Elena
Albu este conferențiar la Disciplina farmacologie din cadrul Facultății de Medicină
a UMF „Gr. T. Popa” Iași. Este medic primar medicină internă și farmacologie clinică
și medic specialist hematologie clinică.
Membru IASP și membru în conducerea Asociației de Algeziologie din România.
Ostin C. Mungiu este profesor universitar, medic primar farmacologie
clinică și explorări funcționale, cu competență în terapia durerii. A fost președintele
Asociației Române pentru Studiul Durerii și este președintele Asociației de Algeziologie
din România.
A fost consilier pentru European Federation of IASP Chapters (EFIC). Director fondator
al Centrului pentru Studiul și Terapia Durerii din cadrul UMF „Gr. T. Popa” Iași.
Mecanismele complexe de producere,
transmitere, de procesare și control ale durerii implică o multitudine de sisteme
de neurotransmisie, ceea ce explică și existența unei varietăți de mijloace farmacologice
ce influențează durerea.
O clasificare consacrată
a medicației ce interferează mecanismele de producere și transmitere a durerii include
anestezice generale (inhalatorii, intravenoase, intrarectale, epidurale), anestezice
locale (administrate pe suprafață, prin infiltrație în vecinătatea unui nerv, subarahnoidian,
epidural, peridural), analgezice opioide (naturale, sintetice și de semisinteză),
analgezice neopioide (inhibitori de COX1, 2, agoniști alfa 2, agoniști serotoninergici,
antagoniști NMDA) (1). Pe lângă medicamentele menționate, pot fi incluse și cele
care, deși nu au efecte analgezice prin mecanisme intrinseci, pot controla durerea
la nivel de mecanism de producere sau pot chiar potența efectul altor analgezice
clasice. Pentru a putea fi încadrate în termeni bine definiți, acestea pot fi grupate
în coanalgezice și paraanalgezice.
Termenul de coanagezicelese atribuie acelor substanțe care în asociere cu analgezicele sau cu anestezicele
locale determină o potențare a efectului analgezic. Termenul de paranalgezice
se atribuie agenților farmacologic activi care, pe lângă efectul lor de bază, determină
îndepărtarea sau atenuarea durerii.
Astfel, coanalgezicele
includ antidepresive triciclice, neuroleptice, anticonvulsivante, miorelaxante,
calcitonina, adenozina, metoclopramidul, blocanții canalelor de calciu, în timp
ce paraanalgezice pot fi considerate corticoizii (în durerile prin mecanisme
inflamatorii), derivații nitrați (în durerile anginoase), antiacidele (în durerea
din ulcer), acetazolamida (în durerea din glaucom) (1).
Coanalgezice psihotrope
În cazul durerii patologice,
sunt prezente o serie de elemente afective. Tratarea acestor suferințe cu medicamente
psihotrope realizează și un important beneficiu în controlul durerii. Există argumente
științifice care susțin proprietățile analgezice ale unor agenți farmacologici cu
efecte în sfera psihică (2). Cele mai utilizate grupe farmacologice în domeniul
analgeziei sunt: antidepresivele, neurolepticele, anticonvulsivantele, sedativele
hipnotice, psihostimulantele și psihodislepticele.
În cazul medicației psihotrope
administrate bolnavilor cu cancer se are ca obiectiv terapeutic potențarea medicației
analgezice clasice, combaterea efectelor adverse legate de administrarea morfinei
(efect antiemetic), controlul acelor tipuri de durere (neuropatică) ce nu sunt controlate
de morfină, controlul anxietății, depresiei, insomniei, contracturii musculaturii
striate, spasmului musculaturii netede (calmarea tenesmelor rectale, vezicale, colica
ureterală).
Efectul antinociceptiv al
neurolepticelor nu se produce printr-un singur mecanism de acțiune. Unele neuroleptice
mobilizează sistemul opioid endogen, altele acționează direct prin modularea neurotransmisiei
centrale monoaminergice modificând echilibrul sistemelor catecolaminergice, triptaminergice
și colinergice în același sens cu opioidele, dar au și o posibilă acțiune stabilizatoare
de membrană.
Majoritatea cercetărilor
susțin efectul sinergic, de potențare al neurolepticelor cu analgezicele opioide.
În acest fel, efectul analgezic al opioidelor este mai intens, ceea ce permite reducerea
dozelor de opioide cu minimum de efecte adverse. În plus, neurolepticele acționează
ca antiemetice. Efectul analgezic se menține chiar dacă se dezvoltă fenomenul de
toleranță la morfină. În practică, neurolepticele se folosesc ca medicație analgezică
pentru combaterea durerilor spastice (colici) și neuropatice.
Levomepromazina, un neuroleptic
cu proprietăți sedative și anxiolitice, prezintă efect analgezic important consemnat
încă din 1961. În durerile cronice, 20 mg de levomepromazină injectabil au efect
antialgic corespunzător cu 10 mg morfină sau cu 50 mg petidină. Dozele antipsihotice
sunt de 100–300 mg. Prezintă un important efect antiemetic, ceea ce reprezintă un
avantaj în cazul asocierii cu analgezicele opioide. De subliniat ca efecte secundare
sedarea puternică și hipotensiunea ortostatică, efecte ce se potențează cu cele
induse de derivații opioizi.
Antidepresivele în terapia durerii
Există o serie de dovezi
experimentale și clinice conform cărora antidepresivele și unele antidepresive atipice
au rol în analgezie (3). Primul antidepresiv triciclic, introdus în terapie în anii
1957–1959, este imipramina. A fost utilizat încă din 1960 în tratamentul durerilor
cronice însoțite de depresie reactivă. În 1963, Hugues et al. introduc imipramina
în tratamentul durerii din cancer și constată că dozele la care se obține efect
analgezic sunt mai mici decât cele necesare pentru efectul antidepresiv (4). Alte
observații clinice subliniază că efectul analgezic al imipraminei se instalează
mai rapid (trei-șapte zile) decât efectul antidepresiv (21 de zile) (5). Efectul
analgezic este prezent chiar și în absența depresiei.
Mecanismul de acțiune antialgic
al antidepresivelor triciclice constă în inhibarea recaptării serotoninei și noradrenalinei
la nivelul căilor nervoase descendente inhibitoare ale durerii. Inhibarea recaptării
de serotonină este un mecanism de acțiune predominant la imipramină, amitriptilină,
citalopram, fluvoxamină, clomipramină. În cazul desipraminei, nortriptilinei, maprotilinei
predomină ca mecanism de acțiune inhibarea recaptării de noradrenalină, ceea ce
induce efect activator. Cu toate acestea, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei,
ca fluoxetina și paroxetina, nu au dovedit efecte analgezice comparative cu ale
amitriptilinei (6).
Indirect, antidepresivele
triciclice induc efecte analgezice prin modificarea concentrației de peptide opioide
din nevrax (medular, hipotalamic, cortical) și/sau modificarea densității sau sensibilității
receptorilor opioizi μ și δ (7), blocarea canalelor de sodiu și inhibarea receptorilor
NMDA (8).
Prin urmare, antidepresivele
triciclice posedă mecanisme complexe prin care cresc activitatea sistemului inhibitor
al durerii din nevrax: mobilizare de peptide opioide, facilitarea neuromediației
serotoninergice și noradrenergice, blocarea canalelor de sodiu și inhibarea receptorilor
NMDA. Prin aceste mecanisme de acțiune se explică efectul analgezic al antidepresivelor
triciclice dovedit în cazul durerii cronice neuropatice. Antidepresivele triciclice
sunt indicate în tratamentul durerii cronice neuropatice din cancer, nevralgia postherpetică
și trigeminală, sindromul membrului fantomă, durerile asociate cu depresie.
Efectele adverse ale antidepresivelor
triciclice sunt: efecte anticolinergice (uscăciunea gurii, palpitații, scăderea
acuității vizuale, agravarea glaucomului, constipație, ileus paralitic, hipotensiune
posturală, retenție urinară), disfuncții sexuale, aritmii de tip chinidinic, sedare.
Alte antidepresive non-triciclice
utilizate ca analgezice sunt: paroxetina, trazodonul și maprotilina.
Dintre inhibitorii selectivi
de serotonină, sunt dovezi clinice privind efectele analgezice în cazul fluoxetinei
privind controlul cefaleei tip tensiune (9), al paroxetinei pentru durerea neuropatică
(9) și al citalopramului în doze de 20–40 mg/zi pentru neuropatia diabetică (10).
Antidepresivele cu acțiune
duală, de inhibare a recaptării de serotonină și noradrenalină, sunt preferate în
ultimul timp antidepresivelor triciclice deoarece sunt lipsite de efectele secundare
și de contraindicațiile acestora (11). Venlafaxina este eficientă în durerea din
polineuropatii (10). Structural este asemănătoare tramadolului, analgezic din grupa
agoniștilor opioidelor și stimulator monoaminoxidazic (12). Cel mai recent antidepresiv
cu acțiune duală, duloxetina este eficientă în tratamentul durerii neuropatice și
în fibromialgie. Milnacipranul, un alt antidepresiv dual cu un profil de siguranță
superior, și-a dovedit eficacitatea în durerea din fibromialgie (9). Bupropiona,
antidepresiv cu spectru larg de acțiune (NA, 5-HT și dopamina), are efect analgezic
în durerea neuropatică (13).
Anticonvulsivantele ca analgezice
Anticonvulsivantele acționează
ca stabilizatoare de membrană neuronală prin blocarea canalelor de sodiu, reducând
excitabilitatea spontană a celulelor nervoase. De aceea, se folosesc cu succes în
tratamentul durerilor neuropatice (14). Principalele indicații ale anticonvulsivantelor
ca medicație analgezică sunt: nevralgia de trigemen, durerea din cancer prin mecanism
de deaferentație, nevralgia postherpetică, plexopatia brahială sau lombosacrală
neoplazică, în special când predomină durerea lancinantă sau paroxistică.
Efecte analgezice au fost
consemnate atât la anticonvulsivantele din prima generație (benzodiazepine, carbamazepină,
etosuximid, fenobarbital, fenitoină, primidonă, acid valproic), cât și la cele de
a doua generație (felbamat, gabapentină, lacosamidă, lamotrigină, levetiracetam,
oxcarbazepină, pregabalină, tiagabin, topiramat, vigabatrin, zonisamidă), introduse
mai recent în terapie (15). Beneficiul clinic în cazul pacienților cu durere cronică
include atât reducerea intensității durerii, cât și ameliorarea tulburărilor de
somn (16) și a anxietății (17). În ceea ce privește mecanismul de acțiune al anticonvulsivantelor,
prin care se asigură scăderea excitabilității neuronale, acesta este complex, majoritatea
reprezentanților întrunind două sau chiar trei mecanisme din cele descrise: blocarea
canalelor de sodiu, blocarea canalelor de calciu, deprimarea transmisiei glutamatergice
și/sau modularea neurotransmisiei GABA-ergice (18). Dintre anticonvulsivantele din
prima generație, cel mai frecvent folosite și cu eficiență dovedită în durerea cronică
neuropatică sunt carbamazepina, fenitoina și acidul valproic, fiecare prezentând
mecanisme de acțiune pe canale de calciu și pe neutrotransmisia excitatorie glutamatergică.
În plus, carbamazepina are efect intens de blocare a canalelor de sodiu. Majoritatea
anticonvulsivantelor din generația a doua întrunesc toate cele trei categorii de
mecanisme de acțiune, ceea ce explică eficacitatea lor crescută privind controlul
durerii cronice neuropatice. Dozele la care se obține efectul analgezic sunt mult
mai reduse decât cele necesare pentru efectul anticonvulsivant. Carbamazepina se
administrează ca analgezic în doză inițială de 100 mg/zi și se crește în trei-patru
zile până la maximum 500–600 mg/zi (pentru efectul anticonvulsivant, dozele sunt
de până la 800–1.200 mg/zi). Efectele secundare sunt: greață, ataxie, amețeli, confuzie,
leucopenie. Valproatul de sodiu se administrează în doză de 25–30 mg/kg corp/zi
în durerea paroxistică lancinantă. Gabapentina, un analog GABA, este utilizat în
special în durerea neuropatică sau în durerea care are la bază disfuncția sistemului
simpatic. Este un anticonvulsivant cu puține efecte secundare, cu excepția ataxiei
(ca efect dependent de doză) și a idiosincraziei.
Psihostimulante coanalgezice
Acțiunea antialgică a psihostimulantelor
a fost semnalată încă din 1977. Psihostimulante precum dextroamfetamina, metilfenidatul,
cafeina și-au dovedit eficiența în tratamentul durerii neoplazice prin potențarea
efectului analgezic al opioidelor și combaterea efectului sedativ excesiv al acestora.
Dextroamfetamina se folosește
pentru combaterea durerii în doze de 2,5–5 mg dimineața și la prânz, crescând până
la 15 mg/zi oral. Metilfenidatul este o amfetamină cu timp de înjumătățire mai scurt,
bine tolerată și de vârstnici. Se administrează în doze de 5–10 mg oral dimineața.
Cafeina se folosește ca adjuvant în terapia durerii în asociere cu opioidele ușoare
și analgezicele antipiretice și antiinflamatoare. Există cercetări experimentale
care au pus în evidență o acțiune antinociceptivă proprie a cafeinei, precum și
un efect sinergic cu analgezicele opioide și neopioide. Se acceptă că activitatea
antialgică a derivaților metilxantinici poate avea la bază implicarea adenozinei
ca neuromediator sau modulator al nocicepției (20).
Psihodisleptice coanalgezice
Din grupa psihodislepticelor
fac parte canabinoizii și acidul lisergic. Canabisul (marijuana) se folosește cu
scop medical în durere, cașexie, glaucom și terapia emezei. În canabis au fost identificați
peste 60 de compuși cu acțiune farmacologică, din care delta-9-tetrahidrocanabinolul
(delta-9-THC) este cel mai activ. În SUA, acest compus este în circulație sub formă
de capsule cu 2,5 mg (dronabinol), fiind utilizat pentru creșterea apetitului, ameliorarea
dispoziției, combaterea durerii. Astfel, 20 mg de delta-9-THC produc un efect analgezic
echivalent cu 60 mg de codeină (21). Mecanismul prin care canabinoizii realizează
efect analgezic în durerea neuropatică implică blocarea receptorilor NMDA, mecanism
asemănător cu al ketaminei.
Exista studii clinice conform
cărora se certifică eficacitatea analgezică superioară a canabisului inhalator (fumat)
față de placebo în neuropatia din HIV. Preparatele orale de THC la pacienții cu
spasticitate și durere neuropatică au eficacitate similară cu a analgezicelor neopioide.
Dronabinolul, nabilona, levonandradolul sunt la fel de eficace ca 50–120 mg codeină
oral. Nabilona, studiată pe un număr mic de pacienți cu fibromialgie, a indus o
îmbunătățire a calității vieții privind durerea și insomnia. Nabiximolul are un
slab efect analgezic, dar cert la pacienții cu artrită reumatoidă (22, 23).
Alte medicamente co- și paraanalgezice
Stabilizatorii de membrană.
Din această grupă de medicamente fac parte blocanții canalelor de sodiu utilizați
ca antiaritmice. Mexiletinul, un blocant de canale de sodiu, s-a dovedit eficient
în controlul durerii neuropatice (alodinia), dar efectele secundare semnificative
limitează mult acceptarea lui de către pacient. Acesta este un analgezic alternativ pentru tratamentul durerii din neuropatia
diabetică la pacienții care nu au avut un răspuns satisfăcător sau nu au tolerat
antidepresivele triciclice sau alte medicamente analgezice (24). Lidocaina, un medicament
din aceeași grupă farmacologică cu mexiletinul, se poate folosi în administrare
intravenoasă în tratamentul durerilor neuropatice (25). De asemenea, flecainida
s-a dovedit eficace în tratamentul durerii neuropatice în doze de 50 mg x 2/zi (26).
Ketamina, anestezic
general utilizat în intervențiile chirurgicale de scurtă durată, în doze subanestezice
determină analgezie puternică în durerea neuropatică severă sau în alte tipuri de
durere necontrolate de morfină. Mecanismul principal de acțiune constă în inhibarea
receptorilor NMDA, dar sunt posibile și alte mecanisme ce includ creșterea inhibiției
descendente și efecte antiinflamatorii locale. Se administrează în doze de 10–200
mg la patru ore (27).
Corticosteroizii se
încadrează la categoria paraanalgezice și reprezintă alternativa medicației durerii
în contextele clinice ce presupun prezența unui proces inflamator/tumoral cu componentă
compresivă sau infiltrativă a structurilor vasculonervoase. Există numeroase dovezi
științifice privind utilizarea corticosteroizilor în indicații specifice cum ar
fi hipertensiunea craniană, compresia măduvei spinării, sindromul de compresie al
venei cave superioare, metastaze osoase dureroase, limfedem, distensia capsulei
hepatice, durerea neuropatică (28).
Glucocorticoizii reduc durerea
prin inhibarea sintezei de prostaglandine responsabile de inflamație, reduc permeabilitatea
vasculară și consecutiv edemul local. Glucocorticoizii traversează bariera hematoencefalică.
Receptori specifici pentru corticosteroizi au fost identificați în sistemul nervos
central și periferic, jucând un rol esențial în creșterea, diferențierea, dezvoltarea
și plasticitatea neuronilor. Corticosteroizii reduc descărcările spontane ale fibrelor
nervoase, controlând în acest fel durerea neuropatică. Dexametazona este cel mai
frecvent prescris dintre corticoizi pentru tratamentul durerii, pentru că s-a dovedit
cel mai potent, deși sunt folosite în acest scop și prednisonul sau prednisolonul.
Avantajul prednisolonului este că are efecte secundare mai puțin frecvente. Dexametazona
are un timp de înjumătățire lung, ceea ce îi permite administrarea într-o singură
doză parțială zilnică. Dexametazona are efect mineralocorticoid minor. Dozele de
dexametazonă utilizate pentru efectul analgezic sunt de 2–8 mg oral sau subcutanat
de trei ori pe zi (29).
Agoniștii alfa 2 adrenergici.Clonidina, primul reprezentant al grupei farmacologice agoniști ai receptorilor
alfa-2 adrenergici, este utilizat ca antihipertensiv în practica clinică. În plus,
mai este utilizat în tratamentul de dezintoxicare la alcool și morfină, în tratamentul
durerii sau ca sedativ. Administrată sistemic sau intratecal, s-a dovedit un potent
analgezic în durerile acute postoperatorii, dar și în durerile cronice, cum ar fi
sindromul de durere regională, durerea neuropatică, durerea miofascială/puncte trigger,
osteoartrita, sindromul dureros cronic nespecific (30, 31). Clonidina se folosește
în doză de 0,1 mg/zi oral pentru tratamentul durerii neuropatice refractare la alte
tratamente.
Betablocantele. O
serie de studii au arătat că sistemul beta-adrenergic joacă un rol important în
patogenia durerii tip hiperalgezie. Ca urmare a acestei ipoteze, a fost investigat
efectul analgezic al betablocantelor neselective precum propranololul pe modele
de hiperalgezie indusă de opioide (30, 31). Propranololul și metoprololul sunt cele
mai studiate betablocante utilizate în profilaxia migrenei (32).
Antagoniștii de calciu.
Nifedipina și verapamilul reduc contractura musculaturii netede și sunt eficiente
în proctalgii, spasme, colici, angină prin vasospasm. O serie de cercetări experimentale
au avut în atenție explorarea potențării efectului analgezic al morfinei de către
blocanții canalelor de calciu. Administrate subcutanat, diltiazemul, verapamilul,
nicardipina, flunarizina și cinarizina au produs antinocicepție dependentă de doză.
În asociere cu morfina, se constată că blocanții de canale de calciu deplasează
la stânga curba doză-răspuns a acesteia. Toate aceste efecte sunt explicate prin
scăderea disponibilului celular de calciu (33).
Miorelaxantele. Se
presupune că efectul analgezic al miorelaxantelor precum baclofenul se datorează
combaterii contracturilor musculare dureroase. Cu toate acestea, există cercetări
experimentale care sugerează că efectul antinociceptiv al baclofenului, mediat de
receptorii GABA-B, are localizare în sistemul nervos central (34).
Spasmoliticele. Medicamentele
musculotrope, papaverina, parasimpatoliticele (scopolamina, butilscopolamina)
sunt eficiente în colici biliare, ureterale, durerile colicative din obstrucțiile
intestinale produse de tumori inoperabile. Mecanismul lor de acțiunea implică reducerea
spasmului dureros al musculaturii netede implicate (35).
Bisfosfonații precum clodronatul, pamidrona,
calcitonina se administrează în durerile provocate de metastazele osoase. Mecanismul
prin care se realizează efectul analgezic este complex. Efectul pe termen lung se
datorează probabil inhibării osteoclastelor. Efectul analgezic imediat în durerile
acute, care se instalează în câteva zile, până la o săptămână, se datorează inhibării
unor substanțe implicate în mecanismul de producere a durerii. Administrarea orală
și parenterală ameliorează leziunile osoase și complicațiile legate de osul patologic,
implicit durerea (36). Bisfosfonații sunt analogi de pirofosfați anorganici cu rol
de inhibitori ai resorbției osoase. Au fost dezvoltați o serie de derivați pentru
tratamentul resorbției osoase patologie și al durerii asociate acesteia: clodronat,
alendronat, pamidronat, etidronat. Există cercetări experimentale care explorează
efectul antinociceptiv al bisfosfonaților comparativ cu morfina și acidul acetilsalicilic.
Cercetările concluzionează că bisfosfonații prezintă mecanism antinociceptiv atât
periferic, cât și central (37).
