Variațiile sezoniere ale microbiotei
Odată recunoscut rolul pe care microbiota îl
joacă pentru biologia gazdei, tot mai multe cercetări se concentrează asupra compoziției
microbiene și asupra interacțiunilor pe care diversele specii bacteriene le au cu
organismul gazdă. Datele de până acum au demonstrat că microbiota influențează semnificativ
imunitatea (inclusiv dezvoltarea răspunsului imun), metabolismul și funcționarea
sistemului nervos central. Domeniul este în plină dezvoltare și nu este de mirare
că revistele științifice cele mai importante își dispută publicarea unor cercetări
despre microbiom, care mai de care mai interesante.
Un studiu1 apărut astăzi (25 august)
în revista Science prezintă o proprietate necunoscută anterior a componenței bacteriene
din intestinul uman: variabilitatea ciclică. Cu foarte puține excepții, studiile
privind microbiota intestinală s-au desfășurat la populații urbane, sedentare, care
au o alimentație constantă pe tot parcursul anului. De această dată însă, cercetarea
s-a realizat la o populație nomadă primitivă de vânători-culegători din Tanzania.
Pentru această populație, activitățile sunt în principal dictate de nevoia de a
găsi hrană și variază mult între sezonul secetos și cel ploios. Astfel, în sezonul
ploios predomină culegerea fructelor sau a mierii, în vreme ce vânătoarea este mult
mai frecventă în sezonul secetos. Analizând apoi 350 de probe de materii fecale
obținute de la 188 de membri ai acestei populații, pe o perioadă de douăsprezece
luni, autorii au observat cu surprindere variații importante în componența microbiotei
intestinale, de la un sezon la altul, variații care au dispărut însă odată cu sezonul
următor. Mai exact, componența microbiotei era similară în sezonul secetos, de la
un an la altul, dar semnificativ diferită față de cea din sezonul ploios intermediar.
Analiza compoziției microbiotei a arătat o stabilitate
intersezonieră pentru filumul Firmicutes, în timp ce bacteriile din filumul Bacteroidetes
(în special cele din familia Prevotellaceae) au scăzut semnificativ în sezonul ploios.
Intrigați de rezultatele obținute, autorii studiului au extins cercetarea la trei
ani, la opt membri ai populației tanzaniene vizate. Confirmarea datelor a venit
și cu precizarea că variabilitatea sezonieră cea mai mare au avut-o bacteriile din
familiile Succinivibrionaceae, Paraprevotellaceae, Spirochaetaceae și Prevotellaceae.
Modificarea florei a fost corelată ipotetic
cu variațiile din alimentație. Pentru a verifica această ipoteză, cercetătorii au
analizat activitatea enzimatică intestinală. Astfel, diversitatea și abundența enzimelor
carbohidrat de origine animală a fost mai mare în sezonul secetos, în vreme ce enzimele
carbohidrat de origine vegetală au fost mai abundente în sezonul ploios.
Rezultatele obținute la populația nomadă africană
arată o variabilitate funcțională a microbiotei de la un sezon la altul în funcție
de componentele majore ale alimentației, dar și o păstrare a funcției de la un sezon
secetos la altul. Familiile bacteriene cu variabilitatea cea mai mare sunt tocmai
cele care sunt puțin prezente sau lipsesc la populațiile industrializate, indiferent
de sezon.
Editorialul2 care însoțește studiul
din Science aduce în discuție o altă ipoteză interesantă, privind potențiala variabilitate
sezonieră, la populația studiată, a acizilor grași cu lanț scurt, produși de fermentație
microbiană implicați, la gazdă, în inflamație și metabolism. Rămâne de elucidat
dacă modificările sezoniere ale microbiomului observate la populația de vânători-culegători
din Tanzania ca urmare a variațiilor din dietă, efort fizic și mediu pot fi replicate
și la alte grupuri populaționale sau se pierd gradual, odată cu modernizarea societății.
Anxietate fără microbi
Tot pe microbiota intestinală se concentrează
și un alt studiu3 publicat astăzi (25 august), de această dată în revista
Microbiome. Cercetarea, realizată pe șoareci necolonizați bacterian, a relevat dereglări
ale mai multor micro-ARN-uri (miR) de la nivelul unor structuri ale sistemului nervos
central – amigdala (103 de miR-uri) și cortexul prefrontal (31 de miR-uri). În schimb,
colonizarea intestinală a șoarecilor a avut ca efect normalizarea mai multor dereglări
observate anterior.
Este posibil ca intervenția microbiotei intestinale
să fie esențială pentru funcționarea normală a amigdalei și cortexului prefrontal,
regiuni cerebrale implicate în controlul anxietății.
Indolii și viața sănătoasă
La un alt posibil rol al microbiotei se referă
și un studiu4 publicat săptămâna aceasta în Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America. Acesta continuă cercetările
privind extinderea duratei de viață sănătoasă la câteva specii mult studiate – Caenorhabditis
elegans (nematod), Drosophila melanogaster și la șoareci. Mai exact, deși studii
anterioare au demonstrat o extindere a duratei de viață prin diverse mecanisme moleculare,
aceasta nu s-a însoțit și de o extindere a duratei de viață sănătoasă.
Articolul din PNAS demonstrează rolul pe care
indolii produși de microbiota comensală îl joacă, la organismele studiate, în extinderea
duratei de viață sănătoasă. Cercetarea e interesantă în contextul în care ar putea,
cândva, să fie translatată la om – speranța de viață a crescut semnificativ în ultima
jumătate de secol, dar nu se traduce și printr-o viață sănătoasă mai lungă.
Remielinizare controlată
Într-un studiu5 publicat marți (22
august) în Cell Reports, un grup american din care face parte și neurologul de origine
română Alexandru Olaru comunică o serie de rezultate interesante privind mecanismele
de mielinizare și remielinizare periferică. Noutatea cercetării o constituie identificarea
și descrierea rolurilor biologice pe care le joacă un acid ribonucleic lung non-codant
anti-sens față de Egr2 (Egr2-AS-RNA). Transcripția Egr2 este fundamentală pentru
controlul procesului de mielinizare periferică.
Expresia Egr2-AS-RNA crește marcat și la un
moment bine definit după leziunea nervului sciatic. Prin inhibarea Egr2 de către
factorul anti-sens, celulele Schwann demielinizează nervul lezat, care este ghidat
către neuroregenerare, înainte de a fi remielinizat, în faza tardivă. Molecula descrisă
în studiul citat pare să promoveze primul pas al procesului, prin inițierea demielinizării,
prevenind totodată remielinizarea prematură. După ce s-a produs regenerarea nervului,
expresia Egr2-AS-RNA este suprimată și se produce remielinizarea.
Speranțele autorilor sunt legate de posibilitatea
de a controla expresia moleculei anti-sens și astfel de a controla procesul de remielinizare
a nervului periferic în urma unei leziuni a acestuia.
Cost-eficiență și prețuri nejustificat de mari
Journal of the American Medical Association
a publicat marți (22 august) un interesant studiu6 de farmacoeconomie
privind cost-eficiența inhibitorilor de PCSK9, clasă-vedetă recentă de medicamente
menite să scadă LDL-colesterolul. Analiza a fost realizată după publicarea rezultatelor
studiului FOURIER (altfel un studiu pozitiv, care a demonstrat că evolucumab reduce
riscul de evenimente cardiovasculare majore).
Aici intervine însă rolul unei analize de cost-eficiență:
cât ar trebui să coste un medicament pentru ca efectul demonstrat în studii clinice
să coste mai puțin decât evenimentele pe care le previne? Acestea sunt întrebări
care nu se pun niciodată în sistemul românesc și nu fundamentează niciuna din deciziile
de sănătate publică de la noi, cu toate că ar trebui să stea la baza oricărei note
de fundamentare pentru vreo decizie de includere a unui medicament pe listele de
compensare. Răspunsul dat de articolul din JAMA la întrebarea de mai sus nu îi va
bucura pe producătorii de medicamente: față de prețul din 2015 al inhibitorilor
de PCSK9, ar fi nevoie de reducere cu peste două treimi pentru a ajunge în zona
acceptabilă de cost-eficiență.
Editorialul7 din JAMA care însoțește
studiul trasează o paralelă foarte interesantă între inhibitorii de PCSK9 și sofosbuvir,
medicamentul care a revoluționat tratamentul infecției cu virusul hepatitic C, dar
la un preț prohibitiv pentru orice sistem de sănătate. Prețul sofosbuvirului a scăzut
abia după ce au apărut și alte molecule cu același efect, iar sistemele de asigurări
de sănătate au introdus tot felul de bariere la tratament, nejustificate altfel
decât de imposibilitatea de a acoperi dintr-o dată costurile pentru terapia tuturor
celor infectați. Situația este însă diferită pentru noua clasă de medicamente hipolipemiante,
ale cărei beneficii sunt mici pentru costurile mari pe care le ridică. Similitudinea
se păstrează însă, cred autorii editorialului, atunci când vorbim de marja prea
mare de eroare cu care companiile farmaceutice au stabilit prețul acestor noi medicamente.
Prețurile mari au făcut ca sistemele de sănătate să restricționeze drastic accesul
la noile medicamente, astfel că bazinul potențial de pacienți care pot accesa tratamentul
este foarte limitat.
Finalul editorialului semnat de Daniel B. Mark
și Kevin A. Schulman, de la Duke Clinical Research Institute, este foarte bine scris
și merită citat ca atare: „Conflictul dintre a vrea să asiguri pacienților inovații
potențial benefice și a nu putea să le asiguri din cauza costurilor nu este o problemă
nouă în medicină. Nici medicii, nici pacienții nu au suficientă influență pentru
a influența modul cum sunt făcute politicile de acces sau deciziile de investiții.
Congresul are puterea de a schimba lucrurile, dar nu și dorința. Cei care plătesc
sunt astfel puși în poziția de neinvidiat de a fi forțați să ia decizii de viață
și de moarte pentru asigurați pe baza unor rațiuni financiare. (...) Deși dureroase,
restricțiile draconice în accesul la medicamentele al căror preț este maximizat
pentru profit dincolo de orice proporție acceptabilă și toleranță bugetară poate
să fie în continuare singura cale prin care medicina să trimită un semnal puternic
către inovatori, că răsplata viitoare nu este legată doar de progresul științific,
ci și de cât de mult ni-l vom putea permite. Aceasta nu e o problemă doar pentru
companiile farmaceutice. Comportamentul de maximizare a profitului în medicină dincolo
de orice proporție corespunzătoare valorii furnizate este larg răspândit”.
