Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Apneea obstructivă de somn și dislipidemia

Viața Medicală
Dr. Ștefania DIACONU joi, 17 noiembrie 2016
Viața Medicală
Dr. Cristian FALUP-PECURARIU joi, 17 noiembrie 2016

Cristian Falup-Pecurariu este medic primar neurolog, șef de lucrări la Facultatea de Medicină, Universitatea „Transilvania” Brașov și șeful Secției clinice neurologie de la Spitalul Clinic Județean de Urgență Brașov

 

Ștefania Diaconu este medic rezident neurologie la Secția clinică neurologie din Spitalul Clinic Județean de Urgență Brașov

 

 

     Apneea obstructivă de somn (AOS) este caracterizată prin colaps recurent al căilor respiratorii superioare în timpul somnului, conducând la desaturarea concentrației de oxigen și treziri. Clinic, AOS se caracterizează prin sforăit excesiv în timpul nopții, senzație de sufocare în timpul somnului, somnolență diurnă excesivă. AOS este asociată cu creșterea riscului de hipertensiune arterială, aritmii, hipertensiune pulmonară, diabet zaharat tip 2, boli coronariene sau accident vascular cerebral. Factorii de risc pentru dezvoltarea AOS includ obezitatea și sexul masculin (1). În acest context, dislipidemia poate fi atât un factor de risc asociat cu obezitatea și cu dezvoltarea apneei de somn, cât și o consecință metabolică importantă a AOS.
     „Standardul de aur” pentru diagnosticul AOS este reprezentat de polisomnografie, prin care se pot evalua evenimentele respiratorii (în principal apnee/hipopnee), dar și saturația de oxigen, mișcările respiratorii și activitatea cerebrală. AOS este definită prin cinci sau mai multe evenimente de apnee/hipopnee per ora de somn (index apnee/hipopnee – AHI) (1).
     Apneea se caracterizează printr-o oprire totală a respirației (flux respirator redus cu cel puțin 90%) pentru minimum zece secunde, iar hipopneea – prin oprire parțială a respirației (reducere cu 30–90% a fluxului respirator), minimum zece secunde, acompaniată de o desaturare de minimum 3% sau de trezire. În funcție de AHI, severitatea AOS este ușoară (AHI 5–14), moderată (15–30) sau severă (peste 30) (1).
     Alterările metabolismului lipidic și glucidic fac parte din consecințele frecvente ale AOS, fiind demonstrate prin diverse studii. 60% din pacienții cu AOS prezintă sindrom metabolic, comparativ cu 40% din pacienții fără apnee de somn (2).
     Obezitatea poate fi considerată un predictor al dezvoltării apneei de somn. Între 60 și 90% din pacienții cu AOS sunt obezi. Măsurarea IMC are un rol esențial. Astfel, IMC de 28 kg/m2 are o sensibilitate de 93% și o specificitate de 74% pentru AOS (3). Aceasta se poate explica în special prin dispoziția țesutului adipos, care se află în exces la nivel parafaringeal, îngustând căile aeriene, sau la nivel toraco-abdominal, contribuind la creșterea efortului mecanic al respirației (1). Cu toate acestea, studiile demonstrează că AOS este asociată cu hipercolesterolemie și cu celelalte componente ale sindromului metabolic independent de adipozitate (4).
     Date recente sugerează că AOS crește prevalența bolilor cardiovasculare aterosclerotice la pacienții care au deja dislipidemie, LDLc fiind corelat cu evenimentele AHI. Asocierea AOS și dislipidemie suplimentează efectele adverse asupra sistemului cardiovascular (5). Date cumulative sugerează corelarea dislipidemiei cu severitatea AOS (6).
     Indexul microtrezirilor (micro-arousal index – MAI) ce caracterizează somnul fragmentat este corelat semnificativ cu nivelurile serice de LDLc și de trigliceride, cum demonstrează un studiu transversal ce a inclus 2.686 de participanți (7).
     Mecanismele propuse pentru explicarea efectelor AOS asupra dislipidemiei pornesc de la cele două caracteristici importante ale AOS: hipoxia intermitentă și fragmentarea somnului.
     Somnul are influență asupra factorilor de risc cardiovascular, iar valorile tensionale, frecvența cardiacă, tensiunea arterială și secreția de cortizol cresc în timpul trezirilor din timpul somnului (8).
     În cursul somnului non-REM are loc o reducere a activității sistemului nervos simpatic, a ratei metabolice, a frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale. Această homeostazie este perturbată în timpul perioadelor de apnee repetitive cauzate de eforturile inspiratorii ineficiente ce induc hipoxie și retenție de dioxid de carbon (8).
     Atât reducerea și fragmentarea somnului din cauza apneei de somn, cât și hipoxemiile intermitente subsecvente declanșează cascada inflamatorie, activarea nervoasă simpatică și a axei hipotalamo-hipofizare. Astfel, are loc stimularea metabolizării glicogenului și gluconeogeneza, dar și lipoliza (3, 9).
     Activarea sistemului nervos simpatic produce stimularea receptorilor α1 adrenergici, ce are ca efect scăderea HDLc seric și creșterea LDLc seric (10). Un alt mecanism este de reducere a clearance-ului LDLc prin blocarea activității lipoprotein-lipazei (11) și prin stimularea receptorilor alfa-adrenergici.
     Noradrenalina și cortizolul reglează concentrația serică de lipoproteine și modifică sinteza HDL (12). Catecolaminele, prin efectele antagonizante asupra insulinei, modulează activitatea lipazei hormon sensibile (HSL) la nivelul țesutului adipos. Prin acest proces se favorizează lizarea TG în acizi grași liberi și glicerol, care ulterior vor fi resintetizați la nivelul ficatului în VLDL (13).
     Un studiu recent sugerează că, la pacienții cu AOS, rezistența la insulină este un predictor independent al anomaliilor lipidelor/lipoproteinelor. În schimb, nu s-a demonstrat o asociere între severitatea AOS sau a hipoxiei și concentrațiile lipoproteinelor (14).

 

Hipoxia intermitentă

 

     Saturația oxihemoglobinei sub 90% și indexul desaturării oxidative, ca markeri ai hipoxiei, sunt corelate independent cu hipercolesterolemia și hipertrigliceridemia (15).
     Studiile pe animale expuse la hipoxie intermitentă au demonstrat secreția crescută de factor transcripțional hepatic al biosintezei lipidelor și de SCD-1. Această enzimă contribuie la conversia acizilor grași saturați în acizi grași monosaturați (din care se sintetizează ulterior trigliceride și VLDL) și a căror activitate poate fi potențată în prezența HIF1 (16, 17). În contextul hipoxiei intermitente și al activării sistemului nervos simpatic, există și lipoliză la nivelul țesutului adipos, în urma căreia se eliberează acizi grași liberi, care se acumulează ulterior la nivel hepatic (16).
     Date din literatură sugerează asocierea între hipoxie și reducerea dimensiunii lumenului arterial, în urma creșterii grosimii arteriale intimă-medie. Grosimea intimă-medie carotidiană este mai mare la pacienții cu AOS comparativ cu cei fără AOS (18). În plus, aceasta poate fi corelată cu markerii inflamației acute PCR, IL-6 și IL-8, cu durata hipoxiei și cu severitatea AOS (19).
     O altă consecință importantă a AOS asupra sistemului cardiovascular este reprezentată de formarea și progresia plăcilor de ateroscleroză. La dezvoltarea acestora contribuie atât concentrația crescută de lipoproteine, cât și stresul oxidativ ce conduce la disfuncție endotelială, vasoconstricție și inflamație vasculară (20). Alți factori care contribuie la dezvoltarea plăcilor sunt scăderea biodisponibilității oxidului nitric (21), oxidarea lipoproteinelor, creșterea expresiei moleculelor de adeziune la nivel endotelial și proliferarea fibrelor musculare netede (8).
     Datele de mai sus sugerează că este dificil de estimat dacă dezvoltarea plăcilor de aterom este consecința directă a hipoxiei intermitente sau a comorbidităților regăsite în cadrul AOS. Un studiu recent și-a propus evaluarea grosimii intimă-medie la pacienții cu AOS fără boli coexistente comparativ cu persoane sănătoase. Nu s-au obținut rezultate diferite semnificativ între cele două grupuri (22).
     Hipoxia intermitentă și ciclurile hipoxie/reoxigenare conduc la producerea în exces de radicali liberi de oxigen, în special la nivel mitocondrial, cu consecințe asupra peroxidării lipidelor și a creșterii grosimii intimă-medie chiar și la pacienții neobezi (20). Un studiu efectuat pe un lot de 41 de pacienți cu AOS demonstrează, prin măsurarea bimarkerilor stresului oxidativ, că mecanismele de apărare antioxidante sunt cu atât mai scăzute la pacienții cu apnee de somn, cu cât AHI este mai mare (20). Același studiu propune măsurarea nivelurilor FRAP (ferric reducing antioxidant power) pentru monitorizarea efectelor tratamentului CPAP asupra stresului oxidativ la pacienții cu AOS (20).
     Este cunoscut rolul antiaterogen al HDLc, în principal prin capacitatea de a inhiba oxidarea lipidică și de a reduce statusul inflamator la nivel endotelial. Pornind de la premisa că, în condiții de stres oxidativ, HDLc își pierde capacitățile protectoare, devenind chiar proinflamator și prooxidant (23), un studiu condus de Tan și colab. și-a propus evaluarea disfuncționalității HDLc în cadrul AOS (24). Concluziile studiului sunt că HDLc are o capacitate scăzută de a preveni oxidarea LDLc, corelată cu severitatea AOS, și poate prin urmare contribui la creșterea riscului cardiovascular la acești pacienți (24). O explicație a disfuncționalității HDLc poate fi scăderea activității paraoxonazei-1, enzimă antioxidantă localizată exclusiv la nivel HDL, cu rol protector împotriva stresului oxidativ (25). Cercetările au demonstrat că AOS este asociată independent cu dislipidemia și cu disfuncționalitatea HDLc (26).
     Un studiu care a inclus 470 de pacienți a sugerat că AHI este independent asociat cu niveluri scăzute de HDLc și că terapia Bi-/CPAP poate conduce la reversibilitatea dislipidemiei (27).
     Creșterea produșilor de degradare oxidativă ar contribui la alterarea metabolismului lipidic și la nivel transcripțional, prin activarea factorului 1 indus de hipoxie (HIF1) și a factorului nuclear κB (15).
     Alți biomarkeri ai stresului oxidativ, substanțele reactive cu acidul tiobarbituric (TBARS) și peroxizii, s-au dovedit a fi crescuți la pacienții cu AOS față de cei din grupul de control (25). De Jun și colab. propun ca mecanism hipoxia intermitentă care reduce clearance-ul TG prin scăderea activității receptorului activat peroxizom proliferator de tip alfa (PPAR-α) (28).
     Alte modificări la nivel molecular în contextul hipoxiei intermitente din cadrul AOS includ activarea markerilor proinflamatorii, demonstrat prin nivelul seric crescut de LDL oxidat, TNFα și IL-6. LDL oxidat este preluat de macrofage via receptorii scavanger și contribuie la progresia aterosclerozei (4).
     Alte date clinice propun ca biomarkeri ai stresului oxidativ 8-izoprostanul, IL-6 și oxidul nitric (29). La pacienții cu AOS s-au constatat creșteri în aerul expirat de 8-izoprostan și IL-6 (30). Un alt marker inflamator de fază acută – amiloidul seric A – poate fi relaționat cu severitatea AOS (31).

 

Fragmentarea somnului

 

     Fragmentarea somnului conduce, de asemenea, la favorizarea statusului proinflamator, la alterarea sistemului imunitar și la activarea axei hipotalamo-hipofizo-adrenale, cu secreție crescută de ACTH și cortizol, ce induc lipoliză (9).
     Durata scăzută a somnului poate perturba metabolismul lipidic la pacienții cu AOS prin dezvoltarea rezistenței la leptină. Acest hormon adipocitar are rol în reglarea greutății corporale prin controlul apetitului și menținerea balanței energetice (32, 33). Adiponectina, un alt hormon secretat de adipocite, poate fi scăzută la pacienții cu AOS, reversibil sub tratamentul CPAP (31).
     Alte studii au demonstrat asocierea dintre durata scurtă a somnului și obezitate (34), reducerea leptinei și creșterea grelinei (35).
     Un studiu desfășurat în Japonia a demonstrat că, în cazul duratei somnului peste opt ore la bărbați, riscul de concentrații crescute de LDLc este mai scăzut, față de femei, la care s-a observat că, indiferent de durata somnului, nivelurile de TG sunt crescute și cele de HDL sunt scăzute (36). Un alt studiu, care a inclus 4.356 de participanți sănătoși, demonstrează însă o asociere între dislipidemie și o durată scăzută a somnului (sub șase ore) (37). Un studiu transversal efectuat pe un lot de 16.652 de americani în cadrul National Health Interview Survey, în 2008, a demonstrat că durata somnului de până la cinci ore este direct proporțională cu hipercolesterolemia la femei, în timp ce durata somnului peste opt ore este invers proporțională cu hipercolesterolemia la bărbați (32). Diferențele de sex ar putea avea ca explicație diferitele tipare de somn, modul personal de raportare a somnului sau influențe hormonale (32).
     Creșterea markerilor inflamației – IL6, PCR și TNFα – a fost, de asemenea, observată în contextul scăderii duratei somnului cu o oră. În același timp, s-a observat creșterea semnificativă a concentrațiilor de IL6, la femei și bărbați, și de TNFα, doar la bărbați, după șapte zile de reducere cu 25% a duratei totale a somnului la subiecți tineri, neobezi (38).
     Asocierea dintre durata somnului și nivelul lipidelor poate fi explicată și printr-un mecanism genetic. Astfel, pornind de la ipoteza că durata somnului și metabolismul lipidic ar fi parțial modulate de aceeași genă, un studiu condus de Ollila și colab. în Finlanda a concluzionat că expresia genei TRIB1 a fost crescută după restricționarea parțială a somnului, că există o asociere independentă între două variante genetice ale genei TRIB1 cu nivelele lipidice serice. Același studiu sugerează că gena TRIB1, prin rolurile sale pleiotrope, ar putea fi un nou factor de reglare a duratei și homeostaziei somnului (39).
     Relația dintre AOS și dislipidemie a fost demonstrată și prin efectul pozitiv pe care îl are terapia de elecție a apneei de somn (CPAP) asupra dislipidemiei. CPAP poate determina scăderea TNFα, IL8, IL6, PCR (8) și FRAP (20).
     Un studiu pe 53 de pacienți cu AOS nou diagnosticată a demonstrat scăderea colesterolului total cu 7% față de nivelul de bază după șase luni de terapie CPAP, niveluri mai scăzute de LDLc și PCR (40). O analiză de metaregresie a efectelor CPAP asupra metabolismului lipidic demonstrează, de asemenea, o scădere a nivelurilor de colesterol total și de LDL și o creștere a HDL în urma tratamentului CPAP, fără însă o îmbunătățire a nivelurilor de TG (41).
     Un alt studiu, realizat pe 113 pacienți adulți tratați prin intervenție chirurgicală a AOS (nazo- sau uvulopalatofaringoplastie), a demonstrat o scădere a colesterolului total și a lipoproteinei a, totuși fără efect asupra LDLc, TG sau HDLc (42).

 

     În concluzie, dislipidemia joacă un dublu rol în cadrul apneei de somn, uneori intricat. Pe de o parte, de favorizare a obezității, conducând în anumite cazuri la dezvoltarea apneei de somn, iar pe de altă parte, de creștere a riscului de morbiditate cardiovasculară, ca o consecință a apneei de somn. Având în vedere consecințele pe termen lung ale AOS (obezitate, boli cardiovasculare, diabet, AVC, anxietate, depresie, tulburări cognitive, afectarea calității vieții, creșterea mortalității și morbidității) (43), dislipidemia este un factor potențial reversibil care trebuie identificat și corectat terapeutic la această categorie de pacienți.


 
Bibliografie

1. Greenberg H et al. Obstructive Sleep Apnea: Clinical Features, Evaluation, and Principles of Management. In: Kryger M et al. (eds). Principles and Practice of Sleep Medicine. Elsevier, Philadelphia, 2016

2. Parish JM et al. Relationship of metabolic syndrome and obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med. 2007 Aug 15;3(5):467-72

3. Jean-Louis G et al. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: role of the metabolic syndrome and its components. J Clin Sleep Med. 2008 Jun 15;4(3):261-72

4. Savransky V et al. Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Jun 15;175(12):1290-7

5. Cao Z et al. Obstructive sleep apnea combined dyslipidemia render additive effect on increasing atherosclerotic cardiovascular diseases prevalence. Lipids Health Dis. 2016 May 26;15:98

6. Nadeem R et al. Effect of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome on lipid profile: a meta-regression analysis. J Clin Sleep Med. 2014 May 15;10(5):475-89

7. Qian Y et al. Independent association between sleep fragmentation and dyslipidemia in patients with obstructive sleep apnea. Sci Rep. 2016 May 17;6:26089

8. Bradley TD, Floras JS. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009 Jan 3;373(9657):82-93

9. Palma BD et al. Immune outcomes of sleep disorders: the hypothalamic-pituitary-adrenal axis as a modulatory factor. Rev Bras Psiquiatr. 2007 May;29 Suppl 1:S33-8

10. Kawano Y et al. Association between the severity of obstructive sleep apnea and the ratio of low-density lipoprotein cholesterol to high-density lipoprotein cholesterol. Metabolism. 2012 Feb;61(2):186-92

11. Mirrakhimov AE, Ali AM. Pathobiology of obstructive sleep apnea-related dyslipidemia: focus on the liver. ISRN Cardiol. 2013;2013:687069

12. Adedayo AM et al. Obstructive sleep apnea and dyslipidemia: evidence and underlying mechanism. Sleep Breath. 2014 Mar;18(1):13-8

13. Lafontan M, Langin D. Lipolysis and lipid mobilization in human adipose tissue. Prog Lipid Res. 2009 Sep;48(5):275-97

14. Liu A et al. Abnormalities of lipoprotein concentrations in obstructive sleep apnea are related to insulin resistance. Sleep. 2015 May 1;38(5):793-9

15. Togeiro SM et al. Consequences of obstructive sleep apnea on metabolic profile: a population-based survey. Obesity (Silver Spring). 2013 Apr;21(4):847-51

16. Drager LF et al. Metabolic consequences of intermittent hypoxia: relevance to obstructive sleep apnea. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010 Oct;24(5):843-51

17. Drager LF et al. Obstructive sleep apnea and dyslipidemia: implications for atherosclerosis. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Apr;17(2):161-5

18. Suzuki T et al. Obstructive sleep apnea and carotid-artery intima-media thickness. Sleep. 2004 Feb 1;27(1):129-33

19. Minoguchi K et al. Increased carotid intima-media thickness and serum inflmmatory markers. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Sep 1;172(5):625-30

20. Mancuso M et al. Oxidative stress biomarkers in patients with untreated obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Med. 2012 Jun;13(6):632-6

21. Feng J et al. Endothelial mechanisms of endothelial dysfunction in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2012 Jun;16(2):283-94

22. Gorzewska A et al. Intima-media thickness in patients with obstructive sleep. Lung. 2013 Aug;191(4):397-404

23. Van Lenten BJ et al. Anti-inflammatory HDL becomes pro-inflammatory during the acute phase response. Loss of protective effect of HDL against LDL oxidation in aortic wall cell cocultures. J Clin Invest. 1995 Dec;96(6):2758-67

24. Tan KC et al. HDL dysfunction in obstructive sleep apnea. Atherosclerosis. 2006 Feb;184(2):377-82

25. Lavie L et al. Evidence for lipid peroxidation in obstructive sleep apnea. Sleep. 2004 Feb 1;27(1):123-8

26. Roche F et al. Obstructive sleep apnoea/hypopnea influences high-density lipoprotein cholesterol in the elderly. Sleep Med. 2009 Sep;10(8):882-6

27. Börgel J et al. Obstructive sleep apnoea and its therapy influence high-density lipoprotein cholesterol serum levels. Eur Respir J. 2006 Jan;27(1):121-7

28. Jun JC et al. Acute hypoxia induces hypertriglyceridemia by decreasing plasma triglyceride clearance in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012 Aug 1;303(3):E377-88

29. Montesi SB et al. Biomarkers of sleep apnea. Chest. 2012 Jul;142(1):239-45

30. Carpagnano GE et al. Increased 8-isoprostane and interleukin-6 in breath condensate of obstructive sleep apnea patients. Chest. 2002 Oct;122(4):1162-7

31. Lui MM, Sau-Man M. OSA and atherosclerosis. J Thorac Dis. 2012 Apr 1;4(2):164-72

32. Sabanayagam C, Shankar A. Sleep duration and hypercholesterolaemia: results from the National Health Interview Survey 2008. Sleep Med. 2012 Feb;13(2):145-50

33. Makinodan K et al. Effect of serum leptin levels on hypercapnic ventilatory response in obstructive sleep apnea. Respiration. 2008;75(3):257-64

34. Bjorvatn B et al. The association between sleep duration, body mass index and metabolic measures in the Hordaland Health Study. J Sleep Res. 2007 Mar;16(1):66-76

35. Taheri S et al. Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Med. 2004 Dec;1(3):e62

36. Kaneita Y et al. Associations of usual sleep duration with serum lipid and lipoprotein levels. Sleep. 2008 May;31(5):645-52

37. Katano S et al. Relationship between sleep duration and clustering of metabolic syndrome diagnostic components. Diabetes Metab Syndr Obes. 2011;4:119-25

38. Vgontzas AN et al. Adverse effects of modest sleep restriction on sleepiness, performance, and inflammatory cytokines. J Clin Endocrinol Metab. 2004 May;89(5):2119-26

39. Ollila HM et al. TRIB1 constitutes a molecular link between regulation of sleep and lipid metabolism in humans. Transl Psychiatry. 2012 Mar 20;2:e97

40. Steiropoulos P et al. Effect of continuous positive airway pressure treatment on serum cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Chest. 2007 Sep;132(3):843-51

41. Nadeem R et al. Effect of CPAP treatment for obstructive sleep apnea hypopnea syndrome on lipid profile: a meta-regression analysis. J Clin Sleep Med. 2014 Dec 15;10(12):1295-302

42. Li L et al. Does airway surgery lower serum lipid levels in obstructive sleep apnea patients? A retrospective case review. Med Sci Monit. 2014 Dec 13;20:2651-7

43. Ceïde ME et al. Obstructive sleep apnea risk and psychological health among non-Hispanic blacks in the Metabolic Syndrome Outcome (MetSO) cohort study. Ann Med. 2015;47(8):687-93

44. Newman AB et al. Relation of sleep-disordered breathing to cardiovascular disease risk factors: the Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol. 2001 Jul 1;154(1):50-9

45. Patel SR et al. Sleep duration and biomarkers of inflammation. Sleep. 2009 Feb;32(2):200-4

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 de lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC