Neoplasm mamar, metastază osoasă,
crioablație, imunoterapie, glioblastom, citotoxicitate. Nu există
cuvânt din câmpul lexical al oncologiei cu care acest text să
poată începe și să nu dea fiori pe șira spinării. Și nu doar
neinițiaților, ci inclusiv medicilor direct implicați într-un fel
sau altul în abordarea patologiei oncologice. Fiindcă ceea ce știe
orice medic oncolog de când pune prima dată pe el halatul de
rezident este că în cariera lui va pierde mai mulți pacienți
decât va putea salva. Că, dincolo de cât de precisă în ceea ce
indică poate fi o investigație, dincolo de cât de sigur ajunge să
fie rezultatul unui studiu clinic și de toate fondurile investite în
cercetările științifice promițătoare, oncologia medicală rămâne
specialitatea în care nu de puține ori un medicament de succes –
o inovație terapeutică valoroasă – este acela care nu face decât
să urce cu un an, doi supraviețuirea mediană. Sau să dea câteva
luni în plus cu mai puțină suferință, fără să îndulcească
prognosticul. Oncologii au, poate, cea mai dură și ingrată
specialitate. Dar nu veți auzi niciun oncolog spunând asta.
De curând, la
Poiana Brașov, Societatea Națională de Oncologie Medicală a
organizat, pentru al cincisprezecelea an la rând, Conferința
Națională de Oncologie Medicală. Un eveniment oarecum mic ca număr
de participanți, dar ambițios la capitolul invitați din afara
țării. Astfel, deși în sală nu se aflau mai mult de 50 de oameni
la majoritatea expunerilor, cei prezenți au putut asista la
prelegeri ținute de colegi din Statele Unite, China, Germania,
Franța, Cipru, Austria, Spania, Israel, Italia. Printre invitații
speciali ai conferinței s-a numărat prof. dr. Richard Ablin, care a
făcut o prezentare state
of the art
privind trecutul, prezentul și viitorul imuno-oncologiei. Profesorul
american și-a ținut prezentarea pe repede înainte, trecând prin
toate etapele de dezvoltare și perspectivele promițătoare ale
domeniului, cu umor și multă energie. A încheiat prelegerea
amintind un citat din Mark Twain: „I
was seldom able to see an opportunity until it had ceased to be one”
(„Rareori am putut să văd o oportunitate înainte ca aceasta să
înceteze să existe”) și apoi încurajând specialiștii tineri
din țară, interesați de cercetare, să parieze pe promisiunile
acestui domeniu.
Trenul
se mișcă repede
Programul științific a debutat încă
de joi, 20 octombrie, cu un curs preconferință pe tema oncologiei
de precizie – pentru rezidenți și oncologi aflați în primii ani
de carieră – ținut de Doru Paul (profesor asistent de medicină
la Hofstra Northwell School of Medicine, New York). Două zile mai
târziu, tot Doru Paul a ținut o interesantă prezentare, trecând
în revistă noutățile în imunoterapia cancerului pulmonar fără
celule mici. Cele mai importante rezultate obținute în 2016 în
ceea ce privește tratamentul cancerului pulmonar au fost, potrivit
acestuia, cele care au permis validarea folosirii pembrolizumabului,
un inhibitor de PD-1, ca tratament de primă linie în adenocarcinom
și carcinomul scuamos celular de plămân cu expresie pronunțată
de PDL-1 (peste 50%). În 2015, două studii randomizate, de fază
trei, cu nivolumab (un inhibitor de PD-1) administrat la pacienți cu
cancer pulmonar fără celule mici scuamos și non-scuamos, stadiile
III și IV, au avut rezultate pozitive. Astăzi, în Statele Unite,
nivolumab și pembrolizumab au înlocuit docetaxel ca a doua linie de
tratament al cancerului pulmonar fără celule mici în stadii
avansate.
Rămânem la aceeași localizare a
neoplaziei maligne: plămânii. Sub deviza „trenul se mișcă
repede”, prof. dr. Nir Peled (Israel) a propus participanților o
actualizare a algoritmului terapeutic în cancerul pulmonar, a cincea
cauză de deces în România (cu 10.000 de decese provocate anual).
În acest context, prevenția, diagnosticul corect și îngrijirile
avansate pot avea un impact semnificativ asupra mortalității la
nivel național. Screeningul cancerului pulmonar prin CT anual cu
doze scăzute de radiație a devenit o practică uzuală în SUA și
a fost treptat implementat și în Europa, pentru categoria de
pacienți cu vârste între 55 și 74 de ani, cu istoric de fumător
de echivalentul a 30 de ani cu câte un pachet pe zi. Screeningul
reduce mortalitatea asociată cancerului pulmonar cu 20,1%.
Nir Peled și-a axat prezentarea pe
diagnosticul corect și noul algoritm de tratament la pacienții cu
boală depistată în stadiu avansat. Supraviețuirea mediană în
cancerul pulmonar avansat a crescut substanțial în ultimele decenii
mulțumită achizițiilor recente în diagnosticul precis și
accesului la terapii moderne. Clasificarea moleculară precisă a
permis împărțirea cancerului pulmonar fără celule mici (în
principiu, adenocarcinoame) în subgrupurile: EGFR, ALK, MET, ROS1,
RET și HER2. Terapia țintită pentru aceste subgrupuri de pacienți
este acum disponibilă ca tratament de primă și a doua linie, în
special pentru cele mai comune tipuri, ca EGFR și ALK, cu o rată de
răspuns de peste 65% și o supraviețuire mediană de 3,5 ani. Cel
mai recent progres făcut în acest domeniu este integrarea
imunoterapiei în paradigma de tratament a cancerului pulmonar fără
celule mici, a explicat medicul israelian.
Glioblastoamele
și alte tumori greu de ucis
Despre neurooncologie a vorbit dr.
Daniela Bota (profesor asociat la UC Irvine), coordonatoare a unui
centru de cercetare translațională în California. Aceasta a
explicat felul în care noile descoperiri în genetica cancerului au
crescut substanțial opțiunile terapeutice disponibile pacienților
cu tumori cerebrale primare și metastatice. Până și diagnosticul
unei tumori cerebrale nu mai este bazat pe simple trăsături
microscopice, ci pe o clasificare complicată a unui număr tot mai
mare de mutații. Oncologii nu mai recomandă același regim pentru
toți pacienții, ci pot personaliza terapiile bazate pe profilurile
moleculare și pe trăsăturile de imagistică. Mai mult, rolurile
fiecărei modalități de tratament, precum radiația, chimioterapia
clasică, agenții țintiți și imunoterapia, trebuie revizuite în
lumina noilor studii publicate. Astăzi, markerii moleculari sunt
folosiți pentru a direcționa către opțiunile terapeutice
individualizate. Această tendință nu se limitează doar la
glioblastom (subiect pe care și-a concentrat prezentarea
cercetătoarea stabilită în SUA), ci și la faptul că trăsăturile
moleculare ale glioamelor de grad scăzut sunt folosite și pentru a
ghida luarea deciziei terapeutice. Chiar și în tratamentul
meningiomului – până de curând limitat la chirurgie și
radioterapie – lucrurile încep acum să se îndrepte spre
folosirea unor agenți specifici țintiți, pe baza prezenței unor
anomalii genetice. Daniela Bota a explicat în detaliu rolul jucat de
noii agenții terapeutici din zona imunoterapiei în tratarea
metastazelor cerebrale la pacienții cu melanom. Printre altele,
aceasta lucrează la studii clinice pentru vaccinuri împotriva
glioblastomului – unul dintre studii a ajuns în fază 3.
Anticorpii
monoclonali originali și biosimilari
În România, se cunosc încă foarte
puține date privind reglementările specifice medicamentelor
biologice. În discuții apar relativ frecvent confuzii între
medicamentele biologice originale și similare. Se găsesc foarte
puține date privind specificitatea lor, aspectele privind cadrul
legislativ european și național care guvernează această zonă, în
scopul garantării siguranței pacienților și asigurării
trasabilității acestor medicamente. În acest context, lucrarea
pregătită de dr. Alexandru Grigorescu (București) și-a propus să
treacă în revistă câteva aspecte-cheie precum: definiția EMA
pentru medicamentele biologice originale și biosimilare, explicarea
diferențelor dintre produsele medicamentoase obținute prin sinteză
chimică, medicamentele biologice de generația întâi și
anticorpii monoclonali originali și biosimilari, trăsăturile
studiilor clinice de la înregistrarea biologicelor, principiul
extrapolării, reglementările în vigoare privind substituția
automată, precum și trasabilitatea și farmacovigilența
biologicelor.
„Este epoca biosimilarelor și
producătorii se străduiesc să sintetizeze produse din ce în ce
mai complexe”, a explicat dr. Alexandru Grigorescu. În ultimii
ani, s-au sintetizat și anticorpi monoclonali. „Aceștia sunt
mult mai complecși ca structură și nu poate să existe un
biosimilar chiar identic cu originalul, pentru că firmele care
produc originalul nu dezvăluie și procesul de producție. Există
acea secvență genică ce determină o anumită proteină sau
determină o clonă celulară ce produce proteina respectivă, dar
procesul de producție de-aici încolo până la realizarea
anticorpului monoclonal în formă finită rămâne nedezvăluit de
firma originală.” Întotdeauna apar mici diferențe, mai ales că
este vorba de o moleculă complexă, de un produs biologic realizat
pornindu-se de la o bacterie, sau un virus folosit ca vector. Așadar,
biosimilarul este un produs „aproape identic”, iar studiile
clinice demonstrează eficiență aproape sau chiar identică cu a
originalului. Îndoielile cu privire la biosimilare vin mai degrabă
din posibilitatea toxicității cumulative.
Laparoscopia
în cancerul colorectal
De larg interes a fost și
prezentarea susținută de dr. Adriana Bădulescu (Germania), o
actualizare a standardului terapeutic chirurgical pentru cancerul
colorectal. În pofida progreselor tratamentului medical, tratamentul
chirurgical rămâne singura modalitate terapeutică curativă pentru
această localizare a bolii neoplazice maligne. Dacă la începutul
anilor ʼ90, abordului laparoscopic al formațiunii tumorale maligne
cu localizare colorectală i se atribuia un rol minor spre
inexistent, literatura medicală demonstrează în următorele două
decenii rezultate terapeutice, dacă nu superioare, cel puțin
comparabile cu cele asociate abordului chirurgical deschis. Aceste
rezultate sunt consfințite de studiile publicate în ultimul an.
Noua perspectivă terapeutică
oferită de abordul chirurgical laparoscopic reprezintă, alături de
„o incizie mică”, de fapt, „un pas mare” datorat acurateții
anatomice oferite de o tehnică consumatoare de timp și solicitantă
psihic, dar performantă și fiabilă. În fața unui pacient cu
boala neoplazică malignă, cu localizare colorectală, abordul
terapeutic chirurgical va avea în primul rând, în funcție de
stadiul evolutiv al bolii, o viză terapeutică radicală sau
paliativă, finalizată în funcție de statusul intraoperator, fie
integral pe cale laparoscopică, asistată manual, asociată cu timpi
desfășurați clasic, deschis, endoscopic, fie printr-o convertire
într-un abord complet clasic. În 2012, rezultatele unui mare studiu
australo-asiatic, ce includea 601 pacienți cu cancer colorectal
potențial curabil, certifica pentru prima dată beneficiile egale,
în privința supraviețuirii fără semne de boală și a
supraviețuirii generale, asociate abordului chirurgical clasic vs.
laparoscopic, subliniind însă cert faptul că abordul laparoscopic
se asociază cu îmbunătățirea calității vieții printr-un
consum mai redus de antialgice și o durată de spitalizare mai mică.
În 2015, se definesc însă noi
beneficii asupra supraviețuirii la distanță fără semne de boală
printr-o excizie completă, laparoscopică a mezocolonului
segmentului anatomic operat – 86% DFS la patru ani pentru CME față
de 76% în cazul Non-CME (Bertelsen, Lancet 2015).
Tot în 2015, o metaanaliză
efectuată pe 37.793 de cazuri într-o perioadă de peste zece ani
(1998–2009) (Tarantino, Ann. Surg. 2015) evidenția beneficiul
rezecției paliative a formațiunii tumorale maligne rectocolice în
stadiul bolii metastazate, respectiv o reducere cu 50% a incidenței
morții prin boala neoplazică malignă.
În ceea ce privește abordul
laparoscopic al unei formațiuni tumorale maligne rectale, acesta se
asociază conform studiului AlaCaRT (studiu australian al chirurgiei
laparoscopice în cancerul rectal) (J. Stevenson, JAMA, 2015), cu
beneficii certe în privința radicalității oncologice (CRM, TME și
marginii de rezecție) pentru pacienți cu tumori de categorie T1-T2,
fără indicația unei chimioterapii neoadjuvante, dezvoltate în
special în teritoriul rectului mijlociu și superior (peste 8 cm de
la marginea anocutană) și cu un IMC mai mic de 30 kg/mp.
În concluzie, abordul laparoscopic
se asociază, în ciuda unei durate intraoperatorii mai lungi, cu o
durată mai scurtă de spitalizare a pacientului.
Complexitatea
psihooncologiei
Dr. Robert Bota (UC Irvine, SUA) a
ținut una dintre cele mai captivante prezentări din cadrul
conferinței, despre complexitatea psihooncologiei, o disciplină
care abordează aspectele etice, comportamentale și psihologice ale
cancerului. În principalele programe de cancer din Statele Unite,
psihiatrii abordează două fațete mari ale cancerului: răspunsurile
psihologice ale pacienților la cancer, în toate etapele bolii,
inclusiv tratamentul comorbidităților psihiatrice, precum depresia
sau anxietatea, și factorii comportamentali și psihologici care pot
influența aderența la tratament, precum și răspunsul pacientului
la tratament. Practica psihooncologiei s-a schimbat profund în
ultimii douăzeci de ani, pe măsură ce tot mai mulți copii și
adulți și-au câștigat titlul de „supraviețuitor al
cancerului”. Totuși, calitatea supraviețuirii este sever afectată
de o multitudine de deficite neurologice și cognitive. Mulți
pacienți oncologici rămân neglijați de serviciile medicale, din
cauza stigmatului social și a lipsei de resurse necesare pentru a
diagnostica, trata și sprijini aceste cazuri. Indiferent de
prognostic, cancerul rămâne o cauză de anxietate și depresie la
mai mult de o treime din pacienții oncologici. Mai mult, depresia
cauzează răspunsuri imune reduse, iar prezența depresiei netratate
se corelează direct cu un prognostic prost.
La pacienții
oncologici, tratamentul depresiei este foarte complicat, deoarece
multe antidepresive pot să scadă eficiența tratamentelor
oncologice interferând cu metabolismul lor.
În confruntarea acestor provocări,
medicul ar trebui să facă echipă cu bolnavul. Ușor de zis, mai
greu de pus în practică. „Trebuie să schimbăm mentalitățile
despre actul medical în România, noi trebuie să înțelegem că nu
suntem Dumnezeul bolnavului sau cel care impune: dacă nu faci ca
mine, nu te mai tratez, ci să fim partenerul bolnavului, să îl
ajutăm, să nu îi reproșăm nimic cu privirele la alegerile sale,
ci momentul zero să fie momentul în care îl cunoaștem pe
pacient”, explică prof. dr. Florinel Bădulescu (UMF Craiova),
președintele fondator al Societății Naționale de Oncologie
Medicală, unul dintre aspectele care crede că ar trebui schimbat în
practica medicală din România. „Nu am reușit, ca societate, să
educăm populația spre a înțelege că această boală nu este
rușinoasă, nu am reușit să dăm încredere oamenilor că o serie
de neoplazii maligne beneficiază de vindecare astăzi. Ne băgăm
prea mult în hârtii, ne băgăm prea mult în norme, în
token-urile de la calculatorul cu care merge SIUI. Medicina trebuie
să devină din nou și o artă”.
Cercetarea
chineză
China a fost
foarte bine reprezentată în cadrul conferinței de oncologie
medicală organizate la Brașov, trei cercetători din această țară
venind să povestească despre studiile la care lucrează pentru
dezvoltarea de noi strategii terapeutice. Centrul de la Guangzhou,
China, unde lucrează prof. dr. Lizhi Niu, are o experiență bogată
în crioablație. În ultimii zece ani, mai mult de 8.000 de pacienți
oncologici au fost tratați cu această tehnologie la Fuda. În
China, a fost aprobată, pentru tratamentul tumorilor de ficat și
pancreas, electroporația ireversibilă (numită și nanoknife),
având avantajul duratei scurte, impactului inexistent al efectului
termic și zero afectare a tractului intestinal, stomacului, vaselor
de sânge și nervilor.
Prof. dr.
Kecheng Xu (Guangzhou, China) a ținut o interesantă prezentare
privind strategia de ablație în formele avansate de cancer
pancreatic. Principalul obiectiv este creșterea ratei de
supraviețuire și a calității vieții, nu doar a supraviețuirii
cu stagnarea bolii (progression-free
survival).
În unele cazuri, folosirea chimioterapiei și a terapiilor
moleculare țintite a îmbunătățit PFS, dar nu a crescut șansele
de supraviețuire în aceeași măsură. În ultimii ani,
cercetătorii au început să folosească crioablație percutană
ghidată imagistic, ablație cu electroporație ireversibilă (IRE)
și brahiterapie cu particule radioactive de I125
în tratamentul cancerului pancreatic. Un beneficiu semnificativ adus
în termeni de supraviețuire a fost obținut angajând aceste
tehnici în combinație cu chimioterapie locală microvasculară și
cu imunoterapie celulară. Potrivit rapoartelor publicate anterior de
grupul profesorului Xu, rata globală de supraviețuire dintr-un
total de 398 de cazuri de adenocarcinom ductal pancreatic
regional-avansat a fost de 13–16 luni, supraviețuirea la un an a
fost de 53–56%, și 10% din pacienți au supraviețuit mai mult de
cinci ani. Pentru neoplasmele neuroendocrine metastatice ale
pancreasului, tratamentul combinat a produs, de asemenea, rezultate
încurajatoare. Grupul chinez urmărește în prezent trei pacienți
care au supraviețuit peste patru ani, iar simptomele asociate,
printre care hipoglicemia, diareea, hipopotasemia s-au îmbunătățit
semnificativ. „Din experiența noastră, tratamentul cancerului
pancreatic avansat nu ar trebui să se concentreze doar pe
«eradicarea», ci și pe «îmbunătățire», inclusiv
îmbunătățirea recunoașterii celulelor canceroase de către
sistemul imun, imunoterapiile și abordările care țintesc
micromediul”, a explicat Kecheng Xu. El și grupul său susțin
folosirea modelului „3C+P”, o utilizare personalizată a unei
combinații de ablație percutană, tratament microvascular și
imunoterapie ca strategie inovatoare pentru tratamentul cancerului
avansat.
Născuți
ucigași
În 2002,
cercetătorii au descoperit pentru prima dată că limfocitele NK
(natural
killer)
pot să scadă riscul de recurență a leucemiei la pacienții care
au beneficiat de un transplant de măduvă. În 2005, au fost lansate
pe plan global studii privind folosirea celulelor NK în tumorile
solide. Când acestea au intrat în uzul clinic în 2008, a durat
două săptămâni până să poată fi cultivate un miliard de
celule din 80 de ml de sânge. Acest tip de tratament nu era cel
ideal, concluzionau dezamăgiți cercetătorii. În 2012 însă, a
fost făcută o descoperire istorică pentru tehnologia culturilor de
celule NK. Cu ajutorul unui agent sinergetic, celulele NK au
proliferat rapid la 10 miliarde, nivelul de puritate ajungând la
90%, aceste culturi devenind cunoscute drept celule NK de înaltă
activitate (HANK). În iulie 2015, spitalul oncologic Guangzhou Fuda
a preluat frâiele în cercetarea privind imunoterapia cu celule
HANK. Din mai 2016, mai mult de 200 de pacienți cu tumori solide au
beneficiat de terapie HANK la spitalul chinez. După ablația
citoreductivă și șase tratamente consecutive cu imunoterapie HANK,
ratele de remitere parțială și completă a tumorilor solide au
ajuns la aproape 80%, efect terapeutic comparabil cu al
chimioterapiei și terapiilor țintite, a explicat prof. dr. Chen J.
Bing (Guangzhou, China).
La finalul congresului, am avut o
conversație interesantă cu prof. dr. Florinel Bădulescu. Medicul
craiovean crede că întreaga abordare sistemică a cancerului ar
trebui să suporte schimbări importante. Nu contestă că există
lacune serioase în ceea ce privește accesul la terapie inovatoare
al pacienților oncologici, dar crede că o problemă de care ar
trebui să se discute mai mult este aceea că „de multe ori nu mai
avem medicamentele ieftine, dar utile. Aici intervin modalitatea de
achiziție, libertatea unor distribuitori de a importa sau exporta ce
vor. Vrei să intri într-un program național de cancer? Atunci ar
trebui să aduci – mie, ministerului – ce au nevoie codurile de
boală”. În al doilea rând, profesorul Bădulescu spune că
„programul național de cancer începe prin a avea mai puțini
bolnavi și prin a depista bolnavii în stadiu mic de boală, deci
atunci când medicamentele scumpe despre care vorbim cresc absolut
rata de supraviețuire”. Pentru că „atunci când mă adresez
unui bolnav cu un status de performanță scăzut și un stadiu de
boală crescut, pot să folosesc ce tratament vreau, nu voi reuși
nimic, chiar și cele mai scumpe terapii îl pierd dintre noi”.
Ceea ce lipsește, de fapt, întâi de toate, sunt profilaxia
primară, secundară și terțiară, crede medicul craiovean.
Oncologii au poate cea mai dură
specialitate. Dar nu veți auzi niciun oncolog plângându-se de
asta. Sunt ocupați să se pună mereu la zi cu ce apare nou în
algoritmii terapeutici, cu studiile publicate – și în oncologie
mereu apare ceva nou –, să găsească rezolvări pentru fiecare
pacient în ciuda limitărilor pe care le impune sistemul românesc,
să găsească forța de a spune oamenilor că sunt pe moarte sau de
a-i ajuta să o facă demn, cu cât mai puțină suferință. Și, în
România, sunt ocupați să fie și navigatori medicali, și
confidenți, și sfătuitori unor pacienți care au nevoie de toate
astea și de un medic într-un sistem care cronometrează la câte
douăzeci de minute fiecare consultație, chiar și cea în care
pacientul primește diagnosticul și prognosticul.
