Recent, la Cluj-Napoca a avut loc ediția cu numărul 25 a
Congresului național de endocrinologie, organizat sub egida Societății Române
de Endocrinologie, în colaborare cu Societatea europeană de endocrinologie și
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” din Cluj-Napoca.
Manifestarea a cuprins și un curs precongres cu tema „Autoimunitatea în
endocrinologie”.
Endocrinologia și bolile autoimune
Bolile autoimune includ aproximativ 80 de entități clinice
diferite, iar dintre hormoni, estrogenii joacă un rol fundamental în
etiopatogeneza acestor boli. Dr. Cristina Corina Pop Radu (Târgu Mureș) a
vorbit despre legăturile dintre progesteron și bolile autoimune. Progesteronul
are efecte imunologice. Ameliorează bolile mediate de limfocitele T-helper 1 și
T-helper 17, dar le agravează pe cele mediate de limfocitele T-helper 2. O
boală care prezintă predominanța limfocitelor T-helper 2 este lupusul
eritematos sistemic, în timp ce artrita reumatoidă prezintă în mare parte o
activitate crescută a limfocitelor T-helper 1. Factorul care leagă lupusul de
hormonii sexuali este reprezentat de gena UBE2L3 (produsul proteic al acestei
gene fiind coactivator al receptorilor celulari pentru progesteron și alți
hormoni sexuali), subliniază dr. Pop Radu. Progesteronul este profund implicat
în inflamație, crescând producția anumitor citokine și stimulând activitatea
chemotactică.
Complexitatea bolilor autoimune
Diabetul zaharat este o boală ce afectează anual milioane de
oameni la nivel mondial. Diabetul zaharat tip 1 prezintă în centrul
etiopatogenezei procesul autoimun și este o boală cu o frecvență crescută la
copii și tineri. Factorii de risc asociați acestei boli, ne spune prof. dr.
Gabriela Roman (Cluj-Napoca) sunt multipli, dar totuși necunoscuți în
totalitate: infecțiile bacteriene sau cu enterovirusuri, poluanții atmosferici,
igiena excesivă sau factorii nutriționali. În prezent nu există posibilitatea
prevenției, deși testele imunologice și genetice au înregistrat progrese
semnificative în ultimele decade.
Sindroamele poliglandulare autoimune (SPA) reprezintă o altă
patologie destul de frecvent întâlnită în practica medicală curentă. În prezent
sunt recunoscute două subtipuri – SPA-1 și SPA-2. SPA-1 cuprinde următoarele
entități clinice: candidoză cronică, hipoparatiroidism și/sau boală Addison.
Dr. Mihaela Vlad (Timișoara) a trecut în revistă clasificarea acestora, tabloul
clinic, genetica și tratamentul. Sindromul Ipex este o altă poliendocrinopatie
X-linkată ce include multiple boli autoimune (diabet zaharat tip 1, enteropatie
autoimună, eczemă, trombocitopenie, anemie hemolitică, hipotiroidie și
limfadenopatie). Tratamentul acestor boli reprezintă o provocare, iar
diagnosticul este destul de dificil de stabilit.
Inflamația și autoimunitatea în oncogeneza cancerului tiroidian
Relația dintre cancerul tiroidian și autoimunitatea tiroidiană
este incomplet elucidată. Dr. Ana Valea (Cluj-Napoca) a subliniat importanța
cunoașterii acestor interrelații: răspuns imun– inflamație–proliferare celulară
inadecvată–carcinogeneză. Studiile au demonstrat că pacienții cu tiroidită
cronică prezintă o expresie crescută a genelor RET/PTC, acestea fiind cel mai
frecvent întâlnite în carcinomul papilar tiroidian. În plus, se pare că
dezvoltarea carcinomului papilar pe un fond de tiroidită cronică autoimună
prezintă un prognostic mai bun. Elementele comune ce leagă aceste două boli ar
fi titrul crescut al ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), prezent
atât în carcinomul papilar, cât și în tiroidita cronică, alături de nivelul
crescut al PIK3/Akt (protein-kinaza B) și stresul oxidativ. Studii recente au
arătat că prezența tiroiditei Hashimoto ar fi un factor protector pentru
invazia ganglionară, dar nu previne leziunile multifocale și invazia capsulară
a carcinomului papilar.
Disruptorii endocrini, problemă de sănătate publică
Un subiect destul de nou, în prezent destul de puțin studiat,
dar care reprezintă un teren prolific pentru viitoarele cercetări științifice,
este cel al disruptorilor endocrini. Prof. dr. Jean-Pierre Bourguignon (Liège)
a prezentat statistici îngrijorătoare din țara sa de origine – Belgia. Date
publicate în 2009 au evidențiat că vârsta la care pubertatea debutează s-a
modificat în ultimii ani, aceasta apărând în medie cu 1,5 ani mai devreme. 5%
din fetițe prezintă modificări ale structurii glandei mamare chiar înainte de
împlinirea vârstei de opt ani. Acesta ar fi doar un exemplu al modificărilor
determinate de acțiunea disruptorilor endocrini (pesticide, diferite substanțe
chimice). Studiile au demonstrat că nu există o legătură liniară doză–efect,
neputându-se preconiza efectul negativ în funcție de doza la care individul a
fost expus. De exemplu, Bisfenolul A (BPA) acționează asupra hormonului
eliberator al gonadotropinei (GnRH) la nivel cerebral. Expunerea, două
săptămâni postnatal, la o doză crescută de BPA poate altera neurotransmiterea
GABA-ergică (acid gamma-amino butiric) și poate afecta sinteza de GnRH,
determinând întârzierea pubertății sau apariția precoce a acesteia.
Reclasificarea cancerului tiroidian
O prezentare interesantă și utilă a fost cea a prof. dr. Angela
Borda (Târgu Mureș), care a explicat că în ultimul timp au avut loc schimbări
majore în clasificarea și stadializarea carcinoamelor tiroidiene, modificări
care au un impact major asupra managementului clinic al pacientului. În
clasificarea din anul 2017 a Organizației mondiale a sănătății (OMS), varianta
foliculară nonivazivă încapsulată a carcinomului papilar (NIFTP), considerată
anterior ca fiind malignă, a fost reclasificată drept benignă. Au fost
introduse și elemente noi în clasificarea tumorală și a fost subliniată
importanța angioinvaziei în carcinomul folicular. Stadializarea AJCC/TNM din
2017 a adus de asemenea modificări: o nouă variantă de stadializare pentru
carcinomul tiroidian pT3, iar vârsta pentru prognosticul nefavorabil a fost
crescută de la 45 de ani la 55 de ani.
Consecințele reclasificării NIFTP au avut un impact important
atât în anatomopatologie, cât și pentru managementul pacientului. Au fost
înlăturate efectele adverse ale tratamentului radical utilizat anterior:
tiroidectomia totală, administrarea de iod radioactiv, impactul psihologic
negativ asupra pacientului la aflarea diagnosticului de tumoră malignă.
A fost introdusă varianta „hobnail” a carcinomului
papilar tiroidian, o variantă rară (cu o incidență de sub 1%), un carcinom
foarte agresiv, refractar la administrarea de iod. O altă entitate introdusă
este tumora cu potențial malign „incert”.
Macrofagele și cancerul tiroidian
Despre inflamația și
cancerul tiroidian a vorbit dr. Romana Netea-Maier (Nijmegen). Studii recente
au evidențiat faptul că în carcinoamele tiroidiene diferențiate există mult mai
multe celule imune, comparativ cu tumorile benigne. Inflamația și abundența
celulelor sistemului imun sunt asociate cu un prognostic nefavorabil. De
exemplu, în cancerul anaplastic, 55% din volumul tumoral este format din TAM (tumor
associated macrophages). Limfocitele CD8+ și expresia COX2 în celulele
tumorale se corelează cu recurența carcinoamelor tiroidiene diferențiate. În
tiroidita cronică, pozitivitatea pentru CD68+, CD4+, CD8+, CD20+, FoxP3+ și
prezența limfocitelor Th17 se corelează cu un prognostic mai bun.
Actualizări în hipopituitarism
Prof. dr. Maria Fleșeriu (Portland), un alt invitat special de
origine română din Statele Unite ale Americii, a prezentat aspectele clinice,
diagnostice și terapeutice în hipopituitarism. Hipopituritarismul este asociat
cu o rată crescută a mortalității, cele mai frecvente cauze fiind bolile cardiovasculare,
cerebrovasculare și cancerele. Prof. dr. Maria Fleșeriu a prezentat criteriile
de diagnostic utilizate în SUA, discutând cu cei din sală diferențele între
acestea și criteriile utilizate în România. De exemplu, în România, în ultima
perioadă, testul la synacten nu s-a putut efectua, din cauza absenței acestei
substanțe, fiind înlocuit în multe cazuri cu testul de toleranță la insulină
(acest test este contraindicat în SUA la pacienții care au suferit o
intervenție chirurgicală la nivel hipofizar). Diferențe se regăsesc și în ceea
ce privește tratamentul chirurgical al acestor pacienți. În spitalul în care
lucrează, medicul american de origine română ne povestește că postoperator
pacienții sunt consultați zilnic de medicul endocrinolog. La cei cu
insuficiență corticosuprarenaliană se administrează glucocortocoizi
preoperator, cu ajustarea dozelor postoperator. Prof. dr. Maria Fleșeriu atrage
atenția asupra supradozării acestor pacienți și recomandă începerea
substituției hormonale cu 15 mg de glucocorticoid. Despre interacțiunile
hormonale în cazul tratamentului de substituție este important de reținut că
insuficiența corticosuprarenaliană poate masca diabetul insipid.
Neoplasmul mamar și osteoporoza
Femeile din rasa albă au o predispoziție genetică mult mai mare
pentru a dezvolta neoplasm mamar, iar cele cu un indice de masă corporală
crescut au un risc de 20 de ori mai mare. Pentru fiecare 5 kg/m2 acumulate
crește riscul, iar pentru un IMC de peste 30 kg/m2 riscul de a
dezvolta metastaze la distanță de zece ani este de peste 46%. Prof. dr. Carmen
Vulpoi a prezentat posibilele mecanisme incriminate în apariția acestei boli.
Nivelul crescut de estrogeni, secundar activității crescute a aromatazei, și sex
hormone binding globuline (SHBG) stimulează creșterea și proliferarea
celulară. Un studiu efectuat pe 78 de paciente (55% aflate în premenopauză, 45%
în postmenopauză) a evidențiat existența unei corelații negative între SHBG și
adipozitatea centrală, dar o asociere pozitivă cu nivelul IGF-1 și CA 15-3.
Osteoporoza, definită
ca alterarea microarhitecturii osoase, poate avea multiple etiologii. Dincolo
de apariția ei în postmenopauză, această boală poate apărea și secundar
tratamentului adjuvant de lungă durată pentru neoplasmul mamar, acesta având ca
efect secundar deprivarea estrogenică. Această deprivare atinge nivele mult mai
mari comparativ cu cea din postmenopauza fiziologică. Conf. dr. Carmen Barbu
(București) a vorbit despre această problemă întâlnită la femeile diagnosticate
cu un neoplasm mamar și a prezentat un studiu efectuat pe 102 femei, cu o
vârstă medie de 59 de ani și cu istoric de cancer de sân cu indicație pentru
evaluare endocrinologică. Toate pacientele au fost operate, au primit
chimioterapie, 10% din acestea au urmat și cure de radioterapie, iar 87% au
primit o formă de tratament supresiv (tamoxifen sau inhibitori de aromatază).
După evaluarea osteodensitometrică, 33% au avut criterii pentru osteoporoză,
55% osteopenie, 13,1% au prezentat facturi, 12% nu au prezentat modificări.
Rezultatele studiului au arătat că prevalența densității minerale-osoase
scăzute a fost de 40,5% la pacientele cu chimioterapie, 62% la pacientele
tratate cu inhibitori de aromatază și 37,5% la pacientele cu terapie
secvențială între inhibitorii de aromatază și SERM (selective estrogen
receptor modulators). Studiul subliniază importanța evaluării
endocrinologice în oncologie.
Indicația chirurgicală în boala Cushing
Adenomectomia transfenoidală este tratamentul de primă linie la
pacienții cu boală Cushing. Jumătate dintre pacienții tratați chirurgical
prezintă recurența hipercorticismului, necesitând tratament în continuare.
Aceștia au mai multe opțiuni terapeutice: repetarea intervenției chirurgicale,
terapia medicamentoasă, suprarenalectomia bilaterală sau iradierea. În
prezentarea sa, prof. dr. Maria Fleșeriu prezintă noile recomandări în
tratamentul acestei boli. Terapia medicamentoasă ar trebui instituită în cazul
pacienților care prezintă multiple comorbidități și nu pot fi operați, așteaptă
apariția efectului iradierii sau adenoamele hipofizare au o localizare
nefavorabilă și nu pot fi operate. Terapia medicamentoasă disponibilă la ora
actuală este reprezentată de neuromodulatorii eliberării de ACTH: agoniști
dopaminergici (de exemplu carbegolina), analogi de somatostatină (pasireotide),
inhibitorii steroidogenezei (ketoconazol, mitotan etc.), blocanți ai
receptorilor de glucocorticoizi (mifepristona). 80% din pacienții cu boală
Cushing prezintă receptori dopaminergici D2.
Răspunsul la terapia cu carbegolină se situează între 30 și 40%,
iar doza inițială recomandată este de 7 mg pe săptămână. Pasireotidul se
administrează în doze cuprinse între 600 și 900 mg zilnic. A fost raportată o
îmbunătățire clinică semnificativă în cazul acestui tratament, cu scăderea
cortizolului liber urinar la 50% din pacienți, iar siguranța acestui preparat
este similară celorlați analogi de somatostatină în ceea ce privește apariția
hiperglicemiei. Mecanismul apariției hiperglicemiei este explicat prin
inhibarea secreției de insulină și a eliberării GLP-1 și GIP. Pasireotidul
acționează pe un număr de patru din cei cinci receptori de somatostatină (sst1,
sst2, sst3, sst5). Secreția de glucagon este mediată în principal prin
intermediul sst2, iar secreția de insulină prin sst5 și sst2.
În urma studiilor clinice au fost elaborate noi opțiuni
terapeutice. De exemplu, inhibitorul oral selectiv al ciclinei E (roscovitina)
inhibă expresia ACTH-ului, POMC-ului (proopiomelanocortina) și transcripția
Tpit/Tbx19 cu scăderea expresiei ACTH-ului. R-roscovitina blochează legarea
E2F1 la promoterului genei POMC.
Acidul retinoic scade secreția de cortizol acționând pe
transcripția genei pentru POMC. Un studiu recent a arătat o normalizare a
nivelurilor hormonale după 12 luni de tratament. De asemenea, un alt tratament
de viitor în această boală este reprezentat de anticorpul monoclonal cu acțiune
de lungă durată ALD1613 care, conform cercetătorilor, a neutralizat activitatea
ACTH in vitro și a redus nivelurile de glucocorticoizi la șobolani și
primate.
Tumorile hipofizare și importanța controlului terapeutic
Măsurarea IGF-1 nu se efectuază de rutină, ci în cazurile în
care există un tablou clinic sugestiv de hipersomatotropism sau în lipsa
acestuia la pacienții care prezintă apnee de somn, diabet zaharat tip 2. Prof.
dr. Cătălina Poiană (noul președinte al Societății Române de Endocrinologie) a
subliniat în prezentarea sa importanța individualizării managementul
pacientului cu acromegalie. Tumorile pituitare sunt de trei tipuri: tipul I –
cele mai frecvente, tumori dens granulate cu ki67 sub 3% în 90% din cazuri,
sunt tumori agresive; tipul II – cele mai rare, adenoame hipofizare neinvazive,
macroadenoame tip mixt, ce exprimă mai puțini receptori de somatostatină tip 2
și tipul III de tumori pituitare. Profilul molecular al adenoamelor hipofizare
este important, putând orienta conduita terapeutică. Mutația activatoare GNAS
poate apărea la adenoamele secretante de GH (growth hormone). Mutația
AIP apare la pacienți mai tineri, iar în cazul acesteia tumorile sunt mai
agresive și răspund prost la analogi de somatostatină. Dezvoltarea biologiei
moleculare și a imunohistochimiei a ajutat la înțelegerea mecanismelor și a
permis identificarea noilor ținte terapeutice. Controlul obținut din punct de
vedere biologic, ameliorarea simptomatologiei și scăderea volumului tumoral
sunt principalele ținte terapeutice și cresc calitatea vieții pacientului. În
acromegalie este preferabilă abordarea unei terapii personalizate centrate pe
bolnav.
Osteogenesis imperfecta și tratamentul cu bisfosfonați
Programul congresului a acoperit întreaga patologiei
endocrinologică, inclusiv endocrinopediatria. Osteogenesis imperfecta este o
boală rară, cu transmitere genetică caracterizată de prezența fragilității osoase.
Conf. dr. Corina Găleșanu (Iași) a prezentat un studiu care și-a propus
evaluarea eficacității bisfosfonaților în combinație cu hormonul uman de
creștere recombinat (rhGH) la copiii cu osteogenesis imperfecta. S-au evaluat
densitatea mineral osoasă și viteza de creștere. Pacienții au primit risedronat
timp de 24 de luni. Copiii cu o greutate sub 30 kg au primit 35 mg risedronat
la 14 zile, iar cei cu o greutate de peste 30 kg au primit doza săptămânal. S-a
observat o creștere a densității minerale osoase atât la sexul masculin, cât și
la sexul feminin după doi ani de terapie, iar tratamentul recombinat a arătat o
îmbunătățire a creșterii liniare.
Osteoporoza în sarcină, tumorile hipofizare și mortalitatea
Osteoporoza asociată sarcinii și alăptării este o afecțiune rară
care se poate manifesta în ultimul trimestru de sarcină sau în perioada de
alăptare, fiind o afecțiune subdiagnosticată. Dr. Letiția Leuștean (Iași) a
prezentat particularitățile acestei. Mecanismul etiopatogenic posibil poate fi
legat de creșterea absorbției de calciu, creșterea turnoverului osos și
scăderea excreției urinare de calciu, asociată sarcinii. Tratamentul recomandat
este unul conservator, cel farmacologic fiind administrat doar în cazurile
severe cu fracturi vertebrale.
Creșterea mortalității pacientelor cu adenoame hipofizare
secretante sau nefuncționale a determinat colectivul de la Institutul Național
de Endocrinologie „C. I. Parhon” să efectueaze un studiu pe această temă. Dr.
Simona Găloiu (București) a prezentat rezultatele evaluării celor 708 pacienți
cu adenoame hipofizare. Rata standardizată a morții a fost calculată ca
raportul dintre numărul deceselor observate și cele așteptate. Din acest studiu
a reieșit faptul că pacienții cu acromegalie controlată au avut o mortalitate
similară cu populația generală, iar femeile cu tumori hipofizare secretante sau
nefuncționale și cei cu acromegalie necontrolată au avut o rată dublă a
mortalității. S-au identificat corelații pozitive între rata mortalității,
diametrul tumoral și nivelul de GH.
Protocoale oftalmologice în endocrinologie
În ultimii ani s-au realizat progrese semnificative în privința
tehnicilor și aparaturii de examinare din oftalmologie. Protocolul GOPO (Graves
Orbitopaty Protocol in Ophtalmology) este standardizat și se bazează pe
formulare tipizate. Medicul oftalmolog Horea Demea (Cluj-Napoca) a prezentat
protocolul precis, care trebuie realizat doar de oftalmologi, cu aparatură
medicală corespunzătoare (ecograf standardizat, OCT – tomografie în coerență optică).
În cadrul protocolului sunt evaluate: corneea și anexele, musculatura
extraoculară, vederea binoculară, nervul optic.
În cadrul congresului au fost prezentate postere în format
electronic, autorii putând susține lucrarea în fața comisiei. De asemenea, din
program nu au lipsit prezentările despre sindromul ovarelor polichistice,
managementul deficitului de GH la copil, sarcina și afecțiunile tiroidei,
managementul hiperparatiroidismului sau principiile administrării
colecalciferolului. Congresul a prilejuit și adunarea generală a Societății
Române de Endocrinologie, în cadrul căreia s-au desfășurat alegerile.