Newsflash
Dosar

Biopsia lichidă sau noile frontiere în oncologie

de Dr. Cornelia PARASCHIV - mar. 15 2019
Biopsia lichidă sau noile frontiere în oncologie

Privită cu suspiciune de mulţi, apreciată de alţii, biopsia lichidă își croiește propriul drum în arsenalul tot mai sofisticat al oncologilor în explorarea versatilităţii tumorilor canceroase.

O biopsie lichidă sau un eșantion de sânge poate oferi peisajul genetic al tuturor leziunilor canceroase (primare și metastaze), dar și posibilitatea de a urmări sistematic evoluţia genomică.

Dileme moderne: biopsia solidă sau lichidă

Cancerul este asociat cu anomalii ale genelor, iar analiza alterărilor genetice legate de tumori este utilizată din ce în ce mai des în scopuri de diagnostic, prognostic și tratament. Profilul genetic al tumorilor solide este obţinut în prezent din specimene chirurgicale sau prin biopsie. Totuși, ultima procedură nu poate fi întotdeauna efectuată în mod obișnuit, din cauza naturii sale invazive. Informaţiile obţinute dintr-o singură biopsie oferă doar un instantaneu al unei tumori și ar putea să nu reflecte eterogenitatea acesteia.
Biopsiile, utilizate de clinicieni de 1.000 de ani încoace, permit definirea histologică a bolii și, mai recent, dezvăluie detalii despre profilul genetic al tumorii care permit predicţia progresiei acesteia și răspunsul la terapii. Totuși, Gerlinger a demonstrat că porţiuni prelevate din diferite părţi ale tumorii primare și ale metastazelor sale au prezentat evoluţii diferite inter- și intratumorale. Această eterogenitate tumorală evidenţiază dificultatea luării unor decizii terapeutice bazate pe o singură biopsie, deoarece este probabil să se subestimeze complexitatea peisajului genomic al tumorii. Ar fi necesare biopsii multiple seriate, dar dificultăţile în obţinerea biopsiei tisulare, disconfortul suferit de pacient, riscurile clinice inerente, potenţiale complicaţii chirurgicale și considerentele economice împiedică acest fapt. În plus, unele tumori nu sunt accesibile pentru biopsie, procedura ar putea crește riscul de „diseminare” și nu este recomandată pacienţilor care necesită tratament antiangiogenic.
Chiar și în situaţia ideală în care mai multe metastaze pot fi biopsiate simultan, analiza eșantioanelor poate întârzia iniţierea tratamentului și ar putea periclita eficienţa acestuia. Aceste limitări afectează și identificarea rezistenţei dobândite la terapie, fiind știut că detectarea biomarkerilor terapeutici în stadiu incipient permite o schimbare cu succes a cursului tratamentului.
Având în vedere aceste limitări privind utilizarea biopsiilor unice, s-au dezvoltat noi modalităţi de a observa genetica și dinamica tumorilor. În 1948, publicarea unui manuscris care descrie ADN-ul circulant liber (cfDNA) și ARN în sângele oamenilor era primul pas în direcţia „biopsiei lichide”.
Nivelurile de cfDNA au fost mai ridicate la persoanele bolnave decât la cele sănătoase, indicând faptul că este posibilă verificarea prezenţei bolii printr-un simplu test de sânge. Într-adevăr, s-a demonstrat că detecţia specifică a ADN circulant derivat din tumori (ctDNA), o fracţiune a cfDNA, se corelează cu masa tumorală, cu modificarea răspunsului la tratament sau la intervenţii chirurgicale și cu indicarea subpopulaţiilor din celulele tumorale rezistente la tratament și pot prolifera ca răspuns la terapie.

Descoperirea și detectarea ctDNA

Există două posibilităţi privind mecanismele prin care ADN-ul poate intra în circulaţie. Mecanismul pasiv sugerează că celulele apoptotice și necrotice eliberează ADN nuclear și mitocondrial în circulaţie, în procesul de distrugere celulară. În condiţii fiziologice normale, infiltrarea fagocitelor elimină reziduurile și, prin urmare, nivelurile de cfDNA la persoane sănătoase sunt scăzute. În anumite condiţii – de exemplu, masă tumorală crescută sau inflamaţie –, clearance-ul nu este eficient, conducând la acumularea de reziduuri celulare, inclusiv ADN, care este eliberat în sânge.
Multiple ipoteze au fost formulate pentru a explica de ce celulele canceroase vii eliberează activ ADN-ul în circulaţie, inclusiv ADN oncogenic ce ar determina transformarea malignă a celulelor susceptibile din locaţii îndepărtate.

Aplicaţiile biopsiilor lichide în evaluarea prognosticului

Evaluarea prognosticului pentru un pacient implică o combinaţie de observaţii clinice, stadializare și caracterizare histopatologică și biomoleculară a diferitelor tipuri de tumori. Aceste informaţii, derivate din imagistica și biopsia tumorală, permit evaluarea agresivităţii bolii. În acest context, este puţin probabil ca biopsiile lichide să înlocuiască aceste metode, dar utilizarea lor ar putea fi utilă în circumstanţe în care biopsia sau analiza genetică din probele arhivate nu este disponibilă. VM 11, p.10 -1Studiile au arătat o corelaţie semnificativă între stadiul bolii și prezenţa anomaliilor genetice asociate tumorii (inclusiv mutaţii în TP53, KRAS și APC și dezechilibre alelice) în sângele pacienţilor cu cancer rezecabil ovarian, de sân, pancreatic și colorectal sau carcinom oral cu celule scuamoase.
În contextul tumorilor rezecabile, utilitatea biopsiilor lichide este limitată. Într-un studiu recent, mutaţiile KRAS prezente în plasma pacienţilor cu cancer pulmonar în stadii avansate (NSCLC) au arătat un prognostic rezervat la pacienţii trataţi cu chimioterapie de primă linie. De asemenea, s-a demonstrat că mutaţiile BRAF, evaluate în probele serice, stratifică pacienţii cu melanom atât în stadiul incipient, cât și în stadii avansate.

Detectarea recurenţei

O aplicaţie clinică promiţătoare a biopsiilor lichide este detectarea precoce a recurenţei după tratamente potenţial curative. Monitorizarea bolii reziduale și a recurenţelor locale sau la distanţă folosește imagistica radiologică, posttratament. Dar metodele sunt costisitoare, expun pacienţii la radiaţii și au sensibilitate limitată pentru detectarea micro­metastazelor.
Monitorizarea anomaliilor genetice (APC, TP53 și KRAS) în plasma pacienţilor cu cancer colorectal, postoperator, a identificat recurenţa bolii cu o sensibilitate și specificitate de aproape 100%. Pacienţii cu boală reziduală au fost identificaţi pe baza persistenţei anomaliilor genetice asociate tumorii în ctDNA imediat după operaţie, în fiecare caz de rezecţie incompletă. Alte studii privind cancerul mamar, de plămân și carcinomul cu celule scuamoase orale au demonstrat o relaţie consecventă între recidiva bolii și reapariţia anumitor anomalii tumorale, inclusiv mutaţiile KRAS, APC și TP53 sau dezechilibrele alelice.

Biopsia lichidă și predicţia răspunsului la tratament

Prezenţa sau absenţa unei modificări genetice unice este utilizată pentru luarea deciziilor terapeutice (de exemplu, mutaţiile EGFR pentru gefitinib în cancerul pulmonar NSCLC – non-small cell lung cancer –, mutaţiile BRAF pentru vemurafenib în melanom, mutaţiile KRAS pentru cetuximab sau panitumumab în cancerul colorectal). Biopsia lichidă ar putea înlocui biopsia tumorală la pacienţii metastazaţi. O utilizare clinică este analiza statusului HER2 la paciente care ar putea evita biopsia cancerului mamar recurent. Acești pacienţi cu boală meta­statică și statut HER2-pozitiv răspund la terapia ţintită cu trastuzumab.

Cancere dificil de diagnosticat

Biopsiile lichide pot fi utilizate pentru gestionarea pacienţilor dificil de diagnosticat cu cancer în stadiu avansat, cum este cazul metastazelor osoase, al unor cancere pancreatice și al unor mase pelvine profunde. Într-un studiu în care au fost analizate anomaliile genetice legate de cancer (TP53, PIK3CA și KRAS) la un pacient care anterior suferise o rezecţie pentru cancere sincrone ale intestinului și ovarului, s-a arătat că, la recădere, metastazele proveneau din cancerul ovarian original (din cauza prezenţei unei mutaţii R273H TP53 și a absenţei altor mutaţii). O biopsie în acest caz nu era posibilă și informaţia a fost disponibilă imediat, evitându-se întârzierea sau incertitudinea asupra tratamentului.

Neuroblastomul

Neuroblastomul este un caz special în care amplificarea oncogenei MYC (MYCN) a fost identificată ca semn distinctiv al bolii agresive și oferă informaţii pentru tratament. Metodele de tratament îmbunătăţite, cum ar fi imunoterapia, au crescut semnificativ supravieţuirea acestor pacienţi în comparaţie cu medicaţia standard. La 29% din toţi pacienţii cu neuroblastom, statutul de MYCN este necunoscut, în ciuda liniilor directoare care recomandă testarea genetică pentru stratificarea pacienţilor și personalizarea tratamentului.

Versatilitatea tumorală – o provocare pentru medicina actuală

• Din cauza eterogenităţii tumorale și a probelor cu disponibilitate redusă, biopsiile tisulare au o valoare limitată pentru evaluarea dinamicii tumorilor în stadiile avansate ale bolii.
• Perioadele prelungite între prelevarea probelor și aplicarea clinică a rezultatelor, precum și liniile de tratament între eșantionare, ar putea avea ca rezultat o compoziţie genetică modificată a tumorii.
• ADN-ul liber circulant poate fi extras din sânge și anomaliile genetice tumorale specifice pot fi evaluate pentru a oferi un tablou genetic cât mai complet al leziunilor canceroase la un pacient.

Biopsia lichidă, indispensabilă în anumite situaţii

• Urmărirea anomaliilor genetice asociate tumorilor în sânge poate fi folosită pentru evaluarea prezenţei bolii reziduale, a recurenţei, a recăderilor și a rezistenţei la tratament, dar și pentru detectarea apariţiei celulelor canceroase rezistente cu cinci–zece luni înaintea metodelor convenţionale.
• Pentru a pune în aplicare testarea ctDNA în clinică, este necesară standardizarea tehnicilor, evaluarea reproductibilităţii și eficienţei costurilor, precum și validarea prospectivă în studiile clinice.

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe