Al
zecelea congres al Societății Române de Ginecologie Endocrinologică, cu tema
„Standarde de diagnostic și tratament în infertilitate” a avut loc la Sinaia în
perioada 15–17 iunie. Sesiunile de discuții au vizat principalele cauze de
infertilitate feminină și masculină, precum și diferitele soluții terapeutice
disponibile celor care își doresc să obțină o sarcină. Reuniunea a debutat cu
două cursuri precongres: „Tiroida și sarcina” – coordonat de prof. dr. Simona
Fica și prof. dr. Carmen Vulpoi, și „Diabetul și sarcina” – coordonat de
președintele congresului, prof. dr. Mircea Onofriescu, alături de conf. dr.
Iuliana Ceaușu.
Tiroida,
diabetul și sarcina
Prezența
anticorpilor antitiroidieni în sarcină constituie un factor de risc pentru
hipotiroidia maternă (afectarea rezervei funcționale tiroidiene), disfuncția
tiroidiană postpartum, avortul spontan, nașterea prematură sau diverse
complicații obstetricale, cum ar fi decesul perinatal, afectarea dezvoltării
funcției cognitive fetale sau compromiterea fertilizării in vitro. Acest
subiect a fost abordat de prof. dr. Ioana Zoisin în cadrul primului curs
precongres. Prof. dr. Simona Fica a prezentat cele mai noi date apărute în
diagnosticul și tratamentul hipertiroidiei din sarcină. Despre tumorile
tiroidiene în timpul sarcinii, particularitățile chirurgiei tiroidiene în
sarcină sau sarcina la femeile care au avut cancer tiroidian, a vorbit prof.
dr. Voichița Mogoș. Concluziile cursului au subliniat importanța screeningului
tiroidian în primul trimestru de sarcină, utilitatea efectuării unei ecografii
tiroidiene în sarcină și necesitatea unei colaborări eficiente
endocrinolog-obstetrician.
În
cadrul celui de-al doilea curs, conf. dr. Iuliana Ceaușu a prezentat noile
standarde referitoare la screeningul și diagnosticul diabetului gestațional.
Acesta este definit ca intoleranță la glucoză cu debut sau ca primă
recunoaștere în timpul sarcinii. Pacientele cu risc crescut pentru diabet
gestațional sunt cele cu istoric familial de diabet sau cu istoric de
macrosomie, pacientele diagnosticate cu sindromul ovarelor polichistice,
obezitate, hipertensiune arterială esențială sau hipertensiune legată de
sarcină și cu istoric de avorturi spontane sau moarte fetală inexpicabilă. Dr.
Andrada Mihai a prezentat punctul de vedere al diabetologului privind dieta și
tratamentul acestei afecțiuni în sarcină. A fost subliniată importanța
extinderii utilizării pompelor de insulină în tratamentul diabetului gestațional,
deoarece asigură flexibilitate stilului de viață, o absorbție constantă și
continuă a insulinei cu variații glicemice reduse, frecvență mai redusă a
hipoglicemiilor, precum și posibilitatea de programare a administrării
insulinei în funcție de rata bazală.
Discuțiile
au subliniat importanța controlului preconcepțional la femeile cu diabet
zaharat: contracepția până când femeia este pregătită să rămână însărcinată,
controlul glicemic optim, screening-ul complicațiilor cronice, administrarea de
acid folic, întreruperea medicației potențial nocive. De asemenea, este
necesară extinderea screeningului și diagnosticului diabetului gestațional în
România. Din nefericire, Casa Națională de Asigurări de Sănătate nu compensează
testul de toleranță orală la glucoză prin care se diagnostichează diabetul în
sarcină.
Îmbătrânirea
ovariană și subfertilitatea
Îmbătrânirea
populației, creșterea dramatică a numărului persoanelor de peste 50 de ani și
scăderea natalității sunt realitățile îngrijorătoare ale societății contemporane,
în care femeile care amână nașterile suferă tot mai frecvent ca urmare a
scăderii fertilității, problemă legată de modificările ovariene ce survin odată
cu vârsta. Îmbătrânirea ovariană este explicată la nivel celular de aceleași
mecanisme ce determină îmbătrânirea generală. Despre acest subiect a vorbit pe
larg în cadrul congresului prof. dr. Manuela Russu. Comparativ cu alte organe
majore, sistemul reproductiv feminin îmbătrânește relativ devreme, existând o
variabilitate mare legată de vârsta menopauzei (51 +/- 8 ani). Un studiu
prospectiv cross-secțional a indicat vârsta medie a perimenopauzei la 47,5 ani,
vârsta menopauzei fiind stabilită la 51,3 ani, însă curba distribuției este
asimetrică: 10% din populația feminină intră la menopauză anterior vârstei de
45 de ani și 1% mai devreme de 40 de ani. Îmbătrânirea ovariană are cu atât mai
multe efecte negative asupra stării de sănătate a femeii cu cât este mai
precoce.
Numărul
foliculilor primordiali determină atât potențialul reproductiv cât și speranța
reproductivă, iar alterarea ciclicității menstruale este un semnal de
îmbătrânire ovariană. Scăderea numărului de foliculi dictează debutul
neregularităților menstruale și, în final, absența menstrelor. Consecințele pe
termen scurt ale îmbătrânirii ovariene se corelează cu scăderea fertilității și
creșterea incidenței bolilor cardiovasculare, osteoporozei și cancerului
colorectal, în timp ce consecințele pe termen lung vizează creșterea incidenței
cancerelor de endometru, ovar și sân. Procesul de îmbătrânire ovariană
presupune numeroase schimbări structurale, care se încadrează în două
categorii: îmbătrânirea ovocitelor și a micromediului înconjurător, din cauza
procesului complex de semnalizare bidirecțională între ovocite și celulele
somatice înconjurătoare – în special celulele granuloase, ce asigură nutriția
ovocitară. La rândul său, micro-mediul înconjurător afectează procesul de
maturare a ovocitelor normale, perfect sănătoase, din foliculii primordiali
nerecrutați de-a lungul vieții.
Alterarea
calității ovocitare coincide cu vârsta de 30–31 de ani, atunci când rezerva
ovariană reprezintă numai o fracțiune din numărul original de foliculi și când
începe perioada de subfertilitate. Alterarea calității ovocitare explică
creșterea incidenței avorturilor și aberațiilor cromozomale (în special a
aneuploidiilor) după vârsta de 35 de ani.
Conceptul
recent al reînnoirii foliculare și al neo-ovogenezei din celule stem ovariene
schimbă dogma evoluției ovariene. Celulele mezenchimale din albuginee sunt progenitoare
bipotente, pe de o parte pentru celulele granuloase primitive, și pe de alta
pentru celulele germinale. Aceste celule mezenchimale pătrund în profunzime, în
cortexul ovarian, unde formează noi foliculi pentru a-i înlocui pe cei primari
care au suferit atrezie. Procesul periodic de reînnoire foliculară cedează în
jurul vârstei de 35–40 de ani, foliculii primari restanți fiind utilizați în
timpul perimenopauzei până la epuizare.
Modelul
matematic arată că declinul accelerat al fertilității durează în medie 13 ani,
culminând cu menopauza. Acest interval de timp – numit de prof. dr. Manuela
Russu „fereastra ovariană” – se întinde între momentul accelerării atreziei
foliculare (apare la aproximativ 37 de ani) și vârsta medie a menopauzei (51 de
ani). În acest timp fecunditatea este semnificativ redusă, deși funcția
endocrină și ciclicitatea menstruală nu sunt modificate. Există însă și
controverse în ceea ce privește fixicitatea intervalului de 13 ani, mai mulți
cercetători afirmând că rata de atrezie foliculară poate fi alterată prin
diferite mecanisme, de la variații genetice ale cromozomului X până la
contraceptivele orale combinate.
Letrozolul
și stimularea ovariană
Principala
cauză de infertilitate este cea ovariană. Tratamentul presupune stimulare
medicamentoasă, fie în vederea obținerii monoovulației, fie în vederea
realizării unei hiperstimulări ovariene controlate în cadrul diverselor
protocoale de reproducere umană asistată. Inhibitorii de aromatază (letrozol,
anastrozol) reprezintă un tratament cu eficiență recunoscută pentru cancerul
mamar avansat, prin efectul antiestrogenic puternic. Din anul 2001, s-a
semnalat un posibil efect terapeutic la pacientele cu anovulație cronică, în
special la cele cu sindromul ovarelor polichistice (SOP) refractare la
stimularea cu citrat de clomifen – a explicat dr. Corina Grigoriu.
Inhibitorii
de aromatază blochează conversia testosteronului și androstendionului în
estradiol, respectiv estronă, inhibând efectul de feedback negativ exercitat de
estrogeni asupra axei hipotalamo-hipofizare. Este crescută astfel eliberarea de
gonadotropine hipofizare, care vor stimula creșterea și dezvoltarea foliculilor
ovarieni.
Pe
studii comparative, efectul de stimulare este similar sau mai bun celui obținut
cu citrat de clomifen, dar grosimea endometrului este mai mare la pacientele
cărora li s-a administrat letrozol. Pe de altă parte, rata sarcinilor multiple
este mai mică la pacientele tratate cu letrozol, comparativ cu cele care au
primit citrat de clomifen, ciclurile fiind majoritar monofoliculare. O altă
indicație a inhibitorilor de aromatază o constituie obținerea unei stimulări
mai blânde, preferabilă în cazul inseminărilor intrauterine sau protocoalelor
FIV la pacientele care au răspuns slab la gonadotropine, sau în cazul
pacientelor cu rezervă ovariană redusă. Sunt recomandate combinări de doze mai
mici de gonadotropine cu inhibitori de aromatază. În general, dozele
recomandate sunt de 2,5 mg letrozol timp de zece zile sau de 5 mg timp de cinci
zile.
Letrozolul
este medicamentul de primă alegere pentru stimularea ovariană la pacientele cu
SOP și indice de masă corporală (IMC) peste 30 kg/mp, având rezultate bune atât
pentru inducerea ovulației, cât și pentru obținerea sarcinii. Pacientele
trebuie avertizate asupra faptului că acest medicament nu este aprobat pentru
stimulare ovariană, fiind folosit off-label în acest sens. Anastrozolul
nu se folosește, două studii randomizate (unul cu 155 de paciente și altul cu
68) indicând că acesta este mai puțin eficient decât citratul de clomifen.
În
continuarea acestei discuții, dr. Manuela Neagu a prezentat rezultatele unui
studiu clinic retrospectiv pe 76 de paciente cu infertilitate la care s-a
administrat letrozol pentru obținerea monoovulației. O particularitate a pacientelor
din studiu a fost durata medie de sterilitate primară de patru ani, cu
numeroase tratamente de stimulare ovariană în antecedente. Pacientele au fost
împărțite în două loturi în funcție de etiologia disfuncției ovariene,
ținându-se cont de profilul hormonal, numărul de foliculi antrali și
antecedente. Din studiu au fost excluse pacientele care asociau patologie
tubară sau factori masculini de infertilitate. S-a administrat letrozol în doză
de 2,5 sau 5 mg/zi timp de cinci zile în faza foliculară precoce. Creșterea și
dezvoltarea foliculară, precum și grosimea și calitatea endometrului au fost
monitorizate ecografic. Terapia de stimulare cu letrozol a fost urmată de
inducerea ovulației în vederea contactului sexual dirijat sau a inseminării
artificiale cu spermă proaspătă preparată.
În
urma stimulării ovariene cu inhibitori de aromatază, la toate pacientele din
lot s-a obținut ovulație și peste jumătate dintre acestea au obținut o sarcină.
Majoritatea sarcinilor au avut o evoluție fiziologică până la termen, iar feții
obținuți au fost sănătoși. Concluziile studiului au evidențiat faptul că
inhibitorii de aromatază reprezintă o opțiune pentru tratamentul
infertilității, în special la pacientele cu rezervă ovariană relativ redusă.
Avantajele acestei terapii comparativ cu schemele de stimulare ovariană cu
citrat de clomifen sau gonadotropine sunt obținerea monoovulației și absența
riscului de sindrom de hiperstimulare ovariană.
Rezerva
de fertilitate
În
România, sporul natural continuă să fie negativ încă din 1992. Mai mult, vârsta
mamei la prima naștere continuă să crească, multe femei temporizând momentul
nașterii pentru a pune bazele unei cariere și a obține o situație financiară
mai bună. De aceea, un moment important al congresului a fost lansarea campaniei
naționale „Evaluează-ți rezerva de fertilitate!”, inițiată de Societatea Română
de Obstetrică și Ginecologie, Institutul Național pentru Sănătatea Mamei și
Copilului „Alessandrescu-Rusescu” și direcțiile de sănătate publică. Campania
face parte din proiectul „Susținem natalitatea!” și este susținută de
Ministerul Sănătății.
Obiectivele
proiectului țin de îmbunătățirea natalității, echilibrarea sporului natural și
informarea femeilor cu privire la alegerea momentului în care își doresc să
procreeze. Acest proiect vizează informarea tinerelor, astfel încât 90% dintre
ele să poată avea un copil fără a apela la ajutorul unor centre specializate.
În ceea ce le privește pe cele care au nevoie de ajutor pentru a concepe, este
important ca ele să poată identifica această nevoie până la vârsta de 35 de
ani, au explicat profesorii Mircea Onofriescu și Nicolae Suciu, copreședinți ai
congresului și inițiatori ai acestui demers.
Se
vizează cooptarea a 60% din totalul medicilor de obstetrică-ginecologie la
nivel național și a 35% din medicii de familie. Aceștia pot accesa platforma
online www.sprijinimnatalitatea.ro, unde se pot înregistra folosind
codul unic de parafă. Platforma este foarte intuitivă, se completează
informații ce țin de vârstă, IMC, valoarea AMH (hormonul anti-Mullerian),
rezerva foliculară antrală și eventualele patologii asociate (platforma propune
endometrioza, SOP sau ovarectomia unilaterală). În urma înregistrării acestor
date se calculează un scor. Cu cât scorul este mai mare, cu atât fertilitatea
este mai bună. Pe baza acestui scor se fac recomandări de tipul: „adresează-te
cât mai repede unui centru specializat” sau „continuă investigațiile” în cazul
pacientelor care prezintă semne de subfertilitate.
La
finalizarea acestui proiect, se dorește ca 65% din pacientele cu vârsta între
28 și 33 de ani să-și aprecieze rezerva de fertilitate. De asemenea, programul
are valoare prospectivă, rezultatele obținute putând fi folosite pentru a
influența campaniile viitoare de sănătate publică, a explicat prof. dr. Mircea
Onofriescu.
SOP
ca disfuncție metabolică
Sindromul
ovarelor polichistice (SOP) este o afecțiune endocrină care afectează 5–10% din
femeile aflate la vârsta reproductivă. Definiția SOP variază în funcție de
consensul european, american sau al criteriilor Rotterdam, dar componentele
diagnostice includ: anovulație, hiperandrogenism și anumite criterii
ecografice. Deși anomaliile metabolice nu definesc sindromul, multe femei cu
SOP asociază: hipertensiune arterială, dislipidemie, obezitate, toleranță
alterată la glucoză, rezistență la insulină, sindrom metabolic. Despre
consecințele metabolice ale SOP, dar și despre opțiunile terapeutice
disponibile în cazul acestei patologii a vorbit pe larg prof. dr. Liliana
Novac.
Mai
mult de 50% din femeile cu SOP – chiar și adolescentele – au rezistență la
insulină care progresează frecvent către un sindrom metabolic. De asemenea, 40%
din femeile cu SOP fac diabet zaharat (DZ) înainte de vârsta de 50 de ani.
Prevalența DZ în populația generală este de 25%, dar la femeile cu SOP atinge
40–50%. Cât privește sindromul metabolic, acesta are o prevalență de aproape
40% în rândul adolescentelor cu SOP și poate ajunge la peste 60% în cazul celor
obeze. Se impune deci realizarea faptului ca SOP nu este doar o tulburare a
mecanismului de reproducere, ci o tulburare metabolică, adesea cu debut în
adolescență și cu implicații pe termen lung asupra sănătății. Este necesar deci
ca opțiunile terapeutice să ia în calcul tulburările hormonale și metabolice.
Modificarea
stilului de viață și programele de pierdere în greutate și-au dovedit eficiența
doar pe termen scurt, pierderea inițială în greutate fiind în majoritatea
cazurilor recuperată în decurs de un an. Conform Organizației mondiale a
sănătății (OMS), pierderea în greutate pe termen lung și menținerea greutății
este cea mai mare provocare pentru „epidemia globală a obezității”. În ceea ce
privește terapia medicamentoasă, unele date au arătat ca metforminul nu
îmbunătățește rezistența la insulină, ci mai degrabă are efecte asupra
capacității de reprimare a sintezei endogene de glucoză, prin stimularea
absorbției acesteia. Prin urmare, un tratament profilactic pe termen lung cu
metformin este puțin probabil să prevină progresia DZ.
În
ceea ce privește pioglitazona și rosiglitazona, acestea și-au demonstrat
eficacitatea în îmbunătățirea sensibilității la insulină și în ameliorarea
toleranței la glucoză, dar nu sunt considerate o alegere de prima linie pentru
femeile cu SOP deoarece nu există dovezi suficiente care să susțină
superioritatea lor metabolică față de metformin. Mai mult, tratamentul cu
tiazolidindione este asociat frecvent cu creșterea în greutate, ceea ce face ca
utilizarea acestei clase sa nu fie atractivă pentru multe femei cu SOP.
Contracepția orală combinată (COC) a fost utilizată în tratamentul SOP de peste
30 de ani, reprezentând tratament de primă linie pentru hiperandrogenism și
tulburările ciclului menstrual. Există însă îngrijorări legate de efectele
negative ale COC asupra profilului cardiovascular al pacientelor cu SOP.
Liraglutid,
un analog pe bază de glucagon-peptid-1 (GLP-1), îmbunătățește homeostazia
glucozei și reduce greutatea corporală prin efectele asupra sistemului nervos
central, reducând apetitul. Problemele țin de calea de administrare
(injectabilă), rezultatele variabile asupra ovulației și hiperandrogenismului
și prețul relativ mare al acestui tratament comparativ cu alternativele.
Medicația hipolipemiantă (statinele), precum simvastatina și atorvastatina,
induce o reducere semnificativă a LDL-colesterolului și împiedică creșterea
trigliceridelor indusă de contracepția orală. Cu toate acestea, efectele lor pe
termen lung în prevenirea bolilor cardiovasculare la pacientele tinere cu SOP
sunt necunoscute, utilizarea statinelor la femeile cu SOP fiind încă
experimentală.
Spironolactona
acționează ca diuretic și antagonist al aldosteronului și, de asemenea, se
leagă de receptorii androgenici ca antagonist. Alte mecanisme de acțiune includ
inhibarea steroidogenezei ovariene, competiția pentru receptorii androgeni în
foliculii piloși și inhibarea directă a activității 5α-reductazei. De aceea s-a
sugerat utilizarea sa pentru simptome asociate cu hiperandrogenismul, cum ar fi
acneea și hirsutismul. În cele din urmă, alegerea unei modalități terapeutice
ar trebui adaptată pentru a răspunde priorităților fiecărei paciente, SOP fiind
o patologie multifactorială, cu manifestări clinice polimorfe.
Un
moment important al congresului a fost prilejuit de adunarea generală a
Societății Române de Ginecologie Endocrinologică. În cadrul acesteia a fost
ales prin vot unanim noul președinte al societății – conf. dr. Florin Anca.
