Procesul de îmbătrânire este caracterizat de alterarea funcțiilor fiziologice celulare, având la bază alterarea expresiei unor gene. Modificările în formarea ARN-ului mesager (ARNm) reprezintă expresia moleculară a întregului proces de îmbătrânire. Cercetătorii de la Universitatea din Exeter, Marea Britanie – Eva Latorre et al. –, au explicat că transcriptele care codifică molecule ce reglează alegerea sitului de splicing (matisare) pentru formarea ARNm sunt implicate în procesul de senescență celulară. Schimbările în splicing sunt corelate cu speranța de viață. Întreaga cercetare este publicată în ultimul număr al revistei Aging.
Splicingul este procesul de formare intranuclear a ARNm matur din ARN premesager. ARNm matur este apoi expulzat în afara nucleului și servește la sinteza proteinelor, la nivelul ribozomilor. Dereglarea patternului de splicing se regăsește în multe afecțiuni cronice, precum boala Alzheimer, Parkinson și chiar în cancere. Astfel, menținerea unui splicing corect pe parcursul vieții este importantă pentru o viață sănătoasă. Senescența celulară este substratul îmbătrânirii, celulele senescente din endoteliu și mușchiul cardiac fiind asociate cu bolile cardiovasculare. Îmbătrânirea celulelor cardiace și epiteliale duce la rigidizarea peretelui miocardic și a endoteliului, având ca efecte clinice manifestări precum: dispneea, angina și insuficiența cardiacă. Celulele senescente nu se divid, având o fiziologie modificată, însă rămân totuși active metabolic și viabile.
Dereglarea splicingului se regăsește in vitro la celulele senescente. Ceea ce e mai interesant și reiese din cercetarea englezilor este faptul că restaurarea splicingului corect, până la un nivel comparabil cu al celulelor tinere, este asociată cu inversarea fenotipului de senescență în fibroblastele umane. Cum se poate realiza restaurarea splicingului? Cei de la Exeter au arătat că mediatorul endogen acidul sulfhidric (H2S), are un efect protectiv asupra fenotipului senescent al celulelor și implicit asupra unor afecțiuni cauzate de procesul îmbătrânirii. Procesul pare destul de simplu și se naște foarte ușor deducția că am putea inversa procesul îmbătrânirii folosindu-ne de un compus chimic atât de natural, de endogen. Situația nu este totuși atât de simplă precum pare, întrucât experimentele care demonstrează efectul H2S se desfășoară în condiții nefiziologice, iar cantitatea de H2S folosită este foarte mare.
Scăderea nivelurilor serice de H2S odată cu vârsta este asociată cu apariția hipertensiunii arteriale, bolii cardiace ischemice și aterosclerozei, H2S împiedicând degradarea celulară prin persulfatarea proteinelor. La animale, suplimentarea cu H2S exogen a anulat boala aterosclerotică. În organismele vii, mitocondriile sunt sursa și ținta H2S, acestea fiind deci ținta donorilor de H2S: AP39, AP123 and RT01 (fig. 1). H2S acționează la nivel mitocondrial prin creșterea expresiei factorului de reglare a splicingului, ducând la modificarea fenotipului senescent celular. Efectele sunt asemănătoare cu cele ale resveratrolului. Țintele donorilor de H2S sunt fie transcripte care codifică proteina activatoare a splicingului (SRSF2), fie transcripte ce codifică proteina inhibitoare a splicingului (HNRNPD). Abolirea expresiei acestor proteine are ca rezultat creșterea senescenței celulare. Recuperarea din senescența celulară a fost abolită în urma reducerii expresiei SRSF2 și HNRNPD. Aceste două gene constituie deci legătura dintre reglarea splicingului și senescența celulară.
În urma administrării donorilor de H2S a fost observată o reducere a numărului de celule senescente endoteliale, însoțită de reducerea nivelurilor serice ale markerilor de senescență SA-β-Gal și CDKN2A (fig. 2). Cercetările au arătat că H2S poate împiedica și chiar inversa parțial procesul de senescență, fiind asociat și cu creșterea expresiei interleukinei-8 (IL-8), dar fără a modifica proliferarea celulară. Fenotipul secretor asociat senescenței (SASP) – adică procesul ce are la bază transformarea fibroblastelor în celule secretoare de citokine proinflamatoare – nu a fost modificat în urma administrării donorilor de H2S, proliferarea celulară nefiind reînnoită – doar într-o proporție mică celulele își reiau faza S a ciclului celular. Reducerea senescenței a fost asociată cu un grad minor de recăpătare a capacității proliferative.
Chiar dacă H2S nu a putut stimula reintrarea celulelor în ciclul de proliferare, aceasta a putut induce anumite modificări funcționale ale celulelor endoteliale care și-au modificat fenotipul secretor asociat senescenței. Astfel, acestea au început să secrete cantități mai mari de IL-8, o citokină proinflamatorie ce stimulează proliferarea endotelială și angiogeneza. Cu toate acestea, stimularea secreției de IL-8 nu a fost suficientă pentru inducerea proliferării endoteliale, H2S având în acest sens un efect senostatic asupra celulelor, mai degrabă decât senolitic.
Mecanismele prin care H2S are toate aceste efecte și modifică fenotipul asociat senescenței sunt mai puțin înțelese la momentul actual, spun autorii studiului. A fost observat efectul antioxidant al H2S, donorii AP39 și AP123 fiind asociați cu diminuarea stresului oxidativ și normalizarea statusului bioenergetic celular din celulele endoteliale, epiteliale renale și chiar neuroni corticali sau celule miocardice. Cu toate acestea, efectul direct antioxidant este puțin probabil să aibă loc la cantități mici de H2S administrate. Eliminarea radicalilor hidroxil poate fi o explicație pentru efectul citoprotector și antioxidant, dar aceasta nu poate avea loc la dozele administrate. Unele studii citate de autorii cercetării susțin că efectele benefice ale H2S ar putea avea loc prin intermediul SIRT – o deacetilază histonică NAD-dependentă care joacă un rol major în promovarea supraviețuirii celulare în contextul stresului oxidativ. O explicație cu mai multă susținere în privința efectelor H2S ar putea fi modificarea grupului tiol al diferitelor proteine prin persulfatare și prin acțiunea asupra metilării ADN-ului și a factorilor de transcriere și reparare a ADN-ului. H2S acționează și prin persulfatarea proteinei de semnalizare MEK, cunoscută pentru faptul că protejează celulele de senescență.
O limită a studiului este faptul că populațiile de celule din culturi sunt heterogene, spun autorii, fiind foarte dificilă obținerea unei populații 100% senescente. Celulele senescente analizate sunt de subtipuri diferite, dar culturile conțin și celule nonsenescente care, în urma semnalizării paracrine din mediul celulelor senescente (SASP), și-au pierdut capacitatea de proliferare. Cu toate acestea, modularea concentrației intracelulare și mitocondriale de H2S cu ajutorul donorilor sau al altor agenți care produc H2S reprezintă momentan singura cale spre găsirea, în viitor, a unor mijloace terapeutice de a încetini și poate chiar opri bolile asociate îmbătrânirii.
