Carcinoidul este sau nu o tumoră „cuminte”?

Am asistat săptămâna trecută la o serie de prezentări pe tema tumorilor neuroendocrine, în cadrul unei conferințe organizate de Asociația Pacienților cu Tumori Neuroendocrine din România și Alianța Națională pentru Boli Rare din România, la Institutul Național de Endocrinologie „C. I. Parhon”, la care au participat medici specialiști, pacienți, reprezentanți ai organizațiilor de pacienți, factori de decizie din Ministerul Sănătății. Sesiunea științifică ce a urmat conferinței de presă a fost un bun prilej pentru specialiști de a explica auditoriului lucruri mai puțin cunoscute despre aceste tumori. Am aflat astfel, de la prof. dr. Cătălina Poiană (medic primar endocrinolog la Institutul „C. I. Parhon”), că termenii utilizați de-a lungul anilor în definirea tumorilor neuroendocrine mai degrabă i-au încurcat pe medici decât să-i lămurească. De exemplu, tumorile pancreatice neuroendocrine erau inițial denumite tumori de celule insulare pancreatice, după insulele Langerhans, unele funcționale (produc anumite peptide biologic active), altele nefuncționale. O altă categorie de tumori neuroendocrine, multă vreme cunoscute sub numele de tumori carcinoid, au fost categorisite în așa-numitele tumori de ansă anterioară, de ansă mijlocie și de ansă posterioară. În prima categorie intră tumorile pulmonare, gastrice și duodenale. Cele de ansă mijlocie afectează jejunul, o parte din colon și apendicele, iar cele de ansă posterioară, colonul stâng, sigmoidul și rectul. Însă ele pot avea ca punct de plecare celule neuroendocrine cu diverse alte
localizări.
La începutul anilor 1900, medicul german Siegfried Oberndorfer (1876–1944), când a descris pentru prima dată aceste tumori, a folosit termenul de carcinoid, pentru a demonstra că ele sunt tumori benigne, că seamănă cu niște cancere, dar sunt „tumori cuminți”. Anii care au urmat au demonstrat că nu e deloc așa și că în majoritatea cazurilor aceste tumori pot avea determinări secundare încă din momentul diagnosticului și că cel mai frecvent loc unde pot metastaza este ficatul. Această denumire a tumorilor neuroendocrine a evoluat de-a lungul anilor, de la tumori carcinoide la tumori neuroectodermale sau de creastă neurală, apudoame (atunci când s-a descris sistemul celulelor neuroendocrine difuze).

Primele clasificări

Cei care fac ordine în această terminologie sunt experții Organizației mondiale a sănătății (OMS), care, începând cu anul 2000, recomandă utilizarea termenului de tumori neuroendocrine, tocmai pentru a atrage atenția că ele pot să aibă și evoluție severă, explică prof. dr. Cătălina Poiană. Atunci, în anul 2000, apare și prima clasificare a OMS, care evoluează în 2010, iar recent a fost realizată o nouă clasificare, care pune mai multă ordine în tumorile neuroendocrine. Tot din anul 2010 se vorbește de neoplasme neuroendocrine, tocmai pentru a atrage atenția asupra potențialului malign al
acestui tip de patologie.
OMS a pus ordine în clasificarea acestui tip de patologie, utilizând morfologia, funcționalitatea și comportamentul biologic al tumorilor neuroendocrine, iar societățile profesionale specifice, cum este Societatea europeană de tumori neuroendocrine sau societățile americane din domeniu, au mers mai departe cu stadializarea acestor tipuri de tumori.
Pentru a putea fi clasificate, este nevoie de câteva elemente foarte importante care țin de stadializare sau de gradingul tumoral. Pentru stadializare este importantă mărimea tumorii, diferențierea ei, gradul de invazie și existența metastazelor locale sau a determinărilor secundare la distanță. Pentru grading interesează anumiți factori specifici, cum ar fi rata mitotică și indicele de proliferare (Ki 67).
O încadrare corectă a diagnosticului și, implicit, o tratare corespunzătoare a bolii presupun existența pe buletinul de imunohistochimie a unor parametri, absolut necesari, cum ar fi și acest indice de proliferare. Inițial, s-a considerat că un Ki 67 sub 2% este unul „cuminte”. În clasificarea din 2017 însă, Ki 67 separă gradul I de gradul II de la 3%. Acest marker de imunohistochimie are implicații în ceea ce privește prognosticul pe termen lung al acestor pacienți. În momentul în care valorile indicelui de proliferare Ki 67 cresc, supraviețuirea pacienților scade dramatic.
„Putem să lucrăm acești markeri, putem să dozăm atât biologic, cât și markerii în ser, iar pe partea de imunohistochimie putem, la ora actuală, să lucrăm inclusiv subtipurile de receptori de somatostatină, care sunt exprimați pe suprafața tumorilor neuroendocrine. Aceste elemente ne ajută pentru recomandările terapeutice pe care le facem acestor pacienți”, a adăugat prof. dr. Cătălina Poiană.
În prima clasificare a tumorilor neuroendocrine, cea din 2000, se vorbea de tumori neuroendocrine bine diferențiate, moderat diferențiate și slab diferențiate. Peste zece ani, OMS a venit cu o a doua clasificare, care vorbește despre tumori neuroendocrine de gradul I, gradul II și de carcinoame neuroendocrine cu celule mici sau cu celule mari. În paralel, vine gradingul tumoral pe care îl aduce în discuție Societatea europeană de tumori neuroendocrine. Există o corelație clară între stadiu, grading tumoral și supraviețuirea pacienților: cu cât tumorile sunt mai avansate sau mai nediferențiate, durata de supraviețuire este mai mică.
Ce aduce nou cea mai recentă clasificare este faptul că în tipul trei se face o separare clară în ceea ce privește caracterul de tumoră neuroendocrină și denumirea de carcinom neuroendocrin, în funcție de diferențierea celulară. Practic, lucrurile au evoluat aici, „avem din ce în ce mai multe informații și din ce în ce mai buni specialiști, care pot să susțină diagnosticul imunohistochimic și să ne ajute să încadrăm corect pacienții în tipul de tumoră neuroendocrină”.

Tractul digestiv deține supremația

Au circulat și circulă foarte multe clasificări care țin de originea anatomică a tumorilor neuroendocrine. Dacă vorbim de tumorile gastrointestinale, cele șase subdiviziuni sunt: stomac, duoden și jejunul proximal, ileon și jejun distal, apendice, colon, rect și tumori pancreatice.
Cum sunt ele ca pondere? Majoritatea apar la nivelul tractului digestiv (peste 65%) și cam 25% sunt localizate la nivelul tractului respirator. Dacă discutăm numai de tumorile neuroendocrine gastro-entero-pancreatice, cea mai frecventă localizare este la nivelul intestinului subțire, aici fiind și cele mai multe din tumorile care secretă produse biologic active și dau simptomatologia clinică de sindrom carcinoid.
Simptomele care sunt asociate unei tumori neuroendocrine sunt multă vreme nespecifice: tulburări de tranzit intestinal, dureri abdominale nespecifice, transpirații, bronhospasm. Ele pot fi confundate cu o serie de elemente care nu au legătură cu tumorile neuroendocrine: patologie gastrică, atacuri de panică, menopauză. Unori, simptomele clinice ale sindromului carcinoid pot să mimeze diverse capitole de patologie, de aici și confuziile de diagnostic.
Dacă inițial simptomele sunt nespecifice, ele devin foarte specifice și foarte evidente clinic atunci când, de fapt, tumora primară a crescut foarte mult, au apărut determinări secundare, în special la nivel hepatic și când „am intrat deja în zona cu care ne luptăm cel mai mult”. Din cauza acestor elemente, diagnosticul de tumoră neuroendocrină poate să fie în continuare întârziat, uneori de ordinul anilor. E drept, în ultimii ani, acest interval până la diagnosticare s-a micșorat.
De ce este important acest aspect privind diagnosticarea? Pentru că în momentul în care se diagnostichează, mai mult de jumătate din tumorile neuroendocrine au deja determinări secundare. Acest lucru se întâmplă nu doar la noi, ci și în state mult mai dezvoltate, precum SUA, Franța, Norvegia. Aceasta este o dovadă că încă se diagnostichează în stadii târzii.
Metastazele sunt cel mai frecvent localizate la nivel hepatic, dar pot fi și la nivelul osului sau în alte diverse localizări. Tipul de boală în momentul localizării poate să își pună amprenta asupra supraviețuirii acestui pacient. Conform statisticilor, când boala este localizată, supraviețuirea este în medie de 223 de luni, spre deosebire de situația când sunt metastaze la distanță, când media este cu mult redusă.

Când boala vorbește

Spectrul tumorilor neuroendocrine variază foarte mult, pentru că punctul lor de plecare îl reprezintă o celulă stem din care se diferențiază mai multe tipuri de celule, iar prin intervenția unor factori de transcripție specifici se formează aceste celule neuroendocrine, generatoare de tumori neuroendocrine. Din cauza răspândirii și a diversității lor, aceste celule pot să fie foarte diferite.
Dacă ar fi să le clasificăm din acest punct de vedere, tumorile neuroendocrine pot să fie funcționale sau nefuncționale. Cele nefuncționale dau probleme de îmbolnăvire și mortalitate numai prin creșterea tumorală, în timp ce celelalte pot „vorbi” numai prin simptome sau sindroame care sunt generate de produsele biologic active pe care le produc.
Din punct de vedere sistemic, simptomatologia poate să fie cauzată de prezența metastazelor hepatice, în special la pacienții cu tumori neuroendocrine cu punct plecare în intestinul subțire, care determină sindromul carcinoid. Clasic, sindromul carcinoid „vorbește” prin acele erupții cutanate care apar la nivelul tegumentelor (când erupțiile apar, deja lucrurile sunt înaintate), prin diareea care nu este legată de ceea ce mănâncă pacientului, dar și printr-o entitate „pe care noi am neglijat-o mult – boala cardiacă carcinoidă”, completează prof. dr. Cătălina Poiană. Ea spune că în acest caz este afectată cu precădere partea dreaptă a cordului și de cele mai multe ori necesită intervenție chirurgicală cu protezare valvulară și cu suport în ceea ce privește terapia cu analogi de somatostatină. Acești pacienți trebuie tratați ca într-o criză carcinoidă în timpul acestei intervenții chirurgicale de mare rafinament. Simptomele care caracterizează sindromul carcinoid sunt singura situație în care se mai poate vorbi de carcinoid, în rest se recomandă utilizarea terminologiei de tumori neuroendocrine.
Iată că a fost nevoie de mai bine de 100 de ani „ca să putem să învățăm să clasificăm și să definim corect aceste tumori, să învățăm că majoritatea sunt cancere, unele mai agresive, altele mai puțin agresive, dar care trebuie tratate ca atare și diagnosticate precoce”, conchide prof. dr. Cătălina Poiană. Practic, toate progresele care s-au înregistrat în domenii precum imunohistochimia și anatomia patologică au contribuit la înțelegerea comportamentului biologic și la utilizarea celor mai bune metode de tratament.