La București a avut loc, recent, cel de-al II-lea Congres al Societății Române de Transplant Medular (SRTM). Cu peste 1.000 de transplanturi la activ, tânăra SRTM, înființată în 2017, este decisă să-și „marcheze teritoriul” organizând, la interval de mai puțin de un an, congresul național cu participare internațională, care anul acesta a avut ca temă generală „Colaborare și perspective de abordare în transplantul medular”. Beneficiind de o bună organizare și de prezența unui public preponderent tânăr, precum și de contribuția științifică a 12 participanți străini, față de numai 5 la congresul anterior, manifestarea a oferit un bun cadru pentru dezbaterea unor probleme de actualitate în domeniul transplantului medular în lume, cu ridicată valoare educațională.
Transplantul alogen de celule stem hematopoietice
Transplantul medular (TM) este astăzi tot mai bine cunoscut de comunitatea medicală nonhematologică și de publicul larg drept o procedură medicală neinvazivă de dimensiunile unei transfuzii de sânge periferic, atât pentru donator, cât și pentru pacient. Este totuși o procedură complexă, prin pregătirea pacientului pre- și posttransplant. Evoluând de la transferul de celule ale măduvei osoase la cel al celulelor stem hematopoietice provenite din sângele periferic, TM a devenit astăzi o procedură larg aplicată în tratamentul a numeroase boli hematologice maligne și nonmaligne, fiind singura metodă potențial curativă pentru diverse categorii de pacienți.
Transplantul alogen de celule stem hematopoietice (TAlCSH) este considerat, de exemplu, cel mai puternic instrument terapeutic existent în prezent pentru leucemia acută cu risc mare.
Una dintre numeroasele limitări ale aplicării TAlCSH în practică hematologică este necesitatea existenței unui donator compatibil din punctul de vedere al antigenelor de histocompatibilitate (Human leukocyte antigen-HLA), deoarece numai 25% din pacienți au ca potențial donator un frate sau o soră HLA identic. Restul pacienților au la dispoziție variante alternative: voluntari neînrudiți compatibili, sânge de cordon ombilical neînrudit sau donatori parțial compatibili (haploidentici) înrudiți.
Un donator haploidentic este un donator înrudit care are în comun cu primitorul cel puțin jumătate din setul de antigene HLA, restul acestora fiind diferit în proporții variabile. Conform geneticii mendeliene, atât părinții biologici (tatăl sau mama), cât și oricare dintre copiii biologici ai pacientului sunt haploidentici cu acesta. Toți frații (surorile), inclusiv cei vitregi (cu un singur părinte biologic comun), mătușile sau unchii au o probabilitate de 50% de a fi HLA-haploidentici, iar verii, nepoții (nepoatele) au o probabilitate de 25% de a fi haploidentici cu pacientul. Rezultă astfel avantajele mari ale opțiunii pentru un donator înrudit haploidentic: găsirea cu ușurință, în timp scurt și cu costuri sensibil mai reduse a unui donator, existent de regulă printre rudele apropiate ale pacientului, la care se adaugă efectul potențial benefic pe termen lung al reacției grefă-contra-leucemie pe care o induce această metodă, împreună cu o mortalitate relativ redusă legată de procedură. Odată depășite dificultățile întâlnite inițial, precum severitatea bolii grefă-contra-gazdă posttransplant și respingerea grefei, aplicarea acestei variante de transplant s-a extins mult în ultimii ani, rezultatele fiind comparabile astăzi cu cele ale transplantării de celule stem hematopoietice de la donatori complet compatibili. Toate acestea fac ca astăzi niciun pacient să nu mai fie exclus de la TM din cauza lipsei donatorului.
Transplantul semicompatibil și mutații în mielofibroză
Transplantul semicompatibil (haploidentic) a fost introdus și în România grație colaborării dintre colectivul Secției de Transplant Medular din Institutul Clinic Fundeni și Centrele de transplant medular din SUA. A fost adoptată metodologia folosită la Universitatea John’s Hopkins din Baltimore, aplicată la peste 500 de pacienți cu leucemie acută, dar și cu alte afecțiuni hematologice. Aceasta presupune, printre altele, administrarea de doze mari de ciclofosfamidă în zilele 3 și 4 posttransplant, care are ca efect eliminarea limfocitelor T ale donatorului activate (reactive), responsabile de efectele imune nedorite, și „reeducarea” in vivo a celorlalte, astfel încât ele nu mai recunosc primitorul ca fiind străin și fără ca celulele stem ale grefei să fie afectate.
Înscrisă în acest context, prima prezentare din cadrul congresului s-a referit la selectarea sursei de celule stem pentru transplantul semicompatibil (haploidentic) și a fost susținută de prof. dr. Ștefan Ciurea de la Centrul M.D. Anderson, Houston, Texas, SUA, care este și președintele de onoare al SRTM. Vorbitorul a arătat că în cazul acestui tip de transplant fiecare pacient are mai mult decât un donator, dar importantă este selectarea celui mai bun dintre ei, deoarece acest aspect are un impact semnificativ asupra incidenței bolii grefă-contra-gazdă acută și cronică, asupra mortalității legată de transplant și asupra recăderilor.
Într-o altă prezentare, prof. Nicolaus Kröger, director medical al Departamentului de transplant medular al Spitalulului Universitar din Hamburg, Germania, s-a referit la rezultatele TM în bolile mieloproliferative cronice, altele decât leucemia mieloidă cronică (LMC). Conform unui trial al Societății europene de transplant de măduvă osoasă (SETMO), la un lot de 102 pacienți cu vârstă medie de 55 de ani, supraviețuirea la cinci și opt ani posttransplant a fost de 68 și respectiv 65%, fibroza medulară de gradul 3 dispărând la 54% din pacienți. Proporția de pacienți cu mielofibroză transplantați a crescut încontinuu începând din 2003, fiind stabilite și recomandări utile elaborate de SETMO: candidați pentru TM sunt în primul rând pacienții cu mielofibroză cu risc intermediar și cu vârsta sub 70 de ani. Pacienții cu risc intermediar mic și cu vârsta sub 65 de ani vor fi considerați candidați pentru TAlCSH numai dacă prezintă anemie dependentă de transfuzii frecvente, blaști în sângele periferic peste 2% sau rezultat citogenetic sau/și un status al mutațiilor nefavorabil. Pacienții cu risc mic nu vor fi considerați candidați pentru alotransplant și vor fi urmăriți pentru progresia bolii.
A mai fost relevată importanța pentru rezultatele transplantării a prezenței diverselor mutații în mielofibroză, mutația JAK2 conferind pacienților o durată de viață mai scurtă comparativ cu mutația CALR. Prezența mutației ASXL1 constituie o indicație de TM, dar se asociază și cu o rată crescută a recăderilor posttransplant. De asemenea, a fost arătată utilitatea recentului scor prognostic MIPSS (Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System), care ameliorează scorul prognostic internațional în vigoare, introducând statusul mutațional printre parametrii acestuia, precum și a scorului prognostic MYSEC-PM destinat aprecierii supraviețuirii la pacienții cu mielofibroză postpolicitemie vera și posttrombocitemie esențială, inclusiv la cei transplantați.
Alături de valoarea prognostică net favorabilă a absenței bolii minime reziduale posttransplant, un aspect important al prezentării a fost cel referitor la „relația” dintre TM și Ruxolitinib, un inhibitor de tirozin-kinază activ în mielofibroză. Cei doi agenți terapeutici se pot asocia prin administrarea medicamentului timp de două luni înaintea procedurii pentru reducerea splenomegaliei și a semnelor generale, dar având efect favorabil și asupra bolii grefă-contra-gazdă, și asupra respingerii grefei.
LAM este indicația cea mai frecventă pentru TAlCSH (30% din totalitatea TM), înregistrând o creștere de 10% pe an în lume, ea fiind, de exemplu, singura opțiune curativă pentru formele cu rezistență primară la pacienții selectați.
Transplantul alogen de celule stem hematopoietice în limfoamele non-Hodgkin
Unele aspecte în transplantul medular în leucemia acută mieloidă (LAM) au fost prezentate de prof. dr. Didier Blaise, șef al departamentului de onco-hematologie din Institutul Paoli-Calmettes din Marsilia, Franța, și de prof. dr. Robert Gale (Marea Britanie). În condițiile în care cunoștințele despre caracteristicile LAM au crescut substanțial și există dovezi ale unei acțiuni antileucemie a grefei alotransplantate, rolul TM în terapia pacienților cu LAM a devenit mai important, iar rezultatele și tolerabilitatea s-au îmbunătățit. Alegerea regimului care trebuie să eradicheze celulele leucemice și să împiedice respingerea grefei în condițiile unei morbidități acceptabile este importantă, dar trebuie avut în vedere că nu există încă unul ideal. Opțiunea pentru un regim de intensitate redusă sau pentru unul mieloablativ este determinată de o serie de factori, între care vârsta și comorbiditățile au un rol important. În acest sens, se constată în ultimii cinci ani o creștere semnificativă a vârstei la care se efectuează TM, aceasta ajungând la 75 de ani. Profesorul Blaise a mai arătat că nu orice pacient cu LAM are a priori indicație de TM, acesta fiind avut în vedere îndeosebi la cazurile la care frecvența estimată a recăderii este peste 35–40%, fiind justificată astfel asumarea riscurilor procedurii. Perioada optimă pentru efectuarea alotransplantului în LAM rămâne prima remisiune completă (RC1). TM haploidentic (semicompatibil) cu doze mari de ciclofosfamidă la scurt timp posttransplant se aplică și aici pe scară tot mai largă, iar urmărirea pacienților post-TM prin determinarea bolii minime reziduale este utilă în practică.
TAlCSH în limfoamele non-Hodgkin (LNH) a fost subiectul analizat de prof. dr. Luca Castagna de la Universitatea din Milano, Centrul de cercetări Humanitas, Italia, responsabil al secției de terapie celulară. Cu toate progresele înregistrate în terapia LNH în ultimii ani datorate terapiilor țintite, TM păstrează încă un rol important în abordarea acestor pacienți. Mult timp a fost utilizat transplantul autolog, din cauza mortalității ridicate în urma celui alogen, dar recăderile frecvente au impus aplicarea tot mai largă a TAlCSH, care a câștigat teren în ultimii ani sub forma grefelor
haploidentice.
Având o mortalitate acceptabilă (7%), o frecvență a bolii grefă-contra-gazdă cronică la un an de 13%, o frecvență a remisiunilor la cinci ani de 57% și o supraviețuire în ansamblu de peste 60%, această procedură s-a dovedit aplicabilă în practica actuală, îndeosebi în cazul utilizării unui regim de condiționare cu intensitate redusă, asociat cu o infuzie unică de Rituximab. TAlCSH rămâne singura opțiune terapeutică pentru pacienții cu LNH care recad după TM autolog sau după două linii de chimio-imunoterapie. Un exemplu în acest sens îl oferă limfomul hepatosplenic cu celule T din grupul limfoamelor cu celule T periferice, entitate rară, dar extrem de agresivă, întâlnită mai frecvent la bărbații tineri și având o supraviețuire la cinci ani de numai 7% cu chimioterapie. Aplicarea TAlCSH a dus la o supraviețuire la trei ani de 48%, rezultat datorat efectului de grefă-contra-limfom, ce are loc în acest tip de procedură. În LNH cu celule ale mantalei, o altă entitate cunoscută pentru prognosticul rezervat, terapia cu doze mari de citostatice în asociere cu Rituximab și TM autolog constituie terapia standard și conferă o durată de viață până la șapte ani. Totuși, s-a constatat că TAlCSH cu regim de condiționare de intensitate redusă constituie o alternativă terapeutică pentru aproximativ 30% din pacienții care suferă recăderi.
Indicațiile TAlCSH în LNH, sintetizate de profesorul Castagna, sunt: recăderea după chimioterapia cu doze mari și mai multe linii de terapie convențională, lipsa mobilizării de celule stem pentru transplant autolog (TAuCSH) la un pacient chimiosensibil, boală cu risc mare pe baza caracteristicilor clinico-biologice.
Mecanismele bolii grefă-contra-gazdă
Boala grefă-contra-gazdă acută și cea cronică extinsă reprezintă două complicații majore ale TM, afectând puternic calitatea vieții și contribuind la mortalitatea posttransplant nelegată de recădere. Cu toată profilaxia aplicată de rutină, aproximativ 40% din pacienții care au primit un TAlCSH de la un donator compatibil prezintă manifestări ale bolii grefă-contra-gazdă acută, care necesită administrarea de doze mari de prednison. O parte din acești pacienți sunt însă steroido-rezistenți și au o durată de viață sensibil mai scurtă. Pentru aceștia se folosesc alte terapii imunosupresive, fără să existe încă un consens și pentru acestea. Acest subiect a făcut obiectul a două prezentări, cea a prof. Ernst Holler de la Spitalul Universitar din Regensburg, Germania, și a prof. Leo Luznik de la Centrul pentru studiul cancerului Sidney Kimmel al Universității John’s Hopkins, Baltimore, SUA.
După o amplă trecere în revistă a mecanismelor biocelulare care generează boala grefă-contra-gazdă, profesorul Holler a prezentat rezultatele tratamentului cu α1-antitripsină, un inhibitor al proteazelor care protejează țesuturile de degradarea proteolitică în afara altor efecte benefice în inflamație. Cu o bună toleranță, tratamentul a indus o rată de răspunsuri de 68% și remisiuni complete în proporție de 35%. Un alt aspect a fost cel al biomarkerilor care permit anticiparea severității bolii grefă-contra-gazdă și, implicit, a intensității tratamentului imunosupresiv ce trebuie aplicat. Au fost elaborate un scor și mai multe grade de risc, precum și un algoritm de utilizare care a fost validat în practică. După o prezentare a imunosupresiei standard în profilaxia bolii grefă-contra-gazdă, profesorul Luznik s-a referit la efectul profilactic asupra bolii grefă-contra-gazdă acută oferit de practica administrării posttransplant semicompatibil a dozelor mari de ciclofosfamidă, arătând că incidența acestei complicații nu este influențată de gradul de compatibilitate dintre donator și primitor. Profesorul Luznik a menționat că în zilele noastre mortalitatea nelegată de recădere trebuie să fie sub 10%, preferabil sub 5%.
Dexa-BEAM este mai eficient în asociere cu TM autolog
Limfomul Hodgkin este creditat cu o supraviețuire îndelungată la aproximativ 80% din pacienți, dar pentru cei cu forme rezistente TM este una dintre opțiuni într-un anume moment al evoluției bolii. Prof. dr. Anna Sureda de la Spitalul Universitar Dexeus, Barcelona, Spania, șefa secției de hematologie a Institutului Catalan de Oncologie, s-a referit la locul și rezultatele TAlCSH în LH în epoca noilor agenți terapeutici. Promotoare în cadrul Grupului European pentru Transplant de măduvă osoasă a TAlCSH cu condiționare de intensitate redusă în LH, vorbitoarea a completat subiectul cu date privind TAlCSH haploidentic în LH care indică rezultate promițătoare, precum și transplantul în tandem auto-alohaploidentic, lipsa de eficiență a asocierii pretransplant de brentuximab vedotin, aplicabilitatea TAlCSH după tratamentul cu anti-PD1. De remarcat este că dinamica temporală a numărului de pacienți alotransplantați în LH a fost în continuă creștere până în urmă cu trei ani. Scăderea ar putea fi datorată introducerii noilor terapii, observându-se totodată o creștere a ponderii TAlCSH haploidentic. Profesoara Sureda a arătat că TAuCSH rămâne terapia standard pentru pacienții cu LH care recad după prima linie de chimioradioterapie, protocolul Dexa-BEAM (Dexametazonă, Carmustine, Etoposid, Citarabină, Melfalan) asociat cu TM autolog având rezultate
superioare.
Progresele înregistrate în terapia LAM prin introducerea unor inhibitori de tirozinkinază cu acțiune inhibitorie asupra mutației FLT3 în relație cu TM au fost sintetizate de prof. dr. Donald Small de la Centrul Sidney Kimmel al Universității John’s Hopkins, Baltimore, SUA. Laboratorul condus de dr. Donald Small a fost locul unde a fost clonată gena umană FLT3, cel mai frecvent afectată de mutațiile din LAM, care îi conferă un prognostic rezervat. Grupul său a condus și primul trial cu inhibitori ai mutației FLT3 la adulți și copii. Au fost trecute în revistă biologia genei FLT3 mutantă, o serie de inhibitori ce fac obiectul diverselor trialuri (îndeosebi Sorafenib, AC220 și Midostaurin), precum și rezultatele superioare obținute prin asocierea lor cu TAlCSH, ca tratament de întreținere posttransplant.
Determinarea bolii minime reziduale prin citometrie în flux multiparametrică
Contribuția participanților autohtoni la programul științific a fost însemnată, cuprinzând o sesiune despre indicațiile TM, moderată de prof. dr. Gabriel Ghiaur de la Centrul pentru studiul cancerului Sidney Kimmel al Universității John’s Hopkins, Baltimore, SUA. S-a arătat că LAM reprezintă cea mai frecventă leucemie acută a adultului (aproximativ 35%), având o rată a supraviețuirilor la cinci ani de aproximativ 27%. Dr. Angelica Dăscălescu, coordonatoarea Compartimentului de Transplant de Celule Stem Hematopoietice de la Institutul Regional de Oncologie Iași, a prezentat un studiu cu 40 de pacienți cu LAM eligibili pentru TAlCSH, dintre care au fost transplantați 10, și 20 de pacienți cu leucemie acută limfoidă (LAL) eligibili, dintre care au fost transplantați 9 (40% din total). Conf. dr. Horia Bumbea (Spitalul Universitar București) s-a referit la boala minimă reziduală post-TAlCSH în LAM și LAL, menționând că la noi există șapte centre unde se poate pune în evidență boală minimă reziduală prin citometrie în flux multiparametrică, dar solicitările sunt puține – 27 până în prezent.
Dr. Ioan Macarie a arătat că la spitalul județean din Târgu Mureș au fost înregistrați 80 de pacienți adulți cu LA, dintre care în viață, în prezent, sunt 28% și un singur pacient transplantat. Conf. dr. Andrei Coliță (Spitalul Clinic Colțea, București) a prezentat aspecte ale LAM la vârstnici (peste 60 de ani). Având în vedere că vârsta medie a pacienților cu LAM este de 66 de ani, 70% din acești pacienți se găsesc în această categorie de vârstă, constiuind o problemă de sănătate publică. A reieșit faptul că față de anii 1990, când nu se practica TAlCSH la acești pacienți, numărul celor transplantați a devenit deloc neglijabil în ultima decadă, estimându-se că în anul 2030 vârstnicii transplantați pentru diverse boli hematologice vor reprezenta 25% din supraviețuitorii acestei proceduri.
218 transplanturi în 2017
În apropierea încheierii lucrărilor congresului, conf. dr. Alina Tănase, președintele în exercițiu al SRTM, ne-a răspuns câtorva întrebări, în exclusivitate pentru Viața Medicală:
– Există la nivelul SRTM un registru al pacienților transplantați în România?
– Nu există încă un registru al pacienților transplantați. Deocamdată, fiecare centru de transplant are propria bază de date. Trebuie să ținem cont de reglementările în vigoare și, poate, împreună cu Agenția Națională de Transplant, să demarăm acest registru.
– Cum se realizează, la nivel național, raportarea cazurilor de transplant medular către Societatea Europeană de Transplant de Măduva Osoasă?
– Nu facem raportarea cazurilor de transplant decât către Agenția Națională de Transplant și Ministerul Sănătății.
– Activitatea de transplant medular din anul 2017 a dus la inaugurarea unor centre noi?
– Activitatea a crescut în 2017, în special în Institutul Clinic Fundeni, unde au fost efectuate 218 proceduri de transplant (la adulți și copii), fiind primul an în care reușim să trecem de 200 de proceduri pe an. Importantă pentru anul 2017 a fost deschiderea celui de-al cincilea centru de transplant în cadrul Institutului Oncologic Iași. Au fost efectuate primele două proceduri de transplant autolog la centrul din Iași și sperăm ca activitatea să crească progresiv în următorii ani.
– Cum se acoperă costurile unei proceduri, cum se realizează finanțarea, care sunt sursele?
– Procedura este decontată prin Programul de transplant al Ministerului Sănătății și acoperă perioada de spitalizare, care cuprinde procedura de transplant. Dacă vorbim de suma decontată, cred că este important să spunem că dacă la noi se decontează 20.000 de euro pentru autotransplant și 35.000 de euro pentru alotransplant, în Germania se decontează 250.000 de euro, iar în SUA – 500.000 de dolari.
– Mai pleacă pacienți în afara țării pentru transplant medular?
– Pacienții care aleg să plece în străinătate o fac cu fonduri proprii, fără ca banii să fie decontați de statul român.
– Cum decurge colaborarea cu băncile de celule stem publice și private? Cum sunt celulele recoltate la naștere utile în practică? Există recomandări pentru mame în acest sens?
– Avem în Institutul Clinic Fundeni o bancă de celule stem, unde crioprezervăm și depozităm toate celulele stem hematopoietice pe care le folosim la transplant. Cu băncile private nu am avut până acum colaborări, în sensul de a folosi celulele stocate în privat. Recomandările oficiale nu susțin depozitarea celulelor stem din cordonul ombilical în bănci private decât în cazul în care familia are deja un copil bolnav care are nevoie de transplant de celule stem și ar putea folosi celulele fratelui care se va naște. Este însă de menționat că, în ultimii ani, în toată lumea a scăzut considerabil transplantul cu celule de cordon, fiindcă s-a dezvoltat compensator transplantul cu donator haploidentic (50% compatibil). Un donator haploidentic poate fi găsit foarte ușor pentru toți pacienții, între părinți, copii, frați sau chiar rude mai îndepărtate.
– Ce își propune SRTM pentru viitor? Care sunt colaborările internaționale și interne ale societății? Se prevăd acreditarea altor centre, pregătirea de cadre noi, abordarea și a altor domenii de patologie pentru transplantul medular?
– În afara studiilor în derulare cu colegii noștri din SUA, de la MD Anderson Cancer Center, Houston și John’s Hopkins Hospital, Baltimore, care vor continua și în anii următori, ne propunem să începem procedurile de acreditare europeană a centrelor de transplant medular și să susținem începerea în 2018 a activității de transplant medular și la Spitalul Universitar București (al șaselea centru de transplant medular din România).
– Vă confruntați des cu plecarea cadrelor din țară?
– În Institutul Clinic Fundeni mai puțin – ne-am consolidat echipa și încă suntem împreună, dar știu că la Timișoara au fost probleme din cauza plecării membrilor din echipele de transplant. Este foarte greu să înlocuiești un om din echipă, fiindcă înseamnă o perioada lungă de pregătire și știm că până la urmă tot progresul pleacă de la resursa umană.
