pe care le-ar
putea produce inhibitorii de PCSK9. Și toți cei trei inhibitori de
PCSK9 care au deja studii de fază trei încheiate au produs exact
aceeași amploare a scăderii LDLc, cu aproximativ 2 mmol/l, tradusă
într-o rată de scădere a evenimentelor cardiovasculare așteptată
undeva sub 44%. Această rată a și fost observată într-o analiză
post-hoc pentru unul din studiile cu evolucumab.
Complianța
la tratament
– Complianța
pacienților la tratamentul cu statine este o problemă?
– Terapia cu
statine este frecvent abandonată de pacienți, chiar pacienți care
au trecut printr-un infarct miocardic acut – și aici există
anchete mari de sănătate din SUA, care arată că cel mult 30–40%
din pacienți se mai află pe un regim de statine, mai ales cu valori
țintă atinse, la un an după un infarct miocardic acut. O
metaanaliză importantă, publicată în 2014, arată că aproximativ
40% din pacienții care primesc statină fie nu tolerează doza
maximă, deci regimul intensiv, fie, chiar sub doza maximă de
statine, nu ajung la nivelurile țintă. Valorile țintă pe care și
cel mai recent ghid european le utilizează sunt de sub 70 mg/dl
pentru LDLc la categoria de risc foarte înalt. Valoarea țintă este
sub 100 mg/dl pentru categoria de risc înalt și sub 130 mg/dl
pentru risc moderat. Noutatea în acest ghid este că se dau
intervale la care să ne raportăm, dacă nu reușim să atingem
aceste ținte. De exemplu, dacă nu reușim, cum se întâmplă în
dislipidemiile familiale, să obținem o valoare sub 70 de mg/dl
pentru LDLc, se recomandă să ajungem măcar sub 130 mg/dl sau o
reducere cu cel puțin 50% față de nivelul bazal al lipidelor. Tot
așa, în mod curios pentru categoria de risc înalt, dacă nu reușim
să ajungem sub 100 mg/dl se recomandă ca, dacă se pornește de la
niveluri foarte mari de LDLc, cum se poate întâmpla în
dislipidemiile familiale, să nu depășim prin tratament 200 mg de
LDLc. E o valoare foarte laxă în opinia mea, dar reflectă acele
situații în care pacienții au rezistență la statine și în care
nu se pot obține scăderile dorite.
– O altă
noutate pentru dislipidemiile familiale în mod particular, și asta
privește și dislipidemiile la femei, este recomandarea
administrării de inhibitori de PCSK9 ca terapie hipolipemiantă
complementară față de statine sau statine cu ezetimib pentru
pacienții care nu răspund la tratament și la care nu se poate
reduce valoarea LDLc la ținte acceptabile.
– Ce
factori influențează complianța la tratament?
– În mod
particular, având în vedere că statinele urmăresc o țintă care
se poate evalua doar prin teste de laborator și altminteri pacientul
nu simte nimic, că nu se poate face nicio măsurătoare obiectivă
clinic alta decât determinarea valorilor LDLc, pacienții sunt
adesea mai tentați să renunțe la tratamentul cu statine. În plus,
există unele efecte adverse, cum ar fi mialgiile. Există creșteri
moderate de transaminaze, care sperie teribil medicii care nu sunt
cardiologi sau diabetologi și care îi fac pe pacienți să renunțe
la terapia cu statine. Sunt cazuri celebre de oameni care au renunțat
la terapia cu statine pentru o serie de reacții adverse deloc grave
și ulterior au dezvoltat complicațiile bolii aterosclerotice, în
absența protecției pe care statinele o exercită atunci când se
reușește atingerea țintelor terapeutice. Apoi, se strecoară ideea
că, dacă nivelul de colesterol a scăzut sub statină, asta
înseamnă că defectul metabolic e reparat și lumea oprește
terapia din proprie inițiativă sau în urma diverselor comentarii
„folclorice” legate de eficiența și efectele adverse ale
statinelor, neștiind că pentru a-și face efectul, statinele – și
aici e vina noastră, a medicilor, că nu am explicat destul
pacienților – necesită tratament continuu. Neștiind că, la o
săptămână după ce statina s-a întrerupt, nivelurile LDLc s-au
dus din nou la valorile de dinainte de inițierea tratamentului și,
mai mult decât atât, neștiind că, la pacientul care a avut deja
un eveniment major aterotrombotic, faptul că a luat statină și a
întrerupt-o cu ocazia infarctului de miocard are efecte mai grave
asupra riscului de recurență a infarctului decât dacă n-ar fi
luat niciodată statine. Cel mai probabil fiindcă în aceste
situații se întrerupe statina în preajma unui eveniment în care
climatul proinflamator în care se dezvoltă evenimentele
aterotrombotice nu mai este controlat de terapia cu statine, care,
prin efectele sale pleiotrope poate contribui la pasivizarea,
stabilizarea plăcilor de aterom și a mediului proinflamator
circulant.
– Cum
facem să îmbunătățim complianța la tratament?
– E greu de
spus. Întâi de toate, este o problemă de educație, adică ține
de măsura în care pacienții știu la ce se expun neluând un
tratament foarte activ. Avem exemplul pacienților care au trecut
printr-unul sau două infarcte și au fost revascularizați
chirurgical. Aceștia sunt mult mai complianți. Un pacient care a
trecut printr-o intervenție pe cord deschis și știe ce înseamnă
riscul avansării marcate a bolii cardiovasculare este mult mai
compliant la administrarea pe termen lung a terapiei cu statine. Cred
că o măsură ar fi aceasta a educației. Apoi, ne-ar ajuta să
existe posibilitatea de a administra combinații terapeutice cât mai
ușor de luat. Optimizarea dozelor și a numărului de medicamente pe
care un pacient le ia contribuie sigur la creșterea complianței.
Când un pacient primește o schemă de tratament pe care se găsesc
zece medicamente în una, două sau trei prize pe zi, este foarte
probabil că va renunța la acele medicamente a căror întrerupere
nu va fi evidentă clinic. Dacă renunță la statine, nu o să îi
crească tensiunea, nu o să îi crească pulsul, nu o să se simtă
mai obosit, întreruperea lor poate să nu dea niciun fel de semnal
că se întâmplă ceva rău, până la noua evaluare de laborator.
Or, standardul terapeutic în boala aterosclerotică, mai ales în
prevenția secundară după evenimente cardiovasculare, include cel
puțin patru sau cinci clase de medicamente. Una sau două medicații
cu efect antiplachetar, un betablocant, o statină, posibil și un
medicament ca ezetimibul sau fenofibratul, un inhibitor de enzimă de
conversie, plus alte medicamente care se pot adresa unor afecțiuni
hemodinamice. Din start, nevoia de a administra mai multe clase de
medicamente creează și această problemă a complianței. E limpede
pentru toată lumea că un rol major al industriei farmaceutice va fi
să producă, în ideea medicinii personalizate, asocieri
medicamentoase fixe, care nu sunt din punct de vedere farmaceutic
foarte ușor de produs.
Filosofii
și educație
– Există
combinații cu trei medicamente, în general e vorba de
antihipertensive, unde iarăși e o mare problemă cu complianța,
dar același lucru poate fi valabil și pentru terapia de prevenție
secundară, și pentru prevenția primară. Și există și ideea
aceasta, deja concretizată într-un fel de polypillpentru
prevenție primară, care include un inhibitor de enzimă de
conversie, o statină și aspirină. Așadar, complianța are
legătură cu educația și cu statusul economic; un om care are
foarte puțini bani și trebuie să aleagă între medicamente și
mâncare sau îngrijirea zilnică ar putea să renunțe la
medicamente. Dar complianța depinde într-o măsură foarte mare de
tolerabilitatea acestor medicamente, de faptul că ele au și efecte
adverse. Sunt foarte mulți factori, între care doar unii țin de
noi și de posibilitatea de a face educație medicală, alții țin
de reactivitatea fiecărui individ, de filosofia sa și, nu în
ultimul rând, de filosofia unui sistem de asistență medicală care
are sau nu disponibilitatea de a furniza pacienților terapii active
la costuri mici.
– Ține
și de educația medicilor de familie?
– Sigur, dar
acum medicii de familie nu mai sunt cum erau acum douăzeci de ani.
Medicii de familie participă acum, în imensa lor majoritate, la tot
felul de programe de educație medicală continuă, la simpozioane,
la congrese de specialitate. Nu este neobișnuit să vedem medici de
familie venind la congresele de cardiologie, de diabetologie, de
neurologie, chiar la întruniri interdisciplinare, cum sunt cele
între cardiologi și diabetologi, cum sunt între cardiologi și
nefrologi. Așa că nu mai vedem, ca acum douăzeci de ani, că
întrerup betablocantele sau statinele. Zona medicilor de familie,
dincolo de faptul că se confruntă cu o problematică extrem de
complicată legată de gestionarea lucrurilor
contabilicești-administrative, a progresat foarte mult din punctul
de vedere al pregătirii și asta se vede în ce se întâmplă cu
pacienții noștri. Vedem o creștere semnificativă a supraviețuirii
bolnavilor. Și am să vă dau un singur exemplu. Acum 25 de ani,
vedeam pacienți care aveau insuficiențe cardiace extrem de grave cu
diminuare modestă de funcție contractilă cardiacă. În prezent,
vedem bolnavi cu o fracție de ejecție de 10–15% și care au,
sigur, toate limitările și invaliditățile pe care le aduce
insuficiența cardiacă, dar sunt mult mai puțin invalidați decât
erau bolnavii aceia în anasarcă severă de acum 25 de ani. Și asta
cu siguranță are legătură cu faptul că au luat zece-douăzeci de
ani inhibitori de enzimă de conversie, că au o altă calitate a
mușchiului cardiac și a vaselor în momentul în care ajung să
dezvolte boala cardiovasculară avansată, cum este insuficiența
cardiacă. Fără doar și poate, acest lucru se va reflecta și în
măsura în care vom reuși cu măsurile de prevenție
cardiovasculară să inversăm acest fenomen al prezenței
infarctului miocardic acut la vârste foarte tinere. Nu este foarte
frecvent să vezi femei cu infarct la 30 de ani, dar vedem femei
tinere cu infarct care au leziuni aterosclerotice, atenție, nu alte
patologii.
Noii
agenți terapeutici
– Când
asociem statinele cu ezetimib?
– Pentru
situația în care pacienții fie nu răspund la statină, fie au
efecte adverse, se recomandă asocierea de statină cu ezetimib, care
are acum în spate un studiu important, comunicat în urmă cu un an
și jumătate, IMPROVE-IT, în care simvastatina 20 mg asociată cu
ezetimib a determinat nu doar scăderi importante ale LDLc, ci și
obținerea unor beneficii semnificative statistic, în termenii
reducerii evenimentelor cardiovasculare. Alături de studiile cu
inhibitorii de PCSK9, devine din ce în ce mai evident că esențială
în reducerea riscului cardiovascular este în principal scăderea
valorilor LDLc. Aparent, e la fel de bine și cu statină, și cu
statină cu ezetimib. Și se mai recomandă ezetimibul fără
asociere cu statină dacă pacienții sunt complet intoleranți la
orice fel de statină. Cred că e prima dată când apare ca
recomandare de ghid posibilitatea de a administra doar ezetimib.
Sigur, efectul nu e la fel de potent ca în asocierea cu statine, dar
este o soluție pentru pacienții care nu pot lua statine de niciun
fel. Există foarte puțini pacienți în această situație, dar
este o recomandare utilă pentru cei cu ciroză hepatică, de
exemplu, care nu pot lua în general statine, mai ales dacă ciroza
se însoțește de semne de insuficiență hepatocitară.
– Iar
la aceștia, recomandarea e să se înceapă cu ezetimib sau cu
inhibitori de PCSK9?
– Deocamdată
nu există recomandarea de a începe cu inhibitori de PCSK9.
Indicația majoră pentru aceste medicamente este în dislipidemiile
familiale, care între altele asociază pentru mulți pacienți și
rezistență la statine. Fiindcă unul dintre mecanismele rezistenței
la statine este exact legat de turnover-ul receptorului de LDL de pe
membrana hepatocitară.
– Cum
stăm la managementul dislipidemiei familiale în România?
– În primul
rând, nu știm câți pacienți sunt, nu cunoaștem prevalența
bolii în România. În momentul în care vom avea o idee despre cât
e de frecventă această patologie, s-ar putea să avem și
răspunsuri la întrebarea de ce se mențin riscul cardiovascular și
mortalitatea prin boală cardiovasculară aterosclerotică, dar și,
în general, mortalitatea cardiovasculară atât de mar în România.
Noi încă nu știm cauzele pentru care mortalitatea prin AVC și
prin infarct este atât de mare, în condițiile în care, de pildă,
programul de angioplastie primară în infarctul cu supradenivelare
de segment ST (STEMI) a redus considerabil mortalitatea
intraspitalicească în această grupă de boli, de la 13 la 7–8%,
în primele șapte-zece zile după infarct. Și, cu toate acestea, în
toate anchetele de sănătate efectuate la nivel european, România
este menționată în continuare ca o țară în care mortalitatea
cardiovasculară nu scade. Este foarte posibil ca, printre altele, să
existe și o prevalență mai mare a dislipidemiei familiei.
– Cum
s-a schimbat felul în care ne raportăm la HDLc?
– Niciun
medicament prin care s-a încercat creșterea nivelurilor de HDLc nu
a dat rezultate favorabile în termenii reducerii evenimentelor
cardiovasculare. E foarte cunoscut cazul torcetrapibului, a cărui
studiere a fost întreruptă acum câțiva ani. Deși a crescut la
valori foarte mari HDLc, a generat și creștere de mortalitate. E o
teorie întreagă care spune că HDLc nu este o entitate lipidică
unitară, ci una polimorfă, în care există și componente cu efect
proinflamator. Actualmente, HDLc este doar evaluat ca factor de risc,
nu este o țintă terapeutică.