Recent, două reviste de mare impact știinţific – Science și Nature Genetics – au publicat rezultatele unor studii de genetică psihiatrică la care am participat din partea României. Studiile au un impact major asupra înţelegerii etiologiei bolilor psihice, cu implicaţii pentru crearea de noi medicamente. Studiile au avut în centru boala bipolară (BP), dar și alte boli psihice cronice.
Un studiu publicat anul acesta, la 1 mai, în Nature Genetics (1) a identificat 30 de loci asociaţi bolii bipolare. Studiul a avut 207 autori, membri ai Psychiatric Genomics Consortium (PGC), consorţiu internaţional iniţiat de SUA în 2007, ai căror membri colaborează în vederea realizării unor metaanalize privind asocierile dintre genom și bolile psihice. Un alt studiu publicat în 2018 în Science a investigat și alte boli psihice cronice (2) din punctul de vedere al eritabilităţii, fiind realizat de Brainstorm Consortium, cu 685 de autori.
Boala bipolară afectează aproximativ 2% din populaţie și are consecinţe pentru funcţionarea psihosocială a pacientului pe termen lung. Boala cronică debutează, în 50% din cazuri, anterior împlinirii vârstei de 25 ani și are o componentă genetică puternică, exprimată printr-o eritabilitate de aproximativ 80%, ceea ce dă măsura riscului de transmitere familială. Definiţia exactă a eritabilitaţii constă în raportul dintre varianţa componentei genetice și suma dintre varianţa genetică, varianţa de mediu comun și varianţa de mediu specific individual. Eritabilitatea BP și a celorlalte boli psihice majore este cu atât mai mare cu cât vârsta de debut a bolii pacientului este mai mică (2).
PGC este format din peste 800 de cercetători din 38 de ţări. În acest caz, PGC a cooptat 14 ţări pentru realizarea celui mai vast studiu de genetică a BP de până acum. Cercetătorii au scanat aproape în întregime genomurile umane (9.372.253 de loci) ale 20.352 de pacienţi și ale 31.358 de martori sănătoși de origine europeană. Ei au descoperit 30 de loci asociaţi cu boala bipolară, dintre care 20 de loci nou descoperiţi. Datele au fost replicate într-un eșantion independent de 9.412 pacienţi și de 137.760 de martori. Locii asociaţi cu BP conţineau gene care codifică transportori ai unor neurotransmiţători, componente sinaptice, canale ionice implicate în activitatea neuronală. Genele semnificativ asociate cu BP se grupează în nouă seturi de căi funcţionale, între care, pentru prima dată, apar gene ce reglează secreţia de insulină și sistemul de semnalizare endocanabinoid. Genele cu cea mai puternică asociere cu BP sunt prezentate în fig. 1.

Diferenţiere la nivel molecular

De asemenea, studiul a reușit să diferenţieze la nivel molecular principalele două tipuri de boală bipolară, diferenţiate deja clinic în nosologia psihiatrică, și anume BP tip I și BP tip II. Boala bipolară tip I, care constă din episoade severe de depresie și manie, are cea mai mare corelaţie genetică (de peste 0,8 din maximumul posibil de 1) cu schizofrenia, această corelaţie caracterizând mai ales BP tip I cu simptome psihotice (delir, halucinaţii) – vezi fig. 2.

Boala bipolară tip II, care constă din episoade de depresie și hipomanie, se corelează cu depresia majoră, ceea ce indică o specificitate a acestui subtip faţă de BP tip I, cu o influenţă probabilă și asupra răspunsului la tratament.
În ciuda corelaţiei genetice semnificative dintre BP tip II și depresia majoră, niciuna dintre cele 30 de gene asociate cu BP ca diagnostic global, nediferenţiat după subtip, nu este asociată cu tulburarea depresivă majoră în studiile genome-wide efectuate până în prezent pe pacienţi diagnosticaţi numai cu tulburare depresivă majoră. Acest fapt subliniază specificitatea moleculară a celor două boli, chiar dacă depresia severă face parte din tabloul clinic al BP.
Cele 30 de gene asociate cu BP au o puternică expresie în ţesuturile sistemului nervos central și ale sistemului neurosecretor, ceea ce întărește implicarea lor în etiologia BP. Opt din cele 30 de gene asociate cu BP sunt în același timp asociate semnificativ și cu schizofrenia în studiile genome-wide dedicate schizofreniei.
De asemenea, studiul publicat în revista Science remarcă faptul că deficitul de atenţie cu hiperkinezie (ADHD) are corelaţii genetice semnificative cu depresia majoră unipolară (peste 0,8), cu BP (0,4) și cu schizofrenia (sub 0,4). Acest lucru confirmă vechile studii familiale vizând psihopatologia dezvoltării psihozelor, în care ADHD este un precursor nespecific din copilărie al viitoarelor psihoze de la vârsta adultă (3-6).
Împreună cu cercetătorii Institutului de Genetică Umană al Universităţii din Bonn, am mai participat la descoperirea unor gene implicate în BP și schizofrenie, considerate actualmente ca având potenţial farmacologic promiţător pentru psihoze (NCAN, ADCY2, PRBM1) și care au atras atenţia firmelor de medicamente, după cum indică un studiu publicat în Annals of New York Academy of Sciences (7).
Rezultatele studiilor prezentate deschid calea creării de noi medicamente prin aprofundarea bazei moleculare a psihozelor majore, în special a BP.