Manifestarea „Zilele Institutului de Urgență pentru Boli
Cardiovasculare «Prof. dr. C. C. Iliescu»”, organizată pe parcursul a
două zile (2–3 aprilie), a prilejuit organizarea unei noi ediții a
cursului anual dedicat bolilor cardiace ereditare, la care au participat
peste 200 de persoane. Cursul a fost organizat de Clinica de
cardiologie a Institutului, sub patronajul UMF „Carol Davila” și al
Societății Române de Cardiologie (SRC). Directori de curs au fost conf.
dr. Ruxandra Jurcuț și prof. dr. Carmen Ginghină. În acest an, cursul de
o zi a adus informații din arii diverse ale geneticii cardiovasculare,
organizatorii anunțându-și intenția de a continua această tradiție, cu
diversificarea tematicii abordate.
Importanța geneticii în cardiologie
Cursul
a fost structurat pe patru sesiuni, în care experți români și străini
au prezentat date actuale, ce combină dovezile științifice cu experiența
clinică directă. Prima sesiune, dedicată diagnosticului în bolile
genetice, a fost deschisă de prof. dr. Eduard Apetrei, membru titular al
Academiei de Științe Medicale. Prezentarea sa a fost definită de
sintagma ,,Genetica este viitorul”, considerând că medicina
personalizată va reprezenta cheia unui diagnostic și mai ales a unei
conduite terapeutice corecte. Deși, în trecut, speranțe mari s-au pus în
diagnosticul genetic al cardiomiopatiei hipertrofice, cunoașterea
mutației genetice nu poate preveni boala și nici influența, deocamdată,
tratamentul. Totuși, există alte boli a căror detaliere genetică poate
conduce la tratamente țintite. Ca perspective, profesorul Apetrei a
subliniat descoperirea celulelor stem pluripotente (PSCs), descoperite
în anul 2012, pentru care Sir John B. Gurdon și Shinya Yamanaka au
primit premiul Nobel pentru medicină. Acestea pot fi programate să se
specializeze în orice tip de celule, inclusiv cardiomiocite, ducând la
crearea unui nou concept, de medicină regenerativă.
Când ar trebui
să ne gândim la cauze genetice în insuficiența cardiacă? Un răspuns în
acest sens l-a oferit conf. dr. Ovidiu Chioncel, directorul Registrului
român de insuficiență cardiacă. Dacă în urmă cu un deceniu se cunoșteau
foarte puține lucruri despre genomul uman, actualmente se consideră
atinsă o treime din cunoașterea genomică. În 2006, în urma studiului
Framingham, s-a emis pentru prima oară ipoteza că descendenții
pacienților cu insuficiență cardiacă vor dezvolta la rândul lor
insuficiență cardiacă, cu un risc de 2,3 ori mai mare, fiind considerată
prima informație valabilă asupra rolului geneticii în acest sindrom.
Genetica în insuficiența cardiacă nu este simplă, deoarece vorbim despre
un sindrom complex, arareori boala fiind monogenică. Ghidurile
recomandă consiliere genetică, genotipare în unele situații și,
ulterior, screening familial în cascadă. Ovidiu Chioncel a descris
formele familiale de insuficiență cardiacă, oferind date despre
prevalența diferitelor tipuri de cardiomiopatie. Cel mai frecvent tip de
transmitere este cel autozomal dominant, iar cel mai rar – cel
mitocondrial, în anumite forme de cardiomiopatie restrictivă. Din
punctul de vedere al clinicianului, este important de definit care sunt
semnele și simptomele de alarmă (red flags) care să recomande testarea
genetică. Acestea sunt: infarctul miocardic acut la rude de gradul I la
vârstă tânără (bărbați sub 55 de ani, femei sub 65 de ani), morți
subite, inexplicabile, sincope recurente, neexplicate, insuficiență
cardiacă la rude de gradul I de vârstă tânără, sub 60 de ani, sau
transplant cardiac la rude de gradul I. De menționat că boala nu este
exclusă atunci când mutația genetică nu este identificată.. Eforturile
clinicienilor sunt îndreptate spre a găsi o legătură între genotip și
fenotip, lucru deloc ușor de realizat.
O metodă de investigație în
evaluarea cardiomiopatiilor genetice, cost-eficientă, utilizabilă și în
urgență, este ecocardiografia. Suplimentar, utilizarea ecografiei
tridimensionale permite o mai mare acuratețe a volumelor ventriculare,
prin eliminarea asumpțiilor geometrice. Dr. Carmen Beladan, președinta
Grupului de lucru de ecocardiografie și alte metode imagistice ale SRC, a
prezentat importanța acestui tip de investigație, subliniind rolul ei
în diagnostic și în evaluarea progresiei bolii. Totodată, aceasta
reamintește importanța evaluării prin rezonanță magnetică cardiacă,
standardul de aur în evaluarea volumelor ventriculare, care aduce
informații valoroase despre structura miocardului sau existența
fibrozei.
O expunere deopotrivă interesantă și complexă a
sindromului Marfan de la copil la adult a fost realizată de prof. dr.
Carmen Ginghină, șefa disciplinei de cardiologie din IUBCV, membră a
Academiei de Științe Medicale și a Academiei Oamenilor de Știință din
România. Ea a dezvoltat această temă, incluzând criterii de diagnostic
clinic, imagistic, subliniind și importanța tratamentului farmacologic
în împiedicarea progresiei bolii. De asemenea, aceasta s-a referit și la
momentul propice pentru a interveni chirurgical în corecția dilatării
aortice.
Primei sesiuni științifice i-a urmat lansarea cărții
„Cardiomiopatii genetice – cazuri clinice comentate”, sub coordonarea
Ruxandrei Jurcuț și a lui Carmen Ginghină. Cartea reprezintă o oglindă a
activității Centrului de expertiză pentru boli cardiovasculare genetice
rare (CEBCGR) din IUBCV „CC Iliescu” și a colaborării cu alte centre cu
experiență din țară și străinătate. Prin cazuistica inclusă, cartea
ilustrează cele mai importante elemente de diagnostic și management
pentru diversele cardiomiopatii: hipertrofică sarcomerică sau fenocopii,
aritmogenă de ventricul drept, dilatativă familială și alte forme rare.
Diagnosticarea cardiomiopatiei hipertrofice
Următoarea
sesiune a fost deschisă de conf. dr. Ruxandra Jurcuț, coordonatoarea
CEBCGR, care a prezentat criteriile de diagnostic diferențial în
cardiomiopatia hipertrofică (CMH), atât cu cordul hipertensiv, cu cordul
atletului, cât și cu alte fenocopii ale CMH. Aceasta a subliniat
importanța identificării cardiomiopatiei hipertrofice prin prisma
riscului de moarte subită, în special la adulții tineri, sportivi.
Prezența semnelor și simptomelor de alarmă (modificări EKG specifice,
prezența disfuncției longitudinale, diastolice sau subendocardice, a
dilatării importante de cavități stângi) va plasa pacientul mai degrabă
în zona patologică decât în zona cordului atletului. Este important de
știut că, deși în literatură sunt rar descrise dimensiuni ale septului
interventricular mai mari de 12 mm în cordul atletului, niciodată în
studiile descrise nu se întâlnesc valori peste 16 mm. De asemenea,
dilatarea de ventricul stâng nu trebuie acceptată ca normală dincolo de
anumite valori-prag; în schimb, cea de atriu stâng, chiar moderată,
poate să apară la 3% din subiecții atleți. Din punctul de vedere al
deformării miocardice, există o diferență variabilă, mai ales pentru
sporturile de anduranță sau mixte, unde se notează disfuncție miocardică
longitudinală semnificativ scăzută. În caz de dubii diagnostice, în
literatură se sugerează oprirea antrenamentului fizic timp de 3–6 luni
și, ulterior, analiza parametrilor ecocardiografici.
Următoarele
patologii incluse în această sesiune au fost inițial ilustrate prin
cazuri clinice. Dr. Sebastian Militaru a prezentat un caz de boală
Fabry, cunoscută inițial sub diagnosticul de CMH obstructivă și relevată
de semnele de suspiciune asociată, al cărei diagnostic a dus la
tratarea la timp și „salvarea” unei întregi familii. A urmat o
conferință pe tema afectării cardiace în boala Fabry, în care conf. dr.
Ruxandra Jurcuț a subliniat câteva dintre cele mai importante chei de
diagnostic. Am aflat, astfel, că există o boală X-linkată cu transmitere
autozomal recesivă, dar din cauza unui fenomen de lionizare, femeile cu
boala Fabry pot exprima boala, chiar dacă uneori la o vârstă mai târzie
decât bărbații și chiar mai sever. Organele cel mai afectate de absența
enzimei alfa galactozidază A și, implicit, de depunerea
globotriaosilceramidelor sunt țesutul nervos periferic, obiectivat
clinic prin acroparestezii, sistemul nervos central prin AVC, țesutul
cardiac, rinichii, tegumentele.
Acest proces de acumulare este unul
lent, drept urmare este greu și rar diagnosticat înainte de adolescență.
La acest moment sunt înregistrați peste 40 de pacienți cu boală Fabry
în România, o parte din ei beneficiind de tratament de substituție
enzimatică prin Programul național pentru bolile rare. Pentru aceasta a
fost nevoie de alcătuirea unei echipe multidisciplinare, alcătuite din
cardiolog, nefrolog, neurolog, pediatru și oftalmolog, așa cum s-a
organizat pe platforma IUBCV de la Fundeni.
Invitat special al
acestei sesiuni a fost prof. dr. Claudio Rapezzi, șeful Clinicii de
cardiologie a Spitalului universitar din Bologna, Italia, ale cărui
interese științifice sunt legate de amiloidoză, cardiomiopatii,
insuficiență cardiacă. El definește amiloidoza cardiacă ca fiind o boală
ce poate îmbrăca mai multe fețe, prin heterogenitatea depunerii de
amiloid în diferite organe, o boală care se pare că nu este atât de rară
pe cât s-ar crede și care beneficiază de oportunități terapeutice, deși
are prognostic prost pe termen lung. Profesorul italian a expus
diferitele abordări terapeutice care au la bază înțelegerea mecanismelor
patogence – de la transplantul hepatic, care până nu demult era
considerat ca unică soluție terapeutică, la patisiran sau inotersen, cu
efect de „gene silencing”, la stabilizatoarele selective de TTR, precum
tafamidis, sau chiar la terapia țintită imună, precum anticorpi anti-SAP
sau anti-TTR. Acesta a menționat în mod particular că, din cauza
existenței formelor „wild type” (senile) de amiloidoză TTR la vârstnici
(reprezintă în jur de 15–20% din cauzele de insuficiență cardiacă cu
fracție păstrată sau de stenoză aortică cu scăderea funcției sistolice),
prevalența amiloidozei TTR este în creștere.
Bolile aritmice congenitale
Sesiunea
de boli aritmice congenitale a debutat cu prezentarea doctorului Ahmad
Amin din Amsterdam, managerul Rețelei europene de referință pentru boli
cardiace rare și complexe (ERN GUARD-Heart, din care face parte și
Centrul de expertiză de la IUBCV). El a făcut o trecere în revistă a
principalelor sindroame aritmice familiale care pot genera moartea
subită cardiacă (MSC), printre care: sindromul de QT lung, în a cărui
etiologie sunt implicate 17 gene, sindromul Brugada (20 de gene),
tahicardia/fibrilația ventriculară polimorfă catecolamin-indusă (6
gene), anomaliile de conducere izolate (NAV, bloc de ramură – 3 gene),
sindromul de QT scurt (3 gene), torsada vârfurilor cu cuplaj scurt (o
genă) și fibrilația ventriculară idiopatică (o genă).
Diagnosticul
molecular în cadrul acestor afecțiuni se recomandă în momentul în care
există un fenotip specific și un istoric de moarte subită cardiacă sub
vârsta de 40 de ani. Mecanismele moleculare ale canalopatiilor
menționate cuprind anomalii ale curenților de sodiu, potasiu și calciu
de la nivel miocardic. O reducere a curenților de potasiu va genera
alungirea potențialului de acțiune de la nivelul celulei miocardice,
având ca rezultat alungirea intervalului QT. Există o mare variabilitate
genetică în ceea ce privește curenții de repolarizare/depolarizare.
Atât sindromul de QT lung, cât și Brugada sunt ilustrate prin cazuri și
situații clinice, reflectând experiența clinică directă a dr. Ahmad
Amin. Acesta subliniază faptul că apariția prepubertară a sindromului de
QT lung (LQTS) corespunde predominant sexului masculin și LQTS1 (unul
dintre cele zece tipuri de canalopatii), pe când LTQS2 apare cu
precădere la sexul feminin, în perioada post-pubertară (16–18 ani). De
asemenea, durata intervalului QTc constituie un puternic predictor al
MSC – cu cât acesta este mai lung, cu atât riscul
evenimentelor cardiace este mai mare.
Tratamentul
actual al sindroamelor de QT lung include ganglionectomie stelată
stângă, betablocante, implant de pacemaker sau cardiodefibrilator (ICD),
inclusiv varianta cu implantare subcutanată. Implantul unui ICD este
recomandat în prevenția secundară, când pacientul a prezentat un stop
cardiac resuscitat sau dacă terapia cu betablocante nu se dovedește a fi
eficientă în prevenția evenimentelor cardiace.
Dr. Radu Ciudin,
expert în electrofiziologie la IUBCV, a vorbit, în prezentarea sa,
despre sindromul Brugada cu transmisie autozomal dominantă cu penetranță
incompletă. Caracteristica principală a sindromului Brugada este
modificarea EKG cu supradenivelare de segment ST persistentă sau cu
apariție variabilă și risc de MSC. Tipul 1 presupune ascensionarea
punctului J si supradenivelare de ST ≥ 2 mm, în „golf”, cu T negativ,
modificări evidențiate în derivațiile V1-V3. Pentru diagnosticul
pozitiv, este suficientă identificarea aspectului caracteristic într-o
singură derivație precordială dreaptă sau inducerea acestuia prin
blocada canalelor de sodiu (Ajmalină).
Totodată, acesta a accentuat
importanța diagnosticului diferențial cu aspecte similare ECG: anomalii
electrolitice, pericardită, infarct acut de miocard, embolie pulmonară
și displazie aritmogenă de ventricul drept. Celelalte două tipuri
trebuie și ele recunoscute. Sexul masculin este mai frecvent afectat,
iar aspectul clinic al acestui sindrom include sincopă, tahicardie
ventriculară polimorfă, fibrilație ventriculară la tineri fără boală
structurală cardiacă. Se asociază cu fibrilație atrială în 15–30% din
cazuri, iar complexele ventriculare premature ce pot apărea, cu originea
în tractul de ejecție al ventriculului drept, cresc foarte mult riscul
aritmic. Diagnosticul molecular este indicat în toate cazurile de tip 1
(indicație de clasa IIA), iar interpretările testului trebuie realizate
sub consiliere genetică și de către un centru de expertiză în domeniu.
Dr.
Sergiu Șipoș, cardiolog în cadrul Compartimentului de electrofiziologie
și pacing al IUBCV, a vorbit despre sindromul de QT lung congenital,
subliniind că între 10 și 40% din indivizii cu sindrom QT lung nu vor
prezenta niciodată alungirea intervalului QT, în pofida existenței
mutației, intervalul putând varia la diverse înregistrări EKG. Astfel,
un interval QTc normal nu exclude sindromul de QT lung. De asemenea,
probabilitatea de evenimente cardiace la pacienții asimptomatici este
proporțional mai redusă, comparativ cu cei simptomatici.
Conferința
sa a fost completată de o prezentare de caz susținută de dr. Leonard
Mandeș. Acesta a descris un caz de sindrom de QT lung pediatric, care
asocia crize epileptice generalizate, ce fuseseră interpretate ca boală
neurologică, ele fiind însă expresia sincopelor aritmice ale pacientei.
Este important de menționat afectarea neurologică în aceste cazuri,
existând studii care atestă faptul că 17% din epilepsiile generalizate
idiopatice sunt urmate de MSC.
Prezentarea care a încheiat această
sesiune a fost susținută de dr. Andreea Velcea, medic specialist
cardiolog în cadrul Clinicii de cardiologie a Spitalului Universitar de
Urgență București, care a vorbit despre tahicardia ventriculară
catecolaminergică. Este vorba de o boală rară care se transmite
autozomal dominant, cu simptomatologie apărută în cursul efortului sau
stresului emoțional. Ea poate debuta la vârste mici, în condițiile unui
traseu electrocardiografic de repaus normal. În urma testului de efort
ECG pot apărea complexe ventriculare premature care se pot organiza în
bigeminism, ulterior putând genera tahicardie ventriculară polimorfă
susținută și fibrilație ventriculară. De asemenea, în cursul testului de
efort, poate apărea fibrilație atrială sau tahicardie atrială.
Tratamentul acestui sindrom aritmic cuprinde modificări ale stilului de
viață, tratament cu betablocante neselective (ideal nadolol sau
propranolol) sau flecainidă.
Cardiopediatria genetică
Prima
lucrare din cadrul sesiunii de cardiopediatrie genetică l-a avut ca
lector pe profesorul Meral Kayikçioğlu, cardiolog și lipidolog la
Facultatea de medicină a Universității Ege din Izmir, care a prezentat o
serie de aspecte inedite ale hipercolesterolemiei familiale (HF).
Această patologie are o frecvență mult mai mare decât se credea, fiind
caracterizată de nivele foarte ridicate de colesterol total și LDL,
ateroscleroză precoce și depuneri de colesterol la nivel cutanat,
conjunctiv și vascular. Forma homozigotă include o valoare a
colesterolului total de peste 500 mg/dl, cu afectare cutanată și
tendinoasă înaintea vârstei de zece ani, cu boală coronariană cu debut
în copilărie și cu stenoză aortică precoce. Forma heterozigotă presupune
o valoare a colesterolului seric total între 350 și 500 mg/dl, prezența
arcului cornean și a xantoamelor la nivelul tendonului achilian, iar
instalarea afectării coronariene are loc între 30 și 60 de ani, fiind
însoțită de scleroză aortică.
În absența terapiei, pacienții cu
hipercolesterolemie familială prezintă un risc cu 20% mai mare de
afectare coronariană precoce, comparativ cu populația generală. Ghidul
ESC menționează că în prezența acestei boli nu mai este necesară
estimarea riscului, ci se consideră că toți pacienții se încadrează la
risc înalt de evenimente cardiovasculare. Mutațiile răspunzătoare pentru
majoritatea formelor de HF sunt depistate la nivelul receptorului LDL
(85–95%), mutații ale lipoproteinei Apo-B (5–10%) și mult mai rar
mutații la nivelul genei PCSK9 (<5%). În absența accesului la testare
genetică, se poate utiliza unul dintre scorurile consacrate de
diagnostic, cum este „Dutch Lipid Score”.
Componenta monogenică în
bolile cardiovasculare a fost abordată de prof. dr. Mircea Ioan Coman,
președintele Grupului de lucru de boli cardiace congenitale al SRC și
coordonatorul Centrului de expertiză pentru boli cardiace congenitale
ale adulților de la IUBCV. El a făcut o trecere în revistă a bolilor
cardiace congenitale cu determinism monogenic, acestea având o incidență
de aproximativ 0,8% din totalul de născuți vii și de o treime din toate
anomaliile congenitale. Majoritatea acestor boli cardiace apar
consecutiv mutațiilor sporadice la pacienți non-sindromici. Profesorul
Coman a descris pe rând sindromul Adams-Oliver, Kabuki, Noonan și
altele, menționând că variabilitatea fenotipică și a penetranței
sugerează că bolile cardiace congenitale sunt rezultatul unei eredități
multifactoriale.
În continuare, dr. Ioana Ghiorghiu, medic primar
pediatru și specialist cardiolog la Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor
Gomoiu”, a vorbit despre afectarea cardiovasculară în trisomii, cu
accent pe sindromul Down, cea mai frecventă cauză de retard intelectual
și anomalii congenitale asociate. Această afectare cardiacă include:
defect septal ventricular sau atrial, duct arterial patent, canal
atrioventricular, hipertensiune pulmonară. O treime din pacienții adulți
cu sindrom Eisenmenger au și sindrom Down. În plus, pacientul cu
sindrom Down dezvoltă mai precoce hipertensiune arterială pulmonară,
comparativ cu pacienții neafectați de boala cardiacă congenitală. În
acest sens, Ioana Ghiorghiu a subliniat importanța diagnosticului și a
tratamentului precoce al defectelor structurale intracardiace. Un studiu
relativ recent încearcă să explice particularitățile structurale,
genetice și moleculare ale sindromului Down, evidențiind un polimorfism
al genei e-NOS ca explicație a hipertensiunii pulmonare precoce. Pe de
altă parte, supraexpresia unor gene corespunzătoare cromozomului
adițional 21 conferă un relativ profil protector față de ateroscleroză.
Aceasta
a subliniat și importanța screeningului prenatal prin testul quad în al
doilea trimestru de sarcină. Tehnicile inovative, care sunt disponibile
și în România, sunt detecția și analiza ADN-ului fetal din plasma
maternă, cu o rată de detecție a sindromului Down de 98%, combinate cu o
asistare completă a cuplului parental, care va avea indicație de
consiliere genetică și psihologică.
În încheierea cursului, dr.
Eliza Cinteză, medic primar pediatrie și specialist cardiologie la
Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii „M. S. Curie”, a prezentat o
serie de particularități ale CMH la copii. Prevalența acestei afecțiuni
în populația pediatrică înregistrează o rată de 3–5 cazuri pe an la un
milion de copii, fiind o boală foarte rară (spre deosebire de CMH la
adulți). Substratul genetic presupune mutații „de novo” sau transmitere
autozomal dominantă cu penetranță și expresie variabilă. Genele afectate
codifică proteine care intră în structura sarcomerului miocardic –
actina, miozina, tropomiozina –, având drept consecință dispoziția
anarhică a fibrelor, generând hipertofie și fibroză miocardică. Însă 35%
din cazurile de CMH pediatric sunt urmarea anomaliilor metabolice sau
asocierii acestora în sindroame genetice. Eliza Cinteză a subliniat
importanța diferențierii CMH ereditar de formele non-familiale de
hipertrofie – obezitate, amiloidoză, cord atletic –, forma neonatală la
nou-născuții din mame diabetice. Ecocardiografia în cazurile de CMH la
copii trebuie să evidențieze un criteriu de grosime a peretelui >2 SD
peste medie. Tratamentul este în mare măsură asemănător cu cel al
formelor adulte, dar trebuie să țină cont de particularitățile de vârstă
și dezvoltare ulterioară a copiilor. El include măsuri generale,
terapie medicamentoasă, chirurgicală și implant de pacemaker/ICD.
