Comunitatea europeană de endocrinologie s-a reunit primăvara aceasta în Barcelona, Spania. Al 20-lea Congres european de endocrinologie a reunit 3.500 de delegați din întreaga lume, iar lectori internaționali de renume au prezentat în fața audienței rezultatele noilor studii efectuate în acest domeniu. Participanții au ținut 11 sesiuni plenare, 30 simpozioane și 21 de sesiuni „Meet the expert” în sălile Centrului internațional de conferințe din capitala Cataloniei, stimulând interactivitatea prin intermediul unui sistem electronic de vot. În cadrul manifestării științifice de anul acesta a fost expus un număr record de postere atât în format electronic, cât și tipărit.
Obezitatea, epidemie mondială
Unul dintre evenimentele precongres a fost organizat de ESE (European Society of Endocrinology) și EASO (European Association for the Study of Obesity), pe tema îngrijirii clinice în obezitate. În acest context, prof. dr. Hermann Toplak (președintele EASO, Universitatea de Medicină din Graz, Austria) a prezentat ghidurile europene în obezitate. În 2015 a fost susținută declarația de la Milano, având drept scop sublinierea problemei de sănătate publică pe care o reprezintă obezitatea. Date din 2016 publicate de Eurostat arată că un adult european din șase este obez. În Malta, un adult din zece și unul din trei vârstnici sunt obezi. În plus, jumătate din populația actuală a Europei este obeză sau se află în stadiul premergător obezității, fără a exista diferențe sistematice între femei și bărbați. Obezitatea pediatrică este o altă problemă care a înregistrat cifre alarmante, fiind vorba despre o boală cronică ce necesită îngrijiri medicale speciale. Desigur, prevenția acestei boli poate reduce costurile investite în serviciile de sănătate.
Expertul EASO, prof. dr. Hermann Toplak, a explicat un element important: cum se evaluează gradul de obezitate și suprapondere (prin intermediul indexului de masă corporală sau prin măsurarea circumferinței abdominale). După ce acesta a fost stabilit, următorul pas este determinarea cauzelor obezității: identificarea simptomelor, a fluctuațiilor greutății, a comorbidităților, a stilului de viață, comportamentul alimentar, prezența eventualelor tulburări psihiatrice etc. Intervenția medicului trebuie să urmărească inițial o serie de scopuri realiste, realizabile. Profesorul recomandă o scădere ponderală de 5–15% din greutatea actuală a pacientului sau de 0,5–1 kg pe săptămână. Este important să fie realizate schimbări durabile, iar pacientul să fie motivat să își schimbe stilul de viață. De aceea, experții EASO recomandă ca intervenția nutrițională să fie obligatoriu însoțită de cea comportamentală. Înainte de a oferi sfaturi nutriționale, un element important ar fi stimularea motivației pacientului. Alte strategii ar fi: micșorarea porțiilor, evitarea consumului de alimente nesănătoase între mese, respectarea micului dejun și evitarea mâncatului în timpul nopții, reducerea episoadelor de binge eating. Aceste elemente nu sunt ușor de respectat de pacienți, de aceea controlul apetitului reprezintă un aspect foarte important.
Menținerea greutății ideale este o țintă mai greu de atins decât scăderea ponderală în sine. Există un decalaj între intervenția nutrițională cu schimbarea stilului de viață și chirurgia bariatrică. Combinația dintre schimbarea stilului de viață și administrarea anumitor medicamente ar putea ajuta acești pacienți. Acesta este un element inclus în ghidul EASO.
Există o variație semnificativă a prevalenței obezității în Europa, iar specialiștii au analizat posibilele cauze. Obezitatea trebuie privită deja ca o epidemie, fiind nevoie de strategii bine puse la punct pentru combaterea ei. De exemplu, în unele țări, cum ar fi Portugalia sau Marea Britanie, a fost adoptată taxa pe zahăr.
O propunere a EASO a fost și îmbunătățirea criteriului de diagnostic ICD-11 pentru obezitate, bazat pe trei elemente: etiologie, gradul adipozității și riscul asociat. Există mai multe tipuri de „obezitate”, ne spune prof. Toplak: primul tip este specific anumitor pacienți la care adipozitatea corporală nu este atât de mare, dar la care sistemul imun și cel endocrin se activează, determinând apariția sick fat disease sau adiposopathy, adică surplusul de țesut adipos are consecințe nefaste pentru organism (hiperglicemie, hipertensiune arterială, dislipidemie sau alte boli metabolice). Al doilea tip presupune existența obezității morbide – fat mass disease –, care exercită o presiune imensă asupra articulațiilor, ducând la imobilizarea, compresia (apneea de somn, hipertensiunea arterială etc.) sau fricțiunea țesuturilor (intertrigo). Așadar, dacă un pacient obez nu are boală cardiovasculară sau diabet, aceasta nu înseamnă că este sănătos, pentru că boala are și multe alte complicații.
Un articol publicat anul trecut, sub semnătura experților EASO, arăta că obezitatea și diabetul zaharat de tip 2 sunt boli care se asociază frecvent, iar strategiile de management al acestor pacienți ar trebui să privească ambele patologii. De exemplu, scăderea în greutate poate ajuta un pacient diagnosticat cu diabet zaharat.
Din punct de vedere evoluțional, genele nu s-au schimbat semnificativ, doar că acestea sunt acum într-un alt mediu față de acum câteva sute de ani. Stilul de viață modern presupune alte provocări. Este nevoie de educația populației, a medicilor, a oficialilor și de introducerea acestui subiect în școli, licee.
O clasificare nouă în obezitate
În ultimii ani au fost introduse mai multe ghiduri elaborate de diferite societăți de specialitate. Dr. Nuria Vilarrasa Garcia’s (Spitalul universitar Bellvitge, Barcelona) a expus cinci pași ai acestei evaluări: istoricul obezității, un examen clinic pentru determinarea tipului și a gradului obezității, a comorbidităților, determinarea gradului de activitate fizică, evaluarea măsurii în care pacientul este dispus să își schimbe stilul de viață. Transmiterea ereditară a obezității a fost estimată în 40–70% din cazuri, dar cazurile monogenice sunt rare, fiind descrise doar unsprezece (suspectate în cazurile cu agregare familială sau în care sunt asociate și tulburări neuropsihice). Există o listă foarte lungă de medicamente care sunt asociate creșterii în greutate, în special antidrepresivele. Etiologia obezității este plurifactorială, puține fiind cazurile care pot fi explicate doar printr-un factor. Prima examinare a unui pacient obez este cea antropometrică, ce presupune calcularea indicelui de masă corporală (IMC). EASO a propus adăugarea altor trei grade de obezitate, pe lângă cele trei bine cunoscute, și anume: gradul IV, când IMC-ul este cuprins între 45 și 49,9 kg/m2; gradul V, cu IMC între 50 și 54,9 kg/m2; gradul VI, când IMC-ul este peste 55 kg/m2. IMC-ul nu poate estima cantitatea de grăsime conținută de organism, grăsimea viscerală fiind asociată comorbidităților. De aceea, este necesară măsurarea circumferinței abdominale.
Din punct de vedere fiziopatologic, acumularea viscerală și subcutanată de țesut adipos determină eliminarea anumitor hormoni și, în același timp, exercită un efect mecanic, aceste modificări stând la baza apariției comorbidităților. Problema obezității este pusă în legătură cu depunerile ectopice de țesut adipos, cu efecte sisteme și locale, de aceea, anumite societăți de specialitate au propus schimbarea denumirii de obezitate cu cea de „boală cronică bazată pe adipozitate” (ABCD). În plus, dincolo de bolile cardiovasculare, hepatice sau renale, obezitatea este factor de risc pentru apariția mai multor tipuri de cancere. Nu există un ghid precis de screening pentru cancer la acești pacienți, deci ei vor urma aceleași teste de screening utilizate pentru populația generală. Încă o dată, dr. Nuria Vilarrasa Garcia’s a subliniat importanța motivației pacientului de a-și schimba stilul de viață.
Pro sau contra biomarkerilor
Câteva sesiuni interesante au fost organizate sub forma unor dezbateri, în care specialiștii expuneau argumente pro și contra pe anumite teme de actualitate. Una dintre aceste dezbateri a fost cea dedicată determinării sau nu a receptorilor de somatostatin în terapia pituitară. Dr. Maria Chiara Zatelli (Italia) a prezentat argumente pro determinării acestor receptori, considerând că medicina personalizată este cheia unui tratament de succes. Medicația prescrisă trebuie să fie corelată cu biomarkerii bolii. În adenoamele hipofizare există markeri biochimici, radiologici, imunohistochimici, genetici și moleculari. Determinarea receptorilor hipofizari poate prezice răspunsul la tratament. În pratica medicală, pentru tratamentul acromegaliei, se utilizează analogii de somastatin, de diferite generații. În literatura de specialitate a fost evaluat efectul antiproliferativ al acestor analogi, fiind identificați mai mulți factori implicați în eficiența acestora (patternul expresiei receptorilor, profilul de legare al agoniștilor la nivelul receptorilor, cuplarea receptorilor cu efectorii). Profilul receptorilor de somatostatin diferă în funcție de tipul adenomului hipofizar. Un studiu publicat în 2003 (Zatelli M. et al.) a demonstrat că receptorii de tip 1 (SSTR1) erau prezenți atât în cazul adenoamelor secretante de GH, cât și în cele secretante de prolactină. Conform studiului efectuat in vitro, prin utilizarea unui agonist specific care ar interacționa cu acest receptor s-ar putea reduce secreția adenoamelor, dar și viabilitatea celulară, acest efect corelându-se cu mARN-ul receptorilor SSTR1.
Pasireotide, analog de somatostatin de generația a doua, interacționează cu SSTR2 și SSTR5, dar și cu alte tipuri de receptori. Un studiu efectuat in vitro (Van der Hoek J et al.) a arătat că pasireotide a redus secreția de GH în adenoamele hipofizare sensibile la octreotid, datorită unei expresii crescute a SSTR2. De asemenea, același studiu arată că pasireotide a fost eficient și în cazul adenoamelor rezistente la octreotid, datorită unui nivel scăzut al SSTR2 și al unui nivel crescut al SSTR5.
Măsurarea raportului expresiei diferitelor nivele de receptori poate fi utilă. De exemplu, în cazurile în care s-a obținut normalizarea nivelului IGF-1 după șase luni de tratament cu analogi de generația I de somatostatin, SSTR2 a fost prezent într-o proporție mai mare comparativ cu SSTR5. De asemenea, în ghidurile oficiale este prezentat faptul că un nivel crescut al expresiei SSTR2 este corelat cu răspunsul la terapie. Aceleași elemente pot fi aplicate și pentru agoniștii dopaminergici (o expresie crescută a receptorilor dopaminergici de tip 2 prezic răspunsul la agoniștii dopaminergici în prolactinoame).
Dr. Monica Marazuela (Madrid) a expus argumentele contra determinării receptorilor în terapia adenoamelor hipofizare. Pentru a susține ipoteza sa, aceasta a citat mai multe studii din acest domeniu. Unul dintre acestea (Plockinger U et al.) a arătat că scintigrafia receptorilor de somatostatin nu prezice volumul adenoamelor și nici răspunsul la tratamentul cu analogii de somatostatin. Corbetta et al. (studiu efectuat pe 19 adenoame secretante de GH) nu au demonstrat o corelație semnificativă între prezența receptorilor de somatostin și răspunsul in vivo. În plus, relația dintre receptorul SSTR2 și răspunsul la tratament este dificil de interpretat, putând exista și o supresie a SSTR2 după terapie prechirurgicală cu analogi de somatostatin. Prezența acestor receptori nu asigură un răspuns adecvat la tratamentul acestor adenoame, existând o mare heterogenitate în ceea ce privește receptorul și răspunsul clinic. Există mai multe tipuri de metode capabile să determine prezența receptorilor de somatostatin: imunohistochimic, PCR, Western blot, PCR semicantitativ, Northern blot, scintigrafie. Pentru a determina răspunsul la tratament uzual, se dozează nivelul GH și IGF-1 (in vitro sau in vivo), se determină volumul tumoral etc. Au fost evidențiați anumiți factori care pot prezice rezistența la tratamentul cu analogi de somatostatin, printre aceștia numărându-se: absența sau un nivel scăzut al SSTR2 sau al SSTR5, vârsta tânără, sexul masculin, niveluri ridicate ale GH, adenoame rar granulate, nivel ridicat al Ki-67 etc. Studiul REMAH (The Spanish Molecular Registry of Pituitary Adenomas) efectuat pe 64 de pacienți a utilizat tehnica PCR pentru a măsura expresia a 26 de gene. Acest studiu, care a cuprins inițial 83 de pacienți, a evidențiat faptul că receptorul SSTR2 a fost prezent cel mai frecvent, iar expresia receptorului grelinei a fost corelat pozitiv cu prezența în circulație a nivelelor crescute a GH și IGF-1. Deci relația dintre receptorii de somatostin și răspunsul la tratament este una complicată, iar prezența receptorului SSTR2 nu este suficiență pentru a prezice răspunsul. Lipsesc studiile mari, multicentrice, cu privire la determinarea receptorilor de somatostatin și rezultatul tratamentului, majoritatea testând sensibilitatea și specificitatea dozărilor acestor molecule. Participanții au avut ocazia de a-și exprima părerea cu privire la acest subiect, la începutul sesiunii majoritatea votând prin sistemul electronic pro determinării SSTR, dar răspunsul la aceeași întrebare a fost total opus după prezentarea foarte convingătoare a dr. Monica Marazuela.
Acromegalia, ce e nou?
Cele mai noi elemente cu privire la rezultatele terapeutice din acromegalie au fost prezentate de prof. dr. Maria Fleșeriu (Portland), o prezență obișnuită de altfel și în cadrul manifestărilor științifice din țara noastră. Pacienții diagnosticați cu acromegalie și aflați în tratament se pot împărți în trei categorii: cei controlați, cei cu un control inadecvat al bolii sau cei care au un control slab al bolii. Pentru fiecare dintre aceștia există criterii de includere în fiecare din cele trei categorii, precum și indicații de management. Studii efectuate în acest sens arată că fiecare tip de tratament utilizat influențează supraviețuirea acestor pacienți. În cazul celor cu boală necontrolată, statisticile arată că o primă cauză pentru eșecul terapiei ar fi chiar refuzul medicației, urmat de variabilitatea IGF-1, noncomplianță, pauza terapeutică sau schimbarea tipului de tratament utilizat, abia pe ultimul loc fiind efectele adverse și costurile tratamentului. Prof. dr. Maria Fleșeriu a arătat că răspunsul la analogii de somatostatin de primă generație în cazul acestor pacienți ar fi bun. Însă unele studii sunt mai pesimiste și arată că răspunsul ar fi bun doar pe termen scurt, neînregistrându-se îmbunătățiri semnificative pe termen lung. Lista predictorilor privind rezistența la administrarea analogilor de somatostatin de primă generație este citată din nou, fiind adăugat și răspunsul dependent de doză.
Există o serie de medicamente aflate la momentul actual în dezvoltare, printre acestea numărându-se octreotidul oral (studii de fază III) sau cel depot (studii de fază II) cu administrare subcutanată, lanreotid PRF (Prolonged Release Formulation), COR-005 (somatoprim, cu legare preferențială de SSTR2, SSTR4 și SSTR5, administrare subcutanată, studii de fază I), CRN00808 (administrare orală, selectivitate pentru SSTR2, studii de fază I) și IONIS-GHR-LRx (studii de fază I).
În același domeniu al acromegaliei, dr. Christian J. Strasburger (Berlin, Germania) a prezentat scorul ACROSCORE – utilizat pentru screeningul acestei boli. Acesta prezintă șase variabile: diabet zaharat de tip 2, hiperhidroză, hiperplazie tiroidiană, sindrom de tunel carpian, spațiere dentară, polipoză colonică. Fiecare dintre aceste variabile prezintă un scor de la 1 la 4, scorul de 4 fiind rezervat spațierii dentare. Dacă totalul este 0, atunci diagnosticul iese din discuție; între 1 și 5, zona este gri, iar peste 5, diagnosticul de acromegalie nu poate fi exclus. Alt scor, apărut în 2015, este SAGIT (signs and symptoms, associated comorbidities, GH nadir with OGTT/GH random or mean concentrations of GH series, IGF-1, tumor), el fiind rezultatul unui studiu pilot (Giustina A. et al.) care evaluează elementele-cheie prezente în cazul acestor pacienți. SAGIT este un potențial instrument de clasificare standardizată, putând fi util și în managementul acromegaliei. Un studiu multicentric de validare al acestui instrument este în prezent în desfășurare.
Hipotiroidismul subclinic, doar un diagnostic de laborator?
Subiectul altei dezbateri interesante a fost dacă tratăm sau nu hipotiroidismul subclinic. Prof. dr. Luca Chiovato (Italia) a fost pro tratamentului, invocând în primul rând efectele cardiovasculare ale disfuncțiilor tiroidiene. Este demonstrat științific că terapia de substituție tiroidiană are multiple beneficii: scade perioada de relaxare cardiacă sau ajută la normalizarea acesteia și îmbunătățește indexul cardiac. O metaanaliză (Zhao T. et al.) a demonstrat că substituția hormonală tiroidiană la pacientele cu hipotiroidism subclinic a determinat o reducere a grosimii intimă-medie carotidiene, posibil datorită reducerii colesterolului total, trigliceridelor, LDL-ului (low-density lipoprotein), reducerii tensiunii arteriale diastolice și a celei sistolice. Aceste rezultate benefice au putut fi observate după o perioadă de peste șase luni de tratament.
În „conflict” cu prof. dr Luca Chiovato s-a situat prof. dr. Ulla Feldt-Rasmussen (Danemarca). Prezentarea sa a început cu definiția hipotiroidismului, de fapt definițiile acestuia, punând accentul pe variabilitatea valorilor considerate de specialiști. Unii consideră hipotiroidismul subclinic o valoare a TSH-ului peste limita normală, dar sub 10 mU/L, plus T4 și T3 între limite normale, fiind utilizată ca limită superioară a normalului 4,5 sau 5 mU/L, alți experți urcând de la aceste cifre până la 20 mU/L pentru definiția hipotiroidismului subclinic.
Dacă discutăm despre prevalență, în cadrul populației americane hipotiroidismul subclinic înregistrează valori cuprinse între 12 și 15 % la populația de peste 65 de ani, cu predominanță feminină. În această disfuncție tiroidiană, un element important și sensibil este reprezentat de diagnosticul corect. În primul rând trebuie ținut cont de metodele de laborator utilizate, de reactivii utilizați. Prof. dr. Feldt-Rasmussen recomandă testarea pentru anticorpii heterofilici, măsurarea ATPO și verificarea valorilor TSH după trei luni de la prima evaluare. Există o mare variabilitate între laboratoare și, în plus, dozarea free T4 sau free T3 poate fi influențată de anumite modificări fiziologice, de tratamentul prezent de substituție tiroidiană, de alte medicamente sau alte boli cronice asociate. Deci prima problemă pe care a pus accentul prof. dr. Ulla Feldt-Rasmussen a fost definiția și diagnosticul corect al acestei disfuncții tiroidiene, al doilea punct atins a fost cel al anumitor dovezi științifice care nu arată niciun efect pozitiv al substituției hormonale tiroidiene, unele studii dovedind chiar o creștere a mortalității în rândul acestor pacienți. În plus, hipotiroidismul subclinic nu este o boală, ci doar un diagnostic de laborator.
CT versus dozări hormonale
EURINE-ACT este studiul care a inclus 2017 pacienți recent diagnosticați cu tumori adrenale din 14 centre. Dintre aceștia, 4,9% au prezentat carcinoame adrenale, în timp ce restul au fost diagnosticați cu adenoame adrenocorticale sau alte tumori benigne (mielolipoame, chisturi, feocromocitom nonfuncțional, hemangioame, hematoame etc.). Din cei 2017 pacienți, 565 au fost supuși adrenalectomiei. Dr. Irina Bancos (SUA) a prezentat rezultatele preliminare ale studiului. Conform datelor cercetătorilor americani, riscul apariţiei carcinomului adrenal este mai mare la pacienţii care prezintă formaţiuni tumorale de peste 4 cm. De asemenea, în cadrul studiului s-a putut constitui un algoritm care să ajute clinicienii. Se pare că majoritatea pacienţilor cu adenoame suprarenale (32% în studiul prezentat) au fost suspicionaţi în mod eronat pentru carcinom. Astfel, certitudinea diagnosticului poate fi obţinută doar prin coroborarea metodelor de diagnostic: computer tomografie (care precizează dimensiunea formaţiunii suprarenaliene, importantă pentru conduita ulterioară), dozări hormonale (serice şi urinare), alături de simptomatologie. Acest algoritm determinat în cadrul EURINE-ACT a avut o valoare predictivă negativă de 99,73%.
În cadrul congresului a fost organizat de EYES (European young endocrine scientists) şi un simpozion dedicat tinerilor endocrinologi, pe tema noilor aspecte în studiul tumorilor neuroendocrine, prezidată de dr. Manuel Gahete (Spania) şi dr. Tatjana Isailovic (Serbia). Comunitatea tinerilor doctori a încurajat participarea tuturor colegilor europeni şi internaţionali la principalele manifestări ştiinţifice anuale: şcoala de vară de endocrinologie (organizată anul acesta la Berlin), întrunirea EYES ce va avea loc vara aceasta la Poznan, Polonia, şi congresul european anual. Alte subiecte prezentate în cadrul amplei manifestări ştiinţifice au fost cele despre cancerul tiroidian şi studiile genetice efectuate pentru aceşti pacienţi (dr. Garcilaso Riesco-Eizaguirre, Spania), managementul hiperplaziei macronodulare suprarenaliene (dr. Dimitra Vassiliadi, Grecia), studii genomice efectuate pentru clasificarea moleculară a tumorilor adrenocorticale (prof. dr. Guillaume Assie, Franţa), rezultatele studiului PRESCRIPT (Phenoxybenzamine Versus Doxazosin in PCC Patients, dr. Edward Buitenwerf, Olanda), dar şi multe altele.
