Medicaţia noninsulinică

Mai multe studii clinice au demonstrat că un control glicemic strict reduce, în timp, riscul apariţiei sau agravării complicaţiilor cronice de tip microangiopat și neuropat. Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, care constituie principala cauză de morbiditate și mortalitate a pacientului cu diabet zaharat, nu este diminuată semnificativ prin această intervenţie. Ba mai mult, la pacienţii care au comorbidităţi importante, un control glicemic prea strict crește mortalitatea, probabil ca o consecinţă a hipoglicemiilor. Prin urmare, în ultimii ani se recomandă ca ţintele glicemice în diabetul zaharat să fie individualizate: se urmărește obţinerea unor valori mai mici ale HbA1c la pacienţii tineri, cu durată scurtă de evoluţie a bolii, fără complicaţii, fără comorbidităţi importante și care au riscuri mici legate de hipoglicemie; valori mai mari ale HbA1c sunt acceptate la bolnavii vârstnici, cu evoluţie îndelungată a diabetului, ce au complicaţii vasculare, speranţă de viaţă scăzută, comorbidităţi semnificative și riscuri mari legate de hipoglicemie.

Siguranţă cardiovasculară

Medicaţia antidiabetică administrată pacienţilor trebuie să fie sigură din punct de vedere cardiovascular. Această cerinţă a Agenţiilor medicamentului din Statele Unite ale Americii, respectiv Europa, este consecinţa publicării, în anul 2007, a unei metaanalize, care a arătat că un medicament foarte folosit la vremea respectivă, rosiglitazona (o tiazolidindionă), crește semnificativ riscul de infarct miocardic acut și de deces. Drept urmare, în ultimii ani am asistat la o avalanșă a unor studii clinice care au demonstrat siguranţa cardiovasculară a diverselor antidiabetice, unele dintre ele dovedind chiar existenţa unei protecţii cardiovasculare, în special în cazul pacienţilor cu manifestări clinice ale aterosclerozei (infarct miocardic vechi, accident vascular cerebral sechelar, boală arterială periferică).

Clase de medicamente antidiabetice

În prezent, pentru tratamentul DZ2 se folosesc următoarele antidiabetice, majoritatea fiind disponibile și în România:
- biguanidele (reprezentate de metformin);
- sulfonilureicele (gliclazid, glimepirid, glipizid, gliquidonă, glibenclamid);
- meglitinidele sau glinidele (repaglinidă, nateglinidă);
- derivaţii de alfa-glucozidază (reprezentaţi de acarboză);
- tiazolidindionele sau glitazonele (cu unic reprezentant pioglitazona);
- medicaţia pe linie incretinică, cu două subclase:
1. inhibitorii DPP-4 (dipeptidil peptidazei 4): sitagliptin, saxa-gliptin, linagliptin, alogliptin, vildagliptin;
2. agoniștii receptorilor GLP-1 (glucagon-like peptid 1): exenatid, lixisenatid, dulaglutid, liraglutid, semaglutid, albiglutid;
- inhibitorii SGLT2 (cotransportorul-2 de sodiu și glucoză): dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin.
Metforminul, introdus în practica medicală în urmă cu peste 60 de ani, este indicat în prezent, împreună cu optimizarea stilului de viaţă, ca primă linie terapeutică pentru pacienţii cu DZ2. Clasele noi de antidiabetice, reprezentate de medicaţia pe linie incretinică și de inhibitorii SGLT2, tind să se impună ca a doua linie terapeutică, în caz de eșec al terapiei cu metformin.

Tratamentul cu metformin, efecte multiple

Metforminul este singura biguanidă care este folosită în prezent. Ceilalţi doi reprezentanţi (fenforminul și buforminul) au fost interziși din cauza riscului de acidoză lactică.
Acţiunea metforminului este complexă, constând în reducerea producţiei hepatice de glucoză prin glicogenoliză şi gluconeogeneză, diminuarea absorbţiei intestinale a hidraţilor de carbon, favorizarea captării și utilizării glucozei în ţesuturile periferice și potenţarea acţiunii incretinelor.
Prin tratamentul cu metformin se reduc valorile glicemiei à jeun și postprandiale, precum şi ale HbA1c (cu peste 1%). Pe lângă influenţarea metabolismului glucidic, metforminul exercită și o serie de alte efecte: ameliorează parametrii lipidici, are acţiune favorabilă asupra steatozei hepatice și a sindromului de ovar polichistic, pare să protejeze împotriva unor forme de neoplazii și, nu în ultimul rând, reduce riscul evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu DZ2 nou diagnosticat.
Doza zilnică de metformin este cuprinsă între 500 și 3.000 mg (de regulă nu se depășesc 2.000 mg/zi), cu administrare în 2–3 prize. Pentru a reduce riscul efectelor adverse digestive, preparatul se administrează postprandial, iar tratamentul se începe cu 500 mg/zi, doză care este crescută progresiv, la nevoie, la interval de o săptămână. Precizăm că există şi preparate de metformin cu eliberare prelungită, care se administrează în priză unică și care sunt mai bine tolerate digestiv.
Efectele adverse ale metforminului sunt reprezentate de: tulburări digestive (diaree, dureri abdominale, gust amar, greţuri, vărsături), relativ frecvente la iniţierea tratamentului sau la creşterea dozelor, acidoză lactică (efect advers foarte sever, cu potenţial letal, dar, din fericire, extrem de rar, fiind întâlnit dacă metforminul se administrează la pacienţi care au contraindicaţii), anemie prin deficit de vitamină B12 (rară) etc. Menţionăm că tratamentul cu metformin nu influenţează greutatea corporală și că riscul de hipoglicemie este neglijabil.
Metforminul este contraindicat la pacienţii cu alterarea funcţiei renale (rata filtrării glomerulare <30 ml/min), insuficienţă respiratorie sau insuficienţă cardiacă decompensată. De asemenea, preparatul nu se indică la pacienţi cu ciroză hepatică sau cetoacidoză diabetică, în caz de efectuare a unor investigaţii ce necesită injectarea de substanţă de contrast iodată, precum şi la femeile însărcinate.

Medicaţia pe linie incretinică

Se știe că, la subiecţii sănătoși, insulinemia crește mai mult după administrarea de glucoză pe cale orală faţă de administrarea intravenoasă, în condiţiile unei evoluţii similare a glicemiei. Fenomenul poartă numele de efect incretinic și este urmarea eliberării unor hormoni, numiţi incretine, din celulele intestinale, din cauza stimulării realizate de alimente. Principalele incretine sunt GLP-1 şi GIP (polipeptidul insulinotropic dependent de glucoză). La valori glicemice mari, ele determină creşterea secreţiei de insulină şi scăderea secreţiei de glucagon, efecte ce scad pe măsură ce glicemia se apropie de normal. Alte acţiuni ale acestora sunt întârzierea evacuării gastrice, diminuarea poftei de mâncare, protecţia cardiacă și renală, încetinirea aterogenezei și ameliorarea calităţii ţesutului osos. Acești hormoni sunt rapid degradaţi de enzima DPP-4. La pacienţii cu DZ2 a fost descrisă existenţa unui deficit incretinic, acesta fiind unul dintre mecanismele etiopatogenice incriminate în apariţia bolii.

Există două clase de medicamente bazate pe acţiunea incretinelor: inhibitorii DPP-4 și agoniștii receptorilor GLP-1.
Inhibitorii DPP-4 sunt reprezentaţi în România de sitagliptin și saxagliptin. Mecanismul lor de acţiune constă în inhibarea enzimei care degradează incretinele produse în mod natural în organism, prelungind astfel acţiunea lor.
Sub tratament cu inhibitori DPP-4, scad valorile glicemiei à jeun și postprandiale, precum şi ale HbA1c (cu 0,5–0,8%). Medicamentele din această clasă au demonstrat că sunt sigure din punct de vedere cardiovascular.
Inhibitorii DPP-4 se administrează oral, în priză unică, preprandial, în doză de 100 mg (sitagliptinul) și de 5 mg (saxagliptinul).
Preparatele sunt bine tolerate. Efectele lor adverse sunt rare și constau în creșterea incidenţei infecţiilor și, posibil, a pancreatitei acute (efect advers controversat). Ele sunt neutre ponderal, iar riscul de hipoglicemie este mic.
În caz de retenţie azotată, doza de sitagliptin sau saxagliptin trebuie redusă. Medicamentele sunt contraindicate în caz de boală renală avansată sau de sarcină.
Inhibitorii DPP-4 pot fi administraţi în monoterapie (în caz de contraindicaţie sau de intoleranţă la metformin), în asociere dublă (de obicei cu metformin, dar și cu alte antidiabetice) sau triplă, inclusiv în combinaţie cu insulina.
Agoniștii receptorilor GLP-1 sunt medicamente cu structură și acţiune asemănătoare cu GLP-1 nativ, dar care rezistă la acţiunea DPP-4. Mecanismul de acţiune constă în legarea de receptorii GLP-1. Exenatidul și lixisenatidul întârzie marcat evacuarea gastrică și reduc mai ales glicemia postprandială. Liraglutidul, exenatidul cu eliberare prelungită, dulaglutidul, semaglutidul și albiglutidul scad mai ales glicemia à jeun. Tratamentul cu preparate din această clasă de medicamente determină reducerea HbA1c cu 1–1,5%. Un efect benefic este și scăderea ponderală (de câteva kilograme), care se înregistrează la cei mai mulţi pacienţi trataţi. În studii clinice randomizate, liraglutidul, semaglutidul și, mai recent, albiglutidul au dovedit că oferă protecţie cardiovasculară, exenatidul cu eliberare prelungită pare să reducă mortalitatea, iar lixisenatidul este neutru din punctul de vedere al riscului cardiovascular. Din acest motiv, ghidurile terapeutice actuale recomandă liraglutidul, semaglutidul și exenatidul cu eliberare prelungită ca opţiune terapeutică prioritară, în caz de eșec al terapiei cu metformin, la pacienţii cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică, și ca alternativă la inhibitorii SGLT2 la bolnavii ce prezintă suplimentar insuficienţă cardiacă sau boală cronică de rinichi. Efectele adverse sunt reprezentate de tulburări digestive (greţuri, vărsături, diaree, inapetenţă), relativ frecvente şi uneori intolerabile, hipoglicemii (în caz de asociere cu insulină sau sulfonilureice), reacţii alergice (rare) și, la fel ca în cazul inhibitorilor DPP-4, un risc controversat de pancreatită acută.
Contraindicaţiile administrării sunt reprezentate de insuficienţa renală avansată, sarcina și antecedentele de pancreatită acută.
Agoniştii GLP-1 se pot administra, după caz, în monoterapie sau asociaţi metforminului, sulfonilureicelor, pioglitazonei, inhibitorilor SGLT2 sau insulinei.

DOZE DE AGONIȘTI GLP-1

Agoniştii receptorilor GLP-1 se administrează subcutanat, după cum urmează:
- exenatidul în doză de 5 sau 10 µg de două ori pe zi;
- exenatidul cu eliberare prelungită în doză de 2 mg o dată pe săptămână;
- lixisenatidul în doză de 10 sau 20 µg o dată pe zi;
- dulaglutidul în doză de 1,5 mg o dată pe săptămână;
- liraglutidul în doză de 1,8 mg o dată pe zi;
- semaglutidul în doză de 1 mg o dată pe săptămână;
- albiglutidul în doză de 50 mg o dată pe săptămână.
Menţionăm că pacienţii au la dispoziţie și o combinaţie fixă, titrabilă, de insulină glargin și lixisenatid, și că semaglutidul cu administrare orală se află în faza de studii clinice.

Inhibitorii SGLT2, protecţie cardiovasculară și renală

Inhibitorii cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) se utilizează în asociere cu regim alimentar și exerciţiu fizic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în monoterapie sau în combinaţie cu alte medicamente antidiabetice.
Inhibitorii SGLT2 constituie cea mai nouă clasă de antidiabetice noninsulinice. Pacienţii din România beneficiază de dapagliflozin și empagliflozin.

În condiţii normale, glucoza ajunsă în capilarul glomerular este filtrată (circa 180 g/zi), fiind apoi reabsorbită în totalitate în tubul contort proximal, predominant sub acţiunea SGLT2. Inhibarea medicamentoasă a acestui transportor va determina eliminarea zilnică a circa 70 g de glucoză şi creşterea diurezei cu 200–300 ml.
Efectele benefice glicemice sunt reprezentate de scăderea HbA1c cu 0,8–1%, în condiţiile reducerii greutăţii şi a unui risc mic de hipoglicemie. În plus, ca urmare a creșterii concomitente a natriurezei, se consemnează şi o diminuare a valorilor tensiunii arteriale. Preparatele din această clasă au dovedit, în studii clinice, că reduc numărul de evenimente cardiovasculare și că oferă protecţie renală. Cele mai recente ghiduri le recomandă ca medicamente de elecţie, în a doua linie terapeutică, la pacienţii cu diabet zaharat și boală cardiovasculară aterosclerotică, mai ales dacă asociază insuficienţă cardiacă sau boală cronică de rinichi.
Dapagliflozinul se administrează în doză de 10 mg/zi, iar empagliflozinul în doză de 10 sau 25 mg/zi.
Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt infecţiile uro-genitale. Alte efecte adverse posibile sunt hipoglicemiile (în asocierile cu insulină sau sulfonilureice), depleţia volemică (la vârstnici) și cetoacidoza diabetică euglicemică.
Contraindicaţiile sunt reprezentate de boala cronică de rinichi stadiile 3–5, vârsta sub 18 ani, sarcina şi alăptarea.
Inhibitorii SGLT2 pot fi administraţi în monoterapie sau în combinaţie cu metformin, sulfonilureice, insulină, inhibitori DPP-4 sau agoniști ai receptorilor GLP-1. Nu se asociază cu pioglitazona.

Alte clase de preparate antidiabetice

Sulfonilureicele
Derivaţii de sulfoniluree (sulfonilureicele) sunt folosiţi în tratamentul diabetului zaharat de peste 60 de ani. În prezent sunt în uz doar sulfonilureice din a doua sau a treia generaţie. Ele acţionează asupra unor receptori specifici, situaţi pe celula b pancreatică, stimulând secreţia de insulină. Rezultatul este reducerea valorilor glicemiei și ale HbA1c cu peste 1%. Reacţiile adverse principale sunt reprezentate de hipoglicemie și de creștere în greutate. Siguranţa lor cardiovasculară a fost pusă la îndoială de o serie de lucrări publicate de-a lungul anilor (excepţie face gliclazidul micronizat). Medicamentele din această clasă sunt contraindicate la vârstnici și la pacienţii cu funcţie renală alterată, la care riscul de hipoglicemie este foarte mare. Cu toate inconvenientele lor, sulfonilureicele sunt folosite încă pe scară largă, motivul principal fiind preţul lor mic.

Pioglitazona
Tiazolidindionele (având ca unic reprezentant pioglitazona) stimulează receptorul nuclear PPARg, ceea ce are drept conse-cinţă activarea transcrierii unor gene, între care cea a transportorului glucozei GLUT-4. Prin acest mecanism este favorizată pă-
trunderea glucozei în ţesuturile periferice. Scăderea HbA1c sub tratament cu pioglitazonă este de aproximativ 1%, medicamentul dovedind și unele beneficii în protecţia cardiovasculară. Reacţiile sale adverse numeroase, unele severe, reprezentate de creștere în greutate, retenţie hidrosalină, agravarea insuficienţei cardiace, anemie, fracturi și tumori maligne ale vezicii urinare, fac ca pioglitazona să fie foarte puţin folosită.
Meglitinidele (dintre care doar repaglinida se folosește în România) au mecanism de acţiune și efecte clinice similare sulfonilureicelor. Se deosebesc de acestea prin durata mai scurtă a acţiunii (ceea ce impune administrarea lor înainte de fiecare masă principală), prin reducerea predominant a glicemiilor postprandiale și intensitatea mai redusă a efectelor lor, atât benefice, cât și adverse. Meglitinidele sunt puţin folosite în prezent.

Acarboza
Inhibitorii de alfa-glucozidază (reprezentaţi de acarboză) acţionează prin inhibarea enzimei ce intervine în intestinul subţire în hidroliza amidonului, blocând parţial absorbţia glucozei. Scad, astfel, glicemiile postprandiale. Reacţiile adverse sunt consecinţa pătrunderii în colon a glucidelor nedigerate, unde sunt supuse fermentaţiei, și sunt reprezentate de un sindrom dispeptic gazos pronunţat. Date fiind eficienţa limitată și efectele adverse frecvente și neplăcute, acarboza este rareori recomandată.