Tumorile
neuroendocrine reprezintă o patologie complexă, cu o epidemiologie largă.
Această patologie, alături de bolile rare, necesită o abordare personalizată și
aplicarea celor mai noi protocoale terapeutice. Patologia
psihoneuroendocrinologică include atât bolile metabolice, tumorile neuroendocrine,
patologiile legate de dezvoltarea sexuală, dar și așa-numitele boli rare.
Ediția XXI a Simpozionului național de psihoneuroendocrinologie a avut loc luna
aceasta, între 4 și 6 octombrie, la Iași. Manifestarea științifică a fost
organizată sub egida Universității de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” și
a fost prezidată de prof. dr. Corin Badiu, președintele Societății de
Psihoneuroendocrinologie (RPNES).
Simpozionul
s-a remarcat prin calitatea științifică înaltă a prezentărilor și prin prezența
unor personalități de marcă, membri ai comunității internaționale de
endocrinologie. Tema principală a simpozionului a fost „Între ghiduri și
terapie personalizată în psihoneuroendocrinologie”, punând accent pe ghidurile
de terapie și pe importanța cunoașterii bolilor rare în această patologie.
Deschiderea oficială a simpozionului a fost marcată de un moment de comemorare
a regretatei prof. dr. Carmen Vulpoi, președinta Societății Române de
Endocrinologie, care prin munca și eforturile sale a dus la dezvoltarea
comunității științifice române în domeniul endocrinologiei.
Stresul,
sarcina și modificările hormonale
Unul
din lectorii internaționali invitați a fost prof. dr. George Mastorakos
(Grecia), care a vorbit despre rolul stresului în sarcină, influențele
epigenetice și „programarea” fetală intrauterină. Influențele stresului sunt
binecunoscute, acțiunea acestuia determinând declanșarea unei cascade hormonale
complexe. Aceasta are ca repercusiuni dezechilibrul hormonal și activarea
mecanismelor compensatorii care încearcă să restabilească acest echilibru.
Există răspunsuri adaptative la stres (fie el emoțional sau fizic), care pot fi
specifice sau nonspecifice. Se pare că răspunsul organismului la stres este
mediat de axa hipotalamo-hipofizară, locus ceruleus și sistemul nervos
simpatic.
Prof.
dr. George Mastorakos a prezentat rezultatele unui studiu efectuat în 2009,
care a testat existența unei corelații între activitatea motorie fetală și
nivelul cortizolului salivar matern. Pacientele care prezentau un nivel crescut
al cortizolului salivar au avut o asociere pozitivă cu amplitudinea activității
motorii fetale între 32 și 36 de săptămâni de sarcină și cu timpul în care
fătul avea activitate motorie la 32 de săptămâni. În acest studiu, activitatea
motorie fetală intensă era prezentă în special la femeile cu un cortizol
crescut. Studiile arată că acțiunea norepinefrinei scade fluxul sanguin
placentar, iar placenta secretă CRH (cortisol releasing hormone). Se pare că nu
ar exista un ritm circadian al acestei secreții, fiind vorba despre o secreție
pulsatilă.
Modificările
epigenetice (metilarea sau acetilarea histonelor) pot indica susceptibilitatea
de a dezvolta anumite boli. În cazul feților cu restricție de creștere
intrauterină, se produce o activare a axei hipotalamo-hipofizară (conform
studiilor efectuate pe modelele murine). De asemenea, acești feți prezentau
niveluri crescute ale cortizolului ombilical și ale cortizolului urinar în
perioada copilăriei, iar la vârsta adultă – concentrații crescute ale cortizolului
matinal. Acestea influențează organismul și determină pe termen lung rezistență
la insulină și disfuncție endotelială.
Metilarea
anumitor gene este corelată cu apariția unor modificări metabolice care vor
determina predispoziția spre anumite boli. De exemplu, metilarea genei FKBP5
determină o activitate scăzută a acesteia, cu creșterea sensibilității receptorilor glucocorticoizi, care
facilitează inhibarea axei hipotalamo-hipofizară de o cantitate mai mică de
cortizol.
Concluzionând,
stresul influențează fătul prin reprogramarea axei hipotalamo-hipofizare și
determină: un comportament depresiv, anxietate, influențează diferențierea
celulară, stabilirea sinapselor neuronale, apoptoza, controlul epigenetic
(metilarea ADN-ului, expresia ARN-ului mesager, modificarea histonelor) etc.
Sarcina poate fi văzută ca o stare de hipercorticism: corizolul matern crește
la parturiente în contextul stresului. Această stare va influența axa
hipotalamo-hipofizară fetală, stimulând-o sau inhibând-o. De asemenea, feții
care prezintă restricție de creștere intrauterină au modificări epigenetice
adaptative ale axei hipotalamo-hipofizare secundar hipercorticismului.
Obezitatea
pediatrică poate fi tratată
O
problemă din ce în ce mai prezentă în țara noastră este obezitatea pediatrică.
Pentru cei cu vârsta de peste doi ani este definită ca un indice de masă
corporală (IMC) peste percentila 95 corespunzătoare vârstei și sexului. Prof.
dr. Simona Fica (București) a prezentat această situație îngrijorătoare și
principalele metode terapeutice. Conform Organizației mondiale a sănătății
(OMS), unu din trei copii este supraponderal. Începând cu anul 1996 s-a
înregistrat o creștere a supraponderalității în cadrul populațiilor din țările
dezvoltate. Un studiu efectuat în București pe un lot format din copii cu
vârste între 6 și 18 ani a arătat că procentul total de obezi și supraponderali
ajunge la 30%, iar pentru județele Neamț, Timiș sau Dolj cifrele sunt de
aproximativ 20%.
Din
2006 până în 2015 nu a crescut foarte mult procentul supraponderalilor, dar a
crescut în schimb cel al obezilor. Cauzele ar fi reprezentate de factorii
genetici sau de mediu, dar și de obiceiurile alimentare deprinse în familie.
Tratamentul medicamentos al obezității trebuie instituit după schimbarea
stilului de viață. Nu se recomandă administrarea acestuia la adolescenți și
copii supraponderali, dar nu obezi.
Soluția
este reprezentată de chirurgia bariatrică, dar aceasta se poate efectua doar la
adolescenții cu un IMC de peste 40 kg/m2 și care sunt în stadiul
Tanner 4 sau 5, sau au un IMC de peste 35 kg/m2 și multiple
comorbidități. Nu sunt candidați pentru acest tip de chirurgie cei care au o
cauză medicală de obezitate, cei care consumă droguri sau alcool, cei instabili
din punct de vedere psihic. Asociația europeană pentru studiul obezității
consideră obezitatea o boală cronică, iar un aspect important în prevenția
acesteia este educația familiei, modificarea anumitor norme culturale și
promovarea în mass-media a unei alimentații sănătoase.
Despre
importanța alimentației sănătoase a vorbit și conf. dr. Oltea Joja (București).
Din cadrul tulburărilor de alimentație fac parte binge eating disorder și
bulimia nervoasă. Bulimia nervoasă presupune existența unor mecanisme
compensatorii: vomismente, abuz de laxative și/sau diuretice sau clismă.
Majoritatea cazurilor de pacienți obezi nu au binge eating disorder, două
treimi din aceștia sunt supraponderali. Acest lucru este important și pentru
succesul psihoterapiei, ratele de succes la pacienții cu binge eating disoder
fiind superioare celor înregistrate la cei obezi.
Defectele
de succinat dehidrogenază
Defecte
înregistrate la nivelul succinat dehidrogenazei determină susceptibilitatea
pentru dezvoltarea feocromocitomului sau paraganglioamelor. Complexul succinat
dehidrogenază (SDH) are o activitate catalitică, esențială în funcționarea
normală celulară. Se formează un complex (SDH A, B, C și D) care aderă la
membrana mitocondrială. Acest complex mitocondrial este elementul-cheie în
producția de energie și un senzor extrem de sensibil al hipoxiei. SDH are, în
esență, un rol dual: catalizează oxidarea succinatului în fumarat și transferă
electronii direct către lanțul respirator celular.
Prof.
dr. Constantin Stratakis (SUA) a prezentat date teoretice despre aceste
patologii extrem de complexe, precum și date obținute în urma unei intense
activități în cercetare.
90%
din feocromocitoamele ereditare prezintă cinci gene de susceptibilitate: VHL,
RET, NF1, SDHB, SDHD. 10% din acestea prezintă genele: TMEM127, SDHA și SDHC,
SDHAF2 (pentru paraganglioamele localizate la nivelul capului și gâtului) sau
MAX. Aproximativ 70% din feocromocitoamele ce au un defect al SDH și 20-30% din
paraganglioamele situate la nivelul capului și gâtului secretă metoxitiramină.
Mutațiile
SDHB determină, cel mai frecvent, o boală metastatică, extraadrenală (de
exemplu, în cazul unui paragangliom abdominal există șanse de 40% de a avea o
mutație a SDHB). Tipic, acestea au un fenotip noradrenergic și dopaminergic.
Mutațiile SDHD sunt prezente în boli biochimic active și secretă
metoxitiramină.
Triada
Carney presupune coexistența a trei tumori (tumoră stromală gastrică, condrom
pulmonar, paragangliom extraadrenal). Sindromul Carney Stratakis este o boală rară, autozomal dominantă, ce
presupune existența paraganglioamelor familiale și sarcomului gastric stromal.
De asemenea, anumite studii au arătat că pacienții care asociau adenoame
hipofizare, feocromocitom, paraganglioame, sau cei cu acromegalie aveau și o
mutație a SDHD. Toate cercetările făcute în acest domeniu de prof. dr.
Constantin Stratakis pot sta la baza noilor terapii pentru pacienții care
asociază o mutație a SDH (sarcom, paragangliom, feocromocitom etc).
Complicațiile
neurochirurgiei hipofizare
Dr.
Daniel Rotariu (Iași) a vorbit despre îngrijirea pre- și postoperatorie a
pacienților cu adenoame hipofizare. Este nevoie de atenție sporită la dozarea
preoperatorie a prolactinei, fiind posibile unele cazuri în care valorile pot
fi false, fiind necesare diluții succesive. De asemenea, postoperator pot
apărea o serie de complicații care trebuie combătute prin intervenție
terapeutică precoce: hemoragie cerebrală, insuficiență hipofizară. Hemoragia
poate fi localizată la nivelul căii de abord, la nivelul arterei carotide sau a
tumorii. Adenoamele gigant nu pot fi abordate endoscopic, ci doar transcranian.
O altă complicație posibilă – sindromul diencefalic – are ca manifestări febra,
sindromul psihiatric, insuficiența cardiacă. Apoplexia postoperatorie la
nivelul restului tumoral are o incidență a mortalității de aproximativ 50%.
Hiponatremia poate să apară în zilele șapte-opt postoperator. Monitorizarea
paraclinică este extrem de importantă și trebuie particularizată în funcție de
caz. La pacienții cu sindrom Cushing este necesară dozarea cortizolului din
șase în șase ore, iar în prima săptămână postoperator în fiecare dimineață.
Complexitatea
și multitudinea leziunilor hipotalamo-hipofizare a fost surprinsă de prof. dr.
Michael Buchfelder (Germania). Acestea cuprind: leziunile chistice, chistul
arahnoidian (trebuie diferențiat de empty sella), craniofaringioame (cu o
mortalitate ce depinde de afectarea hipotalamică), glioamele opto-hipotalamice
etc. Ceea ce este important este recunoașterea acestor leziuni pe imaginile
achiziționate prin intermediul computer tomografiei sau rezonanței magnetice.
Tratamentul
acromegaliei a înregistrat progrese în ultimii ani. Deși în practica medicală
un procent covârșitor de pacienți cu acromegalie nu ating un control optim,
există o continuă activitate de cercetare în acest sens, care are drept scop
găsirea unor noi soluții terapeutice. Dr. Monica Gheorghiu a vorbit despre
avantajele și dezavantajele fiecărui agent terapeutic. Pasireotidul este un analog
de somatostatin cu acțiune multireceptor (sst1, 2, 3, 5) cu afinitate crescută
pentru sst5. Conform studiului PAOLA, un procent semnificativ de pacienți
tratați cu pasireotid a avut un nivel de GH sub 2,5 ng/ml. Predictorii pentru
un răspuns pozitiv sunt: o expresie crescută a receptorilor sst5 și prezența
adenoamelor slab granulate.
Tulburările
psihiatrice asociate sindromului Cushing
Tulburările
neuropsihiatrice în sindromul Cushing au fost prezentate de prof. dr. Rosario
Pivonello (Italia). În literatura de specialitate există mai multe teorii
patogenice care explică apariția acestor tulburări în sindromul Cushing, ele
putând fi întâlnite la 30–81% din cazuri. Glucocorticoizii au receptori
prezenți în sistemul limbic și în cortexul prefrontal. Aceștia sunt modulatori
ai sistemului limbic, în special la nivelul hipocampului (structură cerebrală
esențială în procesul de învățare, în abilitățile de orientare spațială și
comportamentele emoționale). Cortexul prefrontal are un rol esențial în funcțiile
executive, memorie și în răspunsul la emoții. Interacțiunile hipocamp-cortex
prefrontal sunt considerate a fi foarte importante în coordonarea diferitelor
funcții cognitive. Excesul glucocorticoizilor înlesnește neurotransmisia
glutaminergică, rezultând o afectare excitotoxică a celulelor hipocampice
(element evaluat prin studii efectuate pe celule din hipocampul modelelor
murine). De asemenea, acest exces poate determina scăderea neurogenezei în
girusul dentat din hipocamp, dar și scăderea expresiei factorilor neurotrofici
(brain-derived nerve factor, BDNF; nerve growth factor-b NGF-b; basal
fibroblast growth factor, BGFB). Reducerea factorilor neurotrofici poate fi un
mecanism presinaptic prin care LTP (long-term potentiation – mecanism
despre care se crede că stă la baza învățării și formării amintirilor) este
inhibat.
În literatură sunt descrise multiple
simptome psihiatrice, depresia majoră fiind cea mai frecventă (50–81% din cazuri). Nu este vorba despre o
depresie clasică, ea poate fi asociată cu tulburări neurocognitive. Acești
pacienți pot avea și anhedonie, anxietate, atacuri de panică, tulburări
bipolare, episoade maniacale etc. Suicidul este o cauză importantă de
mortalitate la acești pacienți. Din categoria afectărilor neurocognitive fac
parte tulburările de memorie și concentrare. Problema acestor pacienți este că
reversia simptomatologiei poate să nu aibă loc, iar administrarea de
antidepresive triciclice poate să fie riscantă. Pacienții cu sindrom Cushing
sunt mai dificil de tratat, există riscul destul de mare să recidiveze chiar în
timpul tratamentului, ceea ce poate duce la o afectare cerebrală severă.
Anumite date arată că remisiunea acestor tulburări poate apărea după ce
sindromul Cushing s-a remis, dar pot persista o perioadă lungă de timp.
Studiile
imagistice (prin intermediul rezonanței magnetice) au arătat că pacienții cu
sindrom Cushing au o reducere a volumului cerebral în aproximativ toate ariile
sistemului nervos central. Iar o scădere semnificativă de volum se
înregistrează în special în ariile limbice, hipocamp și amigdală).
Prima
recomandare pentru acești pacienți este tratamentul adecvat al sindromului
Cushing, conform ghidurilor. Medicamentele care scad concentrațiile de
glucocorticoizi pot ameliora simptomatologia psihiatrică. Esențiale sunt și
educația pacientului și a familiei acestuia. Tratamentul psihotrop poate fi
recomandat în anumite cazuri, în special pentru cei cu simptome de o
intensitate moderată sau severă, la pacienții care au un istoric pozitiv de
depresie. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei au un efect parțial
în cazul depresiei, clonazepamul în doze scăzute poate fi utilizat în
anxietate, clozapina și mifepristona pot fi utilizate în crizele psihotice
acute la acești bolnavi.
Medicina
personalizată în feocromocitom
Când
ar trebui să suspicionăm diagnosticul de feocromocitom sau paragangliom? Prof.
dr. Jacques Lenders (Olanda), unul dintre autorii ghidurilor pentru
feocromocitom și paragangliom, o personalitate de marcă a endocrinologiei
internaționale, cu o experiență vastă în hipertensiunea legată de o cauză
endocrinologică, a vorbit despre acest subiect.
Diagnosticul
parangliomului sau feocromocitomului este suspicionat în următoarele situații:
când tabloul clinic cuprinde o simptomatologie paroxistică, tipică pentru
aceste boli, dacă există un adenom suprarenalian, hipertensiune sau o
dificultate în controlul tensiunii arteriale, dacă pacientul are un istoric
pozitiv de feocromocitom sau există o agregare familială a acestora.
Managementul personalizat este extrem de important pentru acești pacienți.
Decizia medicală în ceea ce privește diagnosticul și procedurile terapeutice
trebuie să aibă în vedere date de prognostic, parametri genetici și biochimici.
Managementul personalizat trebuie să țină cont de următoarele elemente: vârsta,
simptomatologia, prezența mutațiilor, istoric de paragangliom, caracterul
secretant al tumorii, localizarea tumorii, mărimea, existența metastazelor,
țintele terapeutice. Din ansamblul testelor paraclinice fac parte dozarea
catecolaminelor urinare și plasmatice, acidului vanilmandelic urinar și
cromograninei A plasmatice.
Testarea
genetică trebuie efectuată la următoarele categorii de pacienți: celor cu un
istoric familial de feocromocitom, care au caractere documentate ale unui
sindrom genetic, celor cu feocromocitoame bilaterale, paraganglioame, celor cu
boală multifocală, pacienților foarte tineri (sub 50 de ani). De exemplu, un
pacient care prezintă o concentrație crescută a metanefrinelor plasmatice
necesită testarea pentru gena RET, în timp ce în cazul unui pacient cu tumori
adrenale bilaterale se va efectua scanarea MIBG (M-iodobenzil-guanidină) sau
18F-FDOPA PET/CT.
Dozarea
tiroglobulinei în cancerul tiroidian
Dozarea
tiroglobulinei (Tgl) este importantă pentru monitorizarea postchirurgicală la
pacienții cu cancer tiroidian. Se pare că peste 30% din aceste determinări sunt
influențate de anumiți factori. Dr. Mariana Purice (București) a prezentat
recomandările internaționale pentru monitorizarea acestor pacienți, dar și
interferențele moleculare în determinarea acestui marker. Există doi algoritmi
de follow-up, unul din 2005 și altul din 2014. Sunt în mare parte la fel, cu
mici diferențe. În 2005 se considera că tiroglobulina este negativă la o
valoare sub 0,5 ng/ml, intervalul 0,5–2 ng/ml era considerat o zonă gri,
valorile de peste 2 ng/ml indicau existența resturilor tiroidiene. Algoritmul
din 2014 recomandă determinarea Tgl și efectuarea ecografiei tiroidiene. Tgl
este negativă la valori sub 0,1 ng/ml, zona gri este cuprinsă între 0,1 și 1
ng/ml, iar un dozaj peste 1 ng/ml este un indice al prezenței resturilor
tiroidiene. Există un așa-numit efect hook la valori de peste 250 ng/ml,
valorile Tgl fiind fals negative. Dacă sunt prezenți anticorpii antitiroglobulină
(ATG) aceștia interferează cu anticorpii heterofilici, iar rezultatele
dozărilor pot fi greșite. Există o bună corelație între nivelul Tgl și
scintigrafia WBS (whole body scan). Valorile negative de Tgl se
corelează cu WBS negativă și invers la valori pozitive.
Într-un
studiu efectuat pe 890 de pacienți diagnosticați cu cancer tiroidian
diferențiat, 80% aveau o Tgl mai mică de 10 ng/ml și scintigrafia negativă. 120
de pacienți au avut Tgl pozitivă – din aceștia 75 aveau ATG negativi și WBS
pozitivă, în timp ce 35 au avut Tgl pozitivă, ATG negativi și WBS negativă.
Valorile Tgl depind de tipul de kit utilizat în laborator și de interferența cu
ATG. ATG limitează interpretarea valorilor Tgl în 15–25% din cazurile de
cancere tiroidiene diferențiate. Pentru a fi siguri pe aceste valori se poate
folosi testul de recuperare (recovery test). Acesta nu este recomandat
în ghiduri. Spectometria de masă – o altă metodă utilizată în medicina de
laborator –, poate da valoarea directă a Tgl.
Hipotiroidismul
și capcanele supresiei TSH
O
prezentare foarte utilă pentru practica medicală curentă a fost cea a prof. dr.
Leonidas Duntas (Grecia), profesor de medicină internă și endocrinologie la
Facultatea de Medicină a Universității din Ulm și cercetător la Universitatea
din Atena. Face parte din Comisia de sănătate publică a ATA (American
Thyroid Association) și membru ales al comitetului executiv al Asociației
europene tiroidiene (ETA). La simpozionul de la Iași, profesorul Duntas a
vorbit despre abordarea terapeutică individualizată în hipotiroidism.
Hipotiroidismul poate crește mortalitatea la pacienții cu diabet zaharat tip 2
sau boli cardiovasculare. Apar complicații severe dacă pacientul cu
hipotiroidism nu este tratat cu levotiroxină. Există categorii de pacienți care
sunt sensibili la variabilitatea dozelor. Cei mai vulnerabili sunt cei cu
cancer tiroidian, vârstnicii, gravidele, populația pediatrică.
Gradul
de supresie a TSH în urma tratamentului se stabilește în funcție de anumite
criterii. Pacienții cu boală structurală și cu un răspuns terapeutic incomplet
trebuie să aibă un TSH mai mic de 0,1 mU/l indefinit. Pacienții cu un răspuns
biochimic incomplet trebuie să aibă un TSH între 0,1 și 0,5 mU/L (recomandare
ATA). Pacienții cu un răspuns terapeutic excelent sau cu un răspuns
nedeterminat la terapie ar trebui să aibă un TSH între 0,1 și 0,5 mU/L pentru o
perioadă de cel puțin cinci ani, apoi supresia se poate reduce.
În
tratamentul acestei boli pot exista factori care influențează absorbția
levotiroxinei (LT4). Printre aceștia se numără preparatele cu calciul, fier,
colestiramina, sucralfatul, raloxifenul. Stimularea metabolismului hepatic
poate fi realizată prin intermediul următoarelor: fenobarbital, fenitoină,
carbamazepină, inhibitorii de tirozin-kinază. De asemenea, sucul de grapefruit
poate inhiba absorbția.
MEDIGENE
și moștenirile ancestrale
MEDIGENE
este un proiect european complex, care a mobilizat o suită numeroasă de
specialiști, căutând să evidențieze noi aspecte ale geneticii rezistenței la
insulină în contextul medicinei personalizate. Proiectul a fost prezentat de
prof. dr. Florin Grigorescu (Franța). S-a pornit de la demararea unui studiu de
tip GWAS (genome-wide association study) în care au fost analizate 6.052
de probe ADN. În urma analizei datelor s-a demonstrat existența unei corelații
între HOMA (indexul rezistenței la insulină) și criteriile cumulative pentru
sindromul metabolic. În acest sens s-a observat o variație între țările de
proveniență a pacienților. S-a descoperit un rol al AVPRA1 în apariția
hipertensiunii și faptul că gena KLB este implicată în rezistența la insulină.
În cadrul aceluiași proiect s-au efectuat și studii antropologice care au
descoperit markeri autozomali în Regiunea mediteraneană și elemente ale
moștenirii neandertaliene la oamenii contemporani (gene ale catabolismului
lipidic).