Cel mai important factor de risc pentru trombozele arteriale sau venoase este existența în istoricul pacientului a unui astfel de eveniment. Alți factori adiționali care cresc riscul unui eveniment trombotic arterial sunt vârsta peste 60 de ani, prezența factorilor de risc cardiovasculari, leucocitoza și mutația JAK2V617F. Riscul de tromboză este de două ori mai mare la pacienții cu mutația JAK2 față de cei cu mutația CALR, deși aceștia din urmă prezintă, în general, valori mai mari ale numărului de trombocite, alături de alte trăsături, precum număr mai mic de leucocite și valori mai mici ale hemoglobinei, frecvența mai mare la sexul masculin și la vârsta tânără. O prezentare a factorilor de risc și a scorurilor prognostice este făcută în tabelele 3 și 4. Pacienții cu risc IPSET mare (>2), intermediar (=2) și mic (<2) au un risc anual de apariție a unui eveniment trombotic de 3,56%, 2,35%, și respectiv 1,03%. O stratificare în funcție de factorii de risc a fost propusă recent pentru a fi aplicată în algoritmul de tratament al TE. S-au delimitat patru grupe de risc:  cu risc „foarte mic”, definit prin absența celor trei factori de risc independenți pentru tromboză (istoric de tromboze, mutațiile  JAK2/MPL și vârstă avansată); grupul cu risc „mic”, definit prin prezența mutațiilor JAK2/MPL la pacienți mai tineri, fără istoric de tromboze; grupul cu risc „intermediar”, care cuprinde pacienți mai vârstnici fără mutațiile JAK2/MPL și fără istoric de tromboze; grupul cu risc „mare”, definit prin prezența fie a istoricului de tromboze, fie a mutațiilor JAK2/MPL la un pacient vârstnic.
    Riscul apariției sângerărilor este mai mic decât cel al apariției trombozelor (1%–10% din decese), dar el crește cu vârsta pacientului și cu vechimea bolii (tabelul 5).
    Mecanismul prin care se produc hemoragiile în TE nu este complet elucidat, fiind incriminate, alături de alți factori, scăderea activității factorului von Willebrand prin absorbția și degradarea multimerilor cu greutate moleculară mare ai acestuia pe suprafața trombocitelor în exces (sindromul von Willebrand tip 2 dobândit, secundar TE).
    Transformarea mielofibrotică se întâlnește în TE la 10% din pacienți și  are loc în medie după 130 de luni de la diagnostic, fiind mai rară decât în PV (incidența de 0,5/100 de pacienți/an), survenind cu o probabilitate cumulativă de 20% după 20 de ani. Este anunțată de apariția semnelor de insuficiență medulară (citopenii), a semnelor generale anterior absente (scădere ponderală, scăderea apetitului, transpirații), de mărirea progresivă a splinei și de creșterea LDH. Confirmarea se face prin puncție biopsie osoasă care evidențiază fibroza medulară de grad 2–3 (3–4), aspectul histopatologic nefiind, în ansamblu, diferit de cel din MFP. În unele cazuri, trăsătura histologică inițială, respectiv hiperplazia megacariocitară cu trăsături caracteristice TE, poate fi încă  vizibilă. Criteriile de diagnostic, elaborate de Grupul internațional de lucru pentru mielofibroză, pentru MF post-TE sunt sintetizate în Tabelul 6. Factorii de risc pentru transformarea mielofibrotică a TE includ: vârsta avansată, existența anemiei sau/și a leucocitozei, absența mutației JAK2V517F și aspectul histopatologic (hipercelularitatea și reticulina crescută).
    Transformarea în LAM a fost raportată, în medie, la aproximativ 4% din pacienții cu TE. Factorii de risc pentru LAM post-TE includ vârsta avansată, anemia, leucocitoza, trombocitoza extremă, fibroza reticulinică și mutațiile TP53 sau RUNX1. Vârsta sub 60 de ani, valori normale ale hemoglobinei și  numărul leucocitelor <15 x 109/L se asociază cu o durată de viață medie de 20 de ani, față de numai nouă ani pentru cei cu doi sau mai mulți din acești factori de risc. Riscul transformării în PV s-a dovedit a fi de 29% la 15 ani de evoluție, el fiind întâlnit numai la pacienții purtători ai mutației JAK2.

Tratament

    Tratamentul în TE are în prezent ca scop prevenirea complicațiilor trombotice și/sau hemoragice, reducerea simptomatologiei generale, abordarea adecvată a unor situații de risc (de exemplu, sarcină, intervenții chirurgicale) și diminuarea riscului de transformare fibrotică și leucemică. De remarcat că terapia actuală nu își propune creșterea duratei de viață sau vindecarea prin tratarea bolii în sine, iar transformarea fibrotică și/sau blastică nu poate fi influențată favorabil cu mijloacele existente. Pacienții cu TE asimptomatici nu necesită tratament și, pentru că prognosticul este în general bun, medicamentele potențial toxice nu vor fi folosite la aceștia pentru a normaliza numărul trombocitelor.
    Mijloacele terapeutice folosite în prezent în tratamentul pacienților cu TE sunt: aspirina în doze mici, hidroxicarbamida (hidroxiuree)(HU), interferon alfa (α-IFN) sau peginterferon alpha-2a, anagrelid, trombocitofereza.
    Aspirina este indicată la toți pacienții cu TE cu risc mare și la cei cu risc mic care prezintă suferințe legate de tulburările microvasculare (eritromelalgie, migrene oculare, manifestări ischemice cerebrale tranzitorii etc.)  și/sau prezintă factori de risc cardiovasculari și, eventual, poate fi avută în vedere la cei pozitivi pentru mutația JAK2V617F. Doza standard este de 75 mg/zi, în asociere cu antisecretorii gastrice la persoanele cu risc de sângerare digestivă. Nu se va administra la pacienții cu un număr de trombocite >1.500 x109/L (sau >1.000 și semne de sangerare) sau asociere cu alte boli hemoragice dobândite sau ereditare, situații în care se va institui medicația citoreductoare. În esență, este de reținut pentru practica curentă faptul că aspirina în doze mici reduce riscul complicațiilor trombotice, dar le agravează sau le provoacă pe cele hemoragice, și că pentru valori ale numărului de trombocite între 1.000 și 2.000 x 109/L trombozele și hemoragiile se pot asocia în mod paradoxal. Deși recomandată de ghidurile de tratament în TE, administrarea pe scară largă a aspirinei în doze mici suscită încă discuții, datele existente fiind insuficiente pentru a se conchide asupra raportului risc de sângerare/beneficiu antitrombotic și, în cazul în care acesta există, la ce categorii de pacienți. În fapt, recomandările privind administrarea profilactică a aspirinei în TE se bazează pe datele valabile pentru PV, neexistând încă trialuri randomizate.
    Tratamentul citoreductor acționează prin reducerea proliferării megacariocitelor neoplazice și, implicit, a proporției de trombocite activate din circulație. El este indicat la toți pacienții peste 60 de ani, la cei cu istoric de tromboze și la cei cu număr de trombocite >1.500 x 109/L, la cei cu sângerare semnificativă, în perspectiva unei intervenții chirurgicale în caz de trombocitoză extremă și la cei cu migrenă severă. În afara acestora, mai este indicat la cei cu risc mic și la aceia care poartă mutația JAK2V617F, prezintă factori de risc cardiovasculari și leucocitoză, mai ales progresivă.
    Medicamentul de elecție este HU, agent nonalchilant, slab mutagen și imunosupresor, administrat ca tratament de primă linie începând cu doza de 0,5–1 g/zi (0,15 mg/kgcorp/zi), perioade lungi (ani), sub control hematologic de laborator. Deși considerat neleucemogen, tratamentul prelungit (decade) la tineri va fi evitat.  Rare, dar redutabile, unele efecte secundare obligă la oprirea tratamentului: ulcere cutanate, febră, pneumonită, hiperkeratoză cutanată marcată, variații mari ale numărului de trombocite sub tratament ca și semnele de boală necontrolată care indică rezistența la tratamentul cu HU (de exemplu, trombocite >400 x 109/L și leucocite >10 x 109/L după trei luni de tratament cu HU cel puțin 2 g/zi) sau numărul absolut de neutrofile <1 x 109/L sau trombocite <100 x 109/L sau Hb <10 g/dL la cea mai mică doză de HU care produce un răspuns clinicohematologic complet sau parțial. HU este
teratogenă.

    α-IFN (vezi și „Viața Medicală” nr. 28/13.07.2018) constituie a doua opțiune de terapie citoreductoare, indicat la pacienții cu intoleranță, rezistență sau contraindicații la HU, dar și ca tratament de primă linie la pacienții peste 60 ani. Nu este leucemogen și nici teratogen. Produce remisiuni clinice la 70%– 80% și remisiuni moleculare la 10%–20% din pacienții cu TE, în special în prezența mutației CALR (semnificația acestor remisiuni moleculare din punctul de vedere al duratei de viață nu a fost încă stabilită). Este foarte eficace în migrenele din TE și este tratamentul citoreductor de elecție în sarcină. Produsele pegylate sunt preferate, începându-se cu doze reduse care se cresc progresiv (de exemplu, 45 µg de Pegasys sau 25 µg de PegIntron/săptămână, subcutanat).
    Anagrelid (Agrylin) este un citoreductor selectiv al Mgc și al producției de trombocite, neleucemogen, cu administrare orală sub formă de capsule de 0,5 mg. Eficiența este similară cu a HU, dar mai lentă, normalizarea numărului de trombocite realizându-se în cca opt–zece săptămâni. Doza standard inițială este de 0,5 mg x 2/zi, în creștere cu 0,5 mg/săptămână până la o doză de întreținere de 1,5–2,5 mg/zi, majoritatea pacienților având un răspuns adecvat la o doză de 1,5–3 mg/zi. Efectele secundare mai frecvente apar în primele săptămâni de tratament și constau din palpitații, tahicardie (remise sub un beta-blocant), scaune diareice (remise sub loperamid). Boala coronariană nu constituie o contraindicație pentru anagarelid, dar o monitorizare cardiologică este necesară. Insuficiența cardiacă și istoricul de aritmii contraindică instituirea tratamentului. Asocierea cu aspirină în doze mici este contraindicată din cauza riscului crescut de sângerare. Nu este utilizat dacă este preconizată o sarcină sau în cursul acesteia. Deși cu premisa de a fi tratamentul de elecție în TE, fiind folosit adesea ca tratament de primă linie, anagrelide este plasat în prezent de un autor nord-american recunoscut drept o alternativă de salvare după HU, IFN și Busulfan pe baza unor studii mai recente care au relevat o serie de efecte secundare hematologice și nonhematologice importante. Cele trei medicamente (HU, IFN si anagrelide) se pot asocia în diverse combinații când există limitări ale monoterapiei cu acestea.
    Busulfan constituie o alternativă și la pacienții cu TE cu intoleranță, rezistență, contraindicații la celelalte medicamente citoreductoare și ca tratament de linia a doua la pacienții  peste75 de ani. Doza inițială este de 2–4 mg/zi, urmând a fi, eventual, crescută treptat sub control hematologic. Deși este un agent citostatic alchilant, efectele sale leucemogene sau/ și imunosupresoare sunt minime, dar toxicitatea medulară nu este neglijabilă, necesitând un control hematologic strict.
    Un algoritm de tratament în TE propus recent este prezentat în fig. 11, criteriile de răspuns terapeutic sunt cele elaborate în 2013 de LeukemiaNet (tabelul 7), utilitatea acestora din urmă fiind însă mai mult pentru evaluările din trialuri decât pentru practica curentă.
    Trombocitofereza este o procedură transfuzională prin care trombocitele sunt îndepărtate din circulația sangvină, plasmă și celelalte elemente figurate ale sângelui, fiind reintroduse pacientului. Ea se realizează în sistem închis și automatizat de personal specializat în afereze. Se folosește ca procedură de urgență în situații de trombocitoze importante asociate cu evenimente vasculare majore cu risc vital sau în iminența unei intervenții chirurgicale. Are o eficacitate tranzitorie și trebuie repetată la intervale scurte de timp. Tratamentul cu HU sau anagrelide poate fi început concomitent. În hemoragiile postextracție dentară se poate administra acid epsilon-aminocaproic ca adjuvant de urgență.
    Tratamentul cu inhibitori de JAK2 (de exemplu, ruxolitinib) nu este recomandat de ghidurile terapeutice actuale pentru TE, dar a fost folosit într-un studiu recent la cazurile cu rezistență/intoleranță la HU.
    Transplantul alogen reprezintă, teoretic, singura metodă curativă în TE, ca în toate NMP Ph (-) de altfel, dar nu este indicat decât în fazele avansate de MF post-TE. Avându-se în vedere mortalitatea ridicată legată de procedură (20%–40%), indicația trebuie pusă după o foarte bună și judicioasă selecție a pacienților în evaluarea raportului risc/beneficiu.
    Monitorizarea evoluției TE și a efectelor tratamentului se face cu ajutorul hemogramei. Examinarea repetată a măduvei osoase nu este necesară, cu excepția situațiilor care sugerează o posibilă transformare a bolii. Testarea calitativă sau cantitativă secvențială a mutațiilor nu este recomandată decât în rare situații, de exemplu, după tratament prelungit cu IFN sau pentru evaluarea bolii minime reziduale după alotransplant de celule stem hematopoietice.Alte două aspecte terapeutice merită a fi abordate: atitudinea în cursul sarcinii și cea dinaintea unei intervenții chirurgicale. Există trei elemente care trebuie avute în vedere la gravidele cu TE: toxicitatea embrio-fetală a medicamentelor folosite în TE, riscul de avort spontan în complicațiile trombohemoragice materne. Rezultă că în cazul unei TE survenită în cursul sarcinii există un risc crescut de complicații atât matern, cât și fetal. Frecvența complicațiilor trombotice profunde la mamă este semnificativ crescută comparativ cu cea întâlnită la gestantele din populația generală, îndeosebi în postpartum (riscul trombotic absolut este de 1%–3% în antepartum și de >3% în postpartum, față de 0,1% , respectiv 0,05% la sarcinile din populația generală). Recomandările actuale sunt în favoarea unei profilaxii minime cu aspirină în doze mici pe perioada sarcinii, în asociere cu evitarea factorilor favorizanți trombogeni și profilaxie cu anticoagulante (heparine cu greutate moleculară mică) timp de șase săptămâni în perioada de postpartum la majoritatea pacientelor. În cazul existenței unui istoric de tromboze anterior sarcinii, a altor factori de risc, precum fumatul, diabetul, cardiopatii, hipertensiune, leucocitoza persistentă, prezența mutației JAK2, profilaxia antitrombotică sistemică ante- și postpartum este indicată, momentul instituirii și durata administrării fiind stabilite în echipa multidisciplinară (hematolog, obstetrician, anestezist, neonatolog) .

    Totodată, o serie de evenimente precum avortul spontan în primele luni (de trei ori mai frecvent), pierderea sarcinii în ultimele luni, întârzierea în dezvoltarea intrauterină a fătului, nașterea prematură, abruptio placentae, se produc semnificativ mai frecvent în TE decât în restul populației.  Rata nașterilor cu născuți vii este redusă cu cca 50% la pacientele cu TE. La originea acestor complicații ar sta microinfarctele placentare cauzate de trombocitele modificate și activate, deși se observă, în general, o scădere spontană a numărului de trombocite, începând cu primul trimestru de sarcină.
Tratamentul citoreductor specific constă în IFN, evitându-se administrarea de HU și anagrelide atât intra- cât și postpartum pe perioada alăptării, indicația stabilindu-se  în funcție de categoria de risc a TE.
    Pacienții cu TE au un risc trombohemoragic perioperator crescut, risc amplificat în caz de indicație operatorie pentru o malignitate asociată. Reducerea rapidă a numărului de trombocite prin trombocitofereze repetate este indicată, la fel și menținerea tratamentului citoreductor sau (re)instituirea acestuia. Aspirina va fi întreruptă cu o săptămană înaintea intervenției și reluată după 24 de ore. Atitudinea terapeutică va fi diferențiată în funcție de tipul și amploarea intervenției, starea și vârsta pacientului și va fi stabilită în echipa multidisciplinară, avându-se în vedere riscul mai degrabă hemoragic la acești pacienți.
    În concluzie, în domeniul TE, ca și în cel al altor NMP Ph (-), au avut loc în ultimii 15 ani descoperiri importante care au dus la creșterea performanțelor în delimitarea nosologică și definirea bolii, precizarea diagnosticului, stabilirea atitudinii terapeutice. Cu toate acestea, patogeneza moleculară rămâne neprecizată și aceasta explică în mare măsură incapacitatea terapiei actuale de a modifica evoluția naturală a bolii, ea rămânând simptomatică și adresată numai complicațiilor trombohemoragice.