Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  Evenimente  »  Diverse

Medicina personalizată, viitorul în bolile rare

Viața Medicală
Dr. Roxana DUMITRIU luni, 6 noiembrie 2017
     Tumorile neuroendocrine reprezintă o patologie complexă, cu o epidemiologie largă. Această patologie, alături de bolile rare, necesită o abordare personalizată și aplicarea celor mai noi protocoale terapeutice. Patologia psihoneuroendocrinologică include atât bolile metabolice, tumorile neuroendocrine, patologiile legate de dezvoltarea sexuală, dar și așa-numitele boli rare. Ediția XXI a Simpozionului național de psihoneuroendocrinologie a avut loc luna aceasta, între 4 și 6 octombrie, la Iași. Manifestarea științifică a fost organizată sub egida Universității de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” și a fost prezidată de prof. dr. Corin Badiu, președintele Societății de Psihoneuroendocrinologie (RPNES).
     Simpozionul s-a remarcat prin calitatea științifică înaltă a prezentărilor și prin prezența unor personalități de marcă, membri ai comunității internaționale de endocrinologie. Tema principală a simpozionului a fost „Între ghiduri și terapie personalizată în psihoneuroendocrinologie”, punând accent pe ghidurile de terapie și pe importanța cunoașterii bolilor rare în această patologie. Deschiderea oficială a simpozionului a fost marcată de un moment de comemorare a regretatei prof. dr. Carmen Vulpoi, președinta Societății Române de Endocrinologie, care prin munca și eforturile sale a dus la dezvoltarea comunității științifice române în domeniul endocrinologiei.

 

Stresul, sarcina și modificările hormonale

 

     Unul din lectorii internaționali invitați a fost prof. dr. George Mastorakos (Grecia), care a vorbit despre rolul stresului în sarcină, influențele epigenetice și „programarea” fetală intrauterină. Influențele stresului sunt binecunoscute, acțiunea acestuia determinând declanșarea unei cascade hormonale complexe. Aceasta are ca repercusiuni dezechilibrul hormonal și activarea mecanismelor compensatorii care încearcă să restabilească acest echilibru. Există răspunsuri adaptative la stres (fie el emoțional sau fizic), care pot fi specifice sau nonspecifice. Se pare că răspunsul organismului la stres este mediat de axa hipotalamo-hipofizară, locus ceruleus și sistemul nervos simpatic.
     Prof. dr. George Mastorakos a prezentat rezultatele unui studiu efectuat în 2009, care a testat existența unei corelații între activitatea motorie fetală și nivelul cortizolului salivar matern. Pacientele care prezentau un nivel crescut al cortizolului salivar au avut o asociere pozitivă cu amplitudinea activității motorii fetale între 32 și 36 de săptămâni de sarcină și cu timpul în care fătul avea activitate motorie la 32 de săptămâni. În acest studiu, activitatea motorie fetală intensă era prezentă în special la femeile cu un cortizol crescut. Studiile arată că acțiunea norepinefrinei scade fluxul sanguin placentar, iar placenta secretă CRH (cortisol releasing hormone). Se pare că nu ar exista un ritm circadian al acestei secreții, fiind vorba despre o secreție pulsatilă.
     Modificările epigenetice (metilarea sau acetilarea histonelor) pot indica susceptibilitatea de a dezvolta anumite boli. În cazul feților cu restricție de creștere intrauterină, se produce o activare a axei hipotalamo-hipofizară (conform studiilor efectuate pe modelele murine). De asemenea, acești feți prezentau niveluri crescute ale cortizolului ombilical și ale cortizolului urinar în perioada copilăriei, iar la vârsta adultă – concentrații crescute ale cortizolului matinal. Acestea influențează organismul și determină pe termen lung rezistență la insulină și disfuncție endotelială.
     Metilarea anumitor gene este corelată cu apariția unor modificări metabolice care vor determina predispoziția spre anumite boli. De exemplu, metilarea genei FKBP5 determină o activitate scăzută a acesteia, cu creșterea sensibilității receptorilor glucocorticoizi, care facilitează inhibarea axei hipotalamo-hipofizară de o cantitate mai mică de cortizol.
     Concluzionând, stresul influențează fătul prin reprogramarea axei hipotalamo-hipofizare și determină: un comportament depresiv, anxietate, influențează diferențierea celulară, stabilirea sinapselor neuronale, apoptoza, controlul epigenetic (metilarea ADN-ului, expresia ARN-ului mesager, modificarea histonelor) etc. Sarcina poate fi văzută ca o stare de hipercorticism: corizolul matern crește la parturiente în contextul stresului. Această stare va influența axa hipotalamo-hipofizară fetală, stimulând-o sau inhibând-o. De asemenea, feții care prezintă restricție de creștere intrauterină au modificări epigenetice adaptative ale axei hipotalamo-hipofizare secundar hipercorticismului.

 

Obezitatea pediatrică poate fi tratată

 

     O problemă din ce în ce mai prezentă în țara noastră este obezitatea pediatrică. Pentru cei cu vârsta de peste doi ani este definită ca un indice de masă corporală (IMC) peste percentila 95 corespunzătoare vârstei și sexului. Prof. dr. Simona Fica (București) a prezentat această situație îngrijorătoare și principalele metode terapeutice. Conform Organizației mondiale a sănătății (OMS), unu din trei copii este supraponderal. Începând cu anul 1996 s-a înregistrat o creștere a supraponderalității în cadrul populațiilor din țările dezvoltate. Un studiu efectuat în București pe un lot format din copii cu vârste între 6 și 18 ani a arătat că procentul total de obezi și supraponderali ajunge la 30%, iar pentru județele Neamț, Timiș sau Dolj cifrele sunt de aproximativ 20%.
     Din 2006 până în 2015 nu a crescut foarte mult procentul supraponderalilor, dar a crescut în schimb cel al obezilor. Cauzele ar fi reprezentate de factorii genetici sau de mediu, dar și de obiceiurile alimentare deprinse în familie. Tratamentul medicamentos al obezității trebuie instituit după schimbarea stilului de viață. Nu se recomandă administrarea acestuia la adolescenți și copii  supraponderali, dar nu obezi.
     Soluția este reprezentată de chirurgia bariatrică, dar aceasta se poate efectua doar la adolescenții cu un IMC de peste 40 kg/m2 și care sunt în stadiul Tanner 4 sau 5, sau au un IMC de peste 35 kg/m2 și multiple comorbidități. Nu sunt candidați pentru acest tip de chirurgie cei care au o cauză medicală de obezitate, cei care consumă droguri sau alcool, cei instabili din punct de vedere psihic. Asociația europeană pentru studiul obezității consideră obezitatea o boală cronică, iar un aspect important în prevenția acesteia este educația familiei, modificarea anumitor norme culturale și promovarea în mass-media a unei alimentații sănătoase.
     Despre importanța alimentației sănătoase a vorbit și conf. dr. Oltea Joja (București). Din cadrul tulburărilor de alimentație fac parte binge eating disorder și bulimia nervoasă. Bulimia nervoasă presupune existența unor mecanisme compensatorii: vomismente, abuz de laxative și/sau diuretice sau clismă. Majoritatea cazurilor de pacienți obezi nu au binge eating disorder, două treimi din aceștia sunt supraponderali. Acest lucru este important și pentru succesul psihoterapiei, ratele de succes la pacienții cu binge eating disoder fiind superioare celor înregistrate la cei obezi.

 

Defectele de succinat dehidrogenază

 

     Defecte înregistrate la nivelul succinat dehidrogenazei determină susceptibilitatea pentru dezvoltarea feocromocitomului sau paraganglioamelor. Complexul succinat dehidrogenază (SDH) are o activitate catalitică, esențială în funcționarea normală celulară. Se formează un complex (SDH A, B, C și D) care aderă la membrana mitocondrială. Acest complex mitocondrial este elementul-cheie în producția de energie și un senzor extrem de sensibil al hipoxiei. SDH are, în esență, un rol dual: catalizează oxidarea succinatului în fumarat și transferă electronii direct către lanțul respirator celular.
     Prof. dr. Constantin Stratakis (SUA) a prezentat date teoretice despre aceste patologii extrem de complexe, precum și date obținute în urma unei intense activități în cercetare.
   90% din feocromocitoamele ereditare prezintă cinci gene de susceptibilitate: VHL, RET, NF1, SDHB, SDHD. 10% din acestea prezintă genele: TMEM127, SDHA și SDHC, SDHAF2 (pentru paraganglioamele localizate la nivelul capului și gâtului) sau MAX. Aproximativ 70% din feocromocitoamele ce au un defect al SDH și 20-30% din paraganglioamele situate la nivelul capului și gâtului secretă metoxitiramină.
     Mutațiile SDHB determină, cel mai frecvent, o boală metastatică, extraadrenală (de exemplu, în cazul unui paragangliom abdominal există șanse de 40% de a avea o mutație a SDHB). Tipic, acestea au un fenotip noradrenergic și dopaminergic. Mutațiile SDHD sunt prezente în boli biochimic active și secretă metoxitiramină.
     Triada Carney presupune coexistența a trei tumori (tumoră stromală gastrică, condrom pulmonar, paragangliom extraadrenal). Sindromul Carney Stratakis este o boală rară, autozomal dominantă, ce presupune existența paraganglioamelor familiale și sarcomului gastric stromal. De asemenea, anumite studii au arătat că pacienții care asociau adenoame hipofizare, feocromocitom, paraganglioame, sau cei cu acromegalie aveau și o mutație a SDHD. Toate cercetările făcute în acest domeniu de prof. dr. Constantin Stratakis pot sta la baza noilor terapii pentru pacienții care asociază o mutație a SDH (sarcom, paragangliom, feocromocitom etc).

 

Complicațiile neurochirurgiei hipofizare

 

     Dr. Daniel Rotariu (Iași) a vorbit despre îngrijirea pre- și postoperatorie a pacienților cu adenoame hipofizare. Este nevoie de atenție sporită la dozarea preoperatorie a prolactinei, fiind posibile unele cazuri în care valorile pot fi false, fiind necesare diluții succesive. De asemenea, postoperator pot apărea o serie de complicații care trebuie combătute prin intervenție terapeutică precoce: hemoragie cerebrală, insuficiență hipofizară. Hemoragia poate fi localizată la nivelul căii de abord, la nivelul arterei carotide sau a tumorii. Adenoamele gigant nu pot fi abordate endoscopic, ci doar transcranian. O altă complicație posibilă – sindromul diencefalic – are ca manifestări febra, sindromul psihiatric, insuficiența cardiacă. Apoplexia postoperatorie la nivelul restului tumoral are o incidență a mortalității de aproximativ 50%. Hiponatremia poate să apară în zilele șapte-opt postoperator. Monitorizarea paraclinică este extrem de importantă și trebuie particularizată în funcție de caz. La pacienții cu sindrom Cushing este necesară dozarea cortizolului din șase în șase ore, iar în prima săptămână postoperator în fiecare dimineață.
     Complexitatea și multitudinea leziunilor hipotalamo-hipofizare a fost surprinsă de prof. dr. Michael Buchfelder (Germania). Acestea cuprind: leziunile chistice, chistul arahnoidian (trebuie diferențiat de empty sella), craniofaringioame (cu o mortalitate ce depinde de afectarea hipotalamică), glioamele opto-hipotalamice etc. Ceea ce este important este recunoașterea acestor leziuni pe imaginile achiziționate prin intermediul computer tomografiei sau rezonanței magnetice.
     Tratamentul acromegaliei a înregistrat progrese în ultimii ani. Deși în practica medicală un procent covârșitor de pacienți cu acromegalie nu ating un control optim, există o continuă activitate de cercetare în acest sens, care are drept scop găsirea unor noi soluții terapeutice. Dr. Monica Gheorghiu a vorbit despre avantajele și dezavantajele fiecărui agent terapeutic. Pasireotidul este un analog de somatostatin cu acțiune multireceptor (sst1, 2, 3, 5) cu afinitate crescută pentru sst5. Conform studiului PAOLA, un procent semnificativ de pacienți tratați cu pasireotid a avut un nivel de GH sub 2,5 ng/ml. Predictorii pentru un răspuns pozitiv sunt: o expresie crescută a receptorilor sst5 și prezența adenoamelor slab granulate.

 

Tulburările psihiatrice asociate sindromului Cushing

 

     Tulburările neuropsihiatrice în sindromul Cushing au fost prezentate de prof. dr. Rosario Pivonello (Italia). În literatura de specialitate există mai multe teorii patogenice care explică apariția acestor tulburări în sindromul Cushing, ele putând fi întâlnite la 30–81% din cazuri. Glucocorticoizii au receptori prezenți în sistemul limbic și în cortexul prefrontal. Aceștia sunt modulatori ai sistemului limbic, în special la nivelul hipocampului (structură cerebrală esențială în procesul de învățare, în abilitățile de orientare spațială și comportamentele emoționale). Cortexul prefrontal are un rol esențial în funcțiile executive, memorie și în răspunsul la emoții. Interacțiunile hipocamp-cortex prefrontal sunt considerate a fi foarte importante în coordonarea diferitelor funcții cognitive. Excesul glucocorticoizilor înlesnește neurotransmisia glutaminergică, rezultând o afectare excitotoxică a celulelor hipocampice (element evaluat prin studii efectuate pe celule din hipocampul modelelor murine). De asemenea, acest exces poate determina scăderea neurogenezei în girusul dentat din hipocamp, dar și scăderea expresiei factorilor neurotrofici (brain-derived nerve factor, BDNF; nerve growth factor-b NGF-b; basal fibroblast growth factor, BGFB). Reducerea factorilor neurotrofici poate fi un mecanism presinaptic prin care LTP (long-term potentiation – mecanism despre care se crede că stă la baza învățării și formării amintirilor) este inhibat.
    În literatură sunt descrise multiple simptome psihiatrice, depresia majoră fiind cea mai frecventă  (50–81% din cazuri). Nu este vorba despre o depresie clasică, ea poate fi asociată cu tulburări neurocognitive. Acești pacienți pot avea și anhedonie, anxietate, atacuri de panică, tulburări bipolare, episoade maniacale etc. Suicidul este o cauză importantă de mortalitate la acești pacienți. Din categoria afectărilor neurocognitive fac parte tulburările de memorie și concentrare. Problema acestor pacienți este că reversia simptomatologiei poate să nu aibă loc, iar administrarea de antidepresive triciclice poate să fie riscantă. Pacienții cu sindrom Cushing sunt mai dificil de tratat, există riscul destul de mare să recidiveze chiar în timpul tratamentului, ceea ce poate duce la o afectare cerebrală severă. Anumite date arată că remisiunea acestor tulburări poate apărea după ce sindromul Cushing s-a remis, dar pot persista o perioadă lungă de timp.
     Studiile imagistice (prin intermediul rezonanței magnetice) au arătat că pacienții cu sindrom Cushing au o reducere a volumului cerebral în aproximativ toate ariile sistemului nervos central. Iar o scădere semnificativă de volum se înregistrează în special în ariile limbice, hipocamp și amigdală).
     Prima recomandare pentru acești pacienți este tratamentul adecvat al sindromului Cushing, conform ghidurilor. Medicamentele care scad concentrațiile de glucocorticoizi pot ameliora simptomatologia psihiatrică. Esențiale sunt și educația pacientului și a familiei acestuia. Tratamentul psihotrop poate fi recomandat în anumite cazuri, în special pentru cei cu simptome de o intensitate moderată sau severă, la pacienții care au un istoric pozitiv de depresie. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei au un efect parțial în cazul depresiei, clonazepamul în doze scăzute poate fi utilizat în anxietate, clozapina și mifepristona pot fi utilizate în crizele psihotice acute la acești bolnavi.

 

Medicina personalizată în feocromocitom

 

     Când ar trebui să suspicionăm diagnosticul de feocromocitom sau paragangliom? Prof. dr. Jacques Lenders (Olanda), unul dintre autorii ghidurilor pentru feocromocitom și paragangliom, o personalitate de marcă a endocrinologiei internaționale, cu o experiență vastă în hipertensiunea legată de o cauză endocrinologică, a vorbit despre acest subiect.
     Diagnosticul parangliomului sau feocromocitomului este suspicionat în următoarele situații: când tabloul clinic cuprinde o simptomatologie paroxistică, tipică pentru aceste boli, dacă există un adenom suprarenalian, hipertensiune sau o dificultate în controlul tensiunii arteriale, dacă pacientul are un istoric pozitiv de feocromocitom sau există o agregare familială a acestora. Managementul personalizat este extrem de important pentru acești pacienți. Decizia medicală în ceea ce privește diagnosticul și procedurile terapeutice trebuie să aibă în vedere date de prognostic, parametri genetici și biochimici. Managementul personalizat trebuie să țină cont de următoarele elemente: vârsta, simptomatologia, prezența mutațiilor, istoric de paragangliom, caracterul secretant al tumorii, localizarea tumorii, mărimea, existența metastazelor, țintele terapeutice. Din ansamblul testelor paraclinice fac parte dozarea catecolaminelor urinare și plasmatice, acidului vanilmandelic urinar și cromograninei A plasmatice.
     Testarea genetică trebuie efectuată la următoarele categorii de pacienți: celor cu un istoric familial de feocromocitom, care au caractere documentate ale unui sindrom genetic, celor cu feocromocitoame bilaterale, paraganglioame, celor cu boală multifocală, pacienților foarte tineri (sub 50 de ani). De exemplu, un pacient care prezintă o concentrație crescută a metanefrinelor plasmatice necesită testarea pentru gena RET, în timp ce în cazul unui pacient cu tumori adrenale bilaterale se va efectua scanarea MIBG (M-iodobenzil-guanidină) sau 18F-FDOPA PET/CT.

 

Dozarea tiroglobulinei în cancerul tiroidian

 

     Dozarea tiroglobulinei (Tgl) este importantă pentru monitorizarea postchirurgicală la pacienții cu cancer tiroidian. Se pare că peste 30% din aceste determinări sunt influențate de anumiți factori. Dr. Mariana Purice (București) a prezentat recomandările internaționale pentru monitorizarea acestor pacienți, dar și interferențele moleculare în determinarea acestui marker. Există doi algoritmi de follow-up, unul din 2005 și altul din 2014. Sunt în mare parte la fel, cu mici diferențe. În 2005 se considera că tiroglobulina este negativă la o valoare sub 0,5 ng/ml, intervalul 0,5–2 ng/ml era considerat o zonă gri, valorile de peste 2 ng/ml indicau existența resturilor tiroidiene. Algoritmul din 2014 recomandă determinarea Tgl și efectuarea ecografiei tiroidiene. Tgl este negativă la valori sub 0,1 ng/ml, zona gri este cuprinsă între 0,1 și 1 ng/ml, iar un dozaj peste 1 ng/ml este un indice al prezenței resturilor tiroidiene. Există un așa-numit efect hook la valori de peste 250 ng/ml, valorile Tgl fiind fals negative. Dacă sunt prezenți anticorpii antitiroglobulină (ATG) aceștia interferează cu anticorpii heterofilici, iar rezultatele dozărilor pot fi greșite. Există o bună corelație între nivelul Tgl și scintigrafia WBS (whole body scan). Valorile negative de Tgl se corelează cu WBS negativă și invers la valori pozitive.
     Într-un studiu efectuat pe 890 de pacienți diagnosticați cu cancer tiroidian diferențiat, 80% aveau o Tgl mai mică de 10 ng/ml și scintigrafia negativă. 120 de pacienți au avut Tgl pozitivă – din aceștia 75 aveau ATG negativi și WBS pozitivă, în timp ce 35 au avut Tgl pozitivă, ATG negativi și WBS negativă. Valorile Tgl depind de tipul de kit utilizat în laborator și de interferența cu ATG. ATG limitează interpretarea valorilor Tgl în 15–25% din cazurile de cancere tiroidiene diferențiate. Pentru a fi siguri pe aceste valori se poate folosi testul de recuperare (recovery test). Acesta nu este recomandat în ghiduri. Spectometria de masă – o altă metodă utilizată în medicina de laborator –, poate da valoarea directă a Tgl.

 

Hipotiroidismul și capcanele supresiei TSH

 

     O prezentare foarte utilă pentru practica medicală curentă a fost cea a prof. dr. Leonidas Duntas (Grecia), profesor de medicină internă și endocrinologie la Facultatea de Medicină a Universității din Ulm și cercetător la Universitatea din Atena. Face parte din Comisia de sănătate publică a ATA (American Thyroid Association) și membru ales al comitetului executiv al Asociației europene tiroidiene (ETA). La simpozionul de la Iași, profesorul Duntas a vorbit despre abordarea terapeutică individualizată în hipotiroidism. Hipotiroidismul poate crește mortalitatea la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau boli cardiovasculare. Apar complicații severe dacă pacientul cu hipotiroidism nu este tratat cu levotiroxină. Există categorii de pacienți care sunt sensibili la variabilitatea dozelor. Cei mai vulnerabili sunt cei cu cancer tiroidian, vârstnicii, gravidele, populația pediatrică. 
     Gradul de supresie a TSH în urma tratamentului se stabilește în funcție de anumite criterii. Pacienții cu boală structurală și cu un răspuns terapeutic incomplet trebuie să aibă un TSH mai mic de 0,1 mU/l indefinit. Pacienții cu un răspuns biochimic incomplet trebuie să aibă un TSH între 0,1 și 0,5 mU/L (recomandare ATA). Pacienții cu un răspuns terapeutic excelent sau cu un răspuns nedeterminat la terapie ar trebui să aibă un TSH între 0,1 și 0,5 mU/L pentru o perioadă de cel puțin cinci ani, apoi supresia se poate reduce.
    În tratamentul acestei boli pot exista factori care influențează absorbția levotiroxinei (LT4). Printre aceștia se numără preparatele cu calciul, fier, colestiramina, sucralfatul, raloxifenul. Stimularea metabolismului hepatic poate fi realizată prin intermediul următoarelor: fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, inhibitorii de tirozin-kinază. De asemenea, sucul de grapefruit poate inhiba absorbția.

 

MEDIGENE și moștenirile ancestrale

 

     MEDIGENE este un proiect european complex, care a mobilizat o suită numeroasă de specialiști, căutând să evidențieze noi aspecte ale geneticii rezistenței la insulină în contextul medicinei personalizate. Proiectul a fost prezentat de prof. dr. Florin Grigorescu (Franța). S-a pornit de la demararea unui studiu de tip GWAS (genome-wide association study) în care au fost analizate 6.052 de probe ADN. În urma analizei datelor s-a demonstrat existența unei corelații între HOMA (indexul rezistenței la insulină) și criteriile cumulative pentru sindromul metabolic. În acest sens s-a observat o variație între țările de proveniență a pacienților. S-a descoperit un rol al AVPRA1 în apariția hipertensiunii și faptul că gena KLB este implicată în rezistența la insulină. În cadrul aceluiași proiect s-au efectuat și studii antropologice care au descoperit markeri autozomali în Regiunea mediteraneană și elemente ale moștenirii neandertaliene la oamenii contemporani (gene ale catabolismului lipidic).


 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.