Tratamentul diabetului zaharat (DZ)
tip 1 la copil și tânăr urmărește realizarea unui control
glicemic foarte bun, definit prin: 1) glicemii normale, în orice
moment al zilei, pe timp nelimitat (de dorit pentru toată viața sau
cel puțin pentru perioade de timp cât mai îndelungate); 2) fără
oscilații exagerate (vârfuri glicemice și hipoglicemii frecvente
și/sau severe); 3) valori ale HbA1c mai mici de 7,5% (7% după unii
autori; conform Ghidului ISPAD 2014, controlul glicemic ideal se
definește prin HbA1c < 6,5%). O concentrație a HbA1c mai mare de
7,5% oglindește un control glicemic nesatisfăcător, ceea ce poate
să perturbe creșterea și dezvoltarea copilului și să favorizeze
apariția complicațiilor cronice, micșorând durata vieții și
alterând calitatea ei.
Tratamentul DZ tip 1 este dificil,
iar controlul glicemic optim de lungă durată este mult prea rar
obținut (la 1/5–1/3 dintre pacienți) în majoritatea centrelor de
diabet pediatric sau de adulți tineri, chiar și în țări cu
sistem medical considerat performant. Aceasta din motive ce țin atât
de imperfecțiunea terapiei actuale, cât și de limitele celor două
componente ale cuplului implicat: cea care o indică, conduce și
controlează (echipele terapeutice) și cea care aplică indicațiile
primite, întreaga viață, zi de zi (pacienții și părinții
copiilor cu DZ tip 1, cu puterea de înțelegere, instruirea,
aderența, posibilitățile financiare și motivația lor, atât de
diferite).
Pentru pacienții cu DZ tip 1,
insulinoterapia este măsura de importanță vitală, dar ea singură,
fără contribuția celorlalte mijloace de tratament (dietă,
activitate fizică, autocontrol glicemic optim, educație medicală
specifică bolii), nu conduce decât întâmplător la realizarea
scopului propus: obținerea celui mai bun control glicemic.
INSULINA: TIPURI ȘI DENUMIRI
În prezent, în
România, pacienții cu DZ beneficiază gratuit de toate tipurile
principale de insulină existente în lume. Ele sunt clasificate în
funcție de structură și de momentul injectării, corelat cu
profilul și durata lor de acțiune.
În funcție de
structură există
două mari categorii:
Insulina
umană, produsă,
pe scară industrială, prin metode de inginerie genetică; aceasta
are structura insulinei secretate, în mod normal, de celulele beta
din pancreasul uman.
Analogii
de insulină (analog
= asemănător), proveniți în urma unor modificări în structura
moleculei de insulină umană, ceea ce provoacă fie instalarea mai
rapidă a efectului de scădere a glicemiei și scurtarea duratei de
acțiune (analogi cu acțiune rapidă), fie prelungirea acesteia
(analogi cu acțiune bazală).
Din
punct de vedere
farmacocinetic și farmacodinamic se cunosc
insuline prandiale (IP), insuline bazale (IB) și insuline bifazice
sau premixate.
Insulinele
prandiale
Denumirea
lor decurge din faptul că sunt injectate la mesele principale, cu
scopul de a preveni și de a combate creșterea patologică a
glicemiei, fenomen ce începe în timpul oricărei mese cu glucide
(intraprandial) și se accentuează în primele una-trei ore după
aceasta (postprandial). Ca regulă, IP trebuie injectate înaintea
mesei și doar foarte rar după ea, motiv pentru care se poate spune
că numele lor cel mai adecvat este cel de insuline preprandiale.
IP sunt de două feluri:
– insulina
umană cu acțiune scurtă
(teoretic șase-opt ore, practic patru-șase ore), numită și
insulină regular; preparate
folosite în România: Humulin R și Insuman Rapid;
– analogi
de insulină cu acțiune rapidă:
Humalog (insulina Lis-Pro), NovoRapid (Aspart insulina) și Apidra
(Glulisine). Introducerea în terapie a analogilor cu efect rapid și
bazal a ameliorat controlul glicemic al multor pacienți, deși nu pe
măsura așteptărilor.
Având în vedere existența celor
două tipuri de IP, trebuie să se răspundă la întrebarea: care
dintre ele este de preferat și de ce anume? În prezent se consideră
că analogii cu acțiune rapidă prezintă câteva avantaje în
comparație cu insulinele cu durată scurtă de acțiune: previn și
combat hiperglicemia postprandială (primul și cel mai important
avantaj); pot fi folosiți mai eficient, indiferent de programul de
lucru sau de școală (de care depinde orarul meselor), conferind
vieții de zi cu zi o mai mare flexibilitate; deoarece acționează
rapid, dau posibilitatea de a fi injectați și după masă, fiind
astfel foarte utili în tratamentul DZ tip 1 al copilului cu probleme
de apetit (diminuat, capricios), la care doza se va stabili după ce
se cunoaște cantitatea de glucide mâncată la masa respectivă;
implică un risc mai mic de hipoglicemie după trei-cinci ore de la
injectare, pentru că au o durată de acțiune mai scurtă,
putându-se renunța astfel la gustări; scad și riscul
hipoglicemiilor nocturne, cu excepția administrării lor înainte de
culcare, ca extradoză prea mare. Totuși, chiar și cu aceste
avantaje, numai medicul specialist diabetolog poate hotărî, la
fiecare pacient în parte, dacă IP cea mai indicată este analogul
sau insulina cu acțiune scurtă.
Menționăm
câteva indicații
ale analogilor cu acțiune rapidă, la copii și tineri: cazuri de DZ
tip 1 tratate cu insulină umană cu acțiune de scurtă durată, la
care, în mod repetat, după una-două ore de la masă (adică
înainte ca acest tip de insulină să-și facă efectul), se
înregistrează hiperglicemie inacceptabilă; pacienți la care
insulina umană cu acțiune scurtă induce frecvent hipoglicemii după
trei-patru ore de la injectare; tineri cu program de muncă prelungit
(„călare” pe masa de prânz), variabil, sau
dezordonat; majoritatea purtătorilor de pompe de insulină.
Deși analogii
cu acțiune rapidă sunt utilizați de cei mai mulți pacienți cu DZ
tip 1, controlul glicemic obținut cu ei nu este întotdeauna
foarte bun din mai multe motive: nu „acoperă” întreaga perioadă
(cinci ore) dintre două mese principale, permițând creșterea
glicemiei înaintea prânzului sau cinei; lipsa unui autocontrol
optim; o insuficientă instruire, ceea ce nu permite pacientului sau
părintelui luarea deciziilor corecte.
Insulinele
bazale
Denumirea
este consecința faptului că scopul injectării lor este asemănător
cu cel al secreției bazale de insulină a omului fără diabet,
eliberată (relativ) constant de către pancreasul acestuia:
realizarea unei concentrații de insulină capabile să regleze
producția hepatică de glucoză în intervalul dintre mese și în
cursul nopții, ceea ce menține glicemia între limitele normale.
Și IB sunt de două feluri:
– insuline
umane de tip NPH, cu durată de acțiune intermediară: Humulin
N, Insuman Basal.
– analogi
de insulină cu acțiune
bazală: •
insulina glargin, un analog bazal provenit prin adăugarea, la
ultimul aminoacid al lanțului B al insulinei (B30, treonină), a
două resturi de arginină; durata sa de acțiune este mult mai mare
decât cea a insulinelor NPH; denumiri –
Lantus și, recent, Abasaglar și Toujeo • insulina detemir
(Levemir), cu acțiune de tip intermediar, dar ceva mai prelungită
decât insulinele NPH • insulina degludec (Tresiba), o apariție de
dată foarte recentă, a cărei durată de acțiune este mai mare de
42 de ore.
Insulinele
bifazice sau premixate
Prin
fabricație, acestea conțin un amestec de două componente, una cu
acțiune prandială și cealaltă, bazală, de tip intermediar.
Preparate disponibile:
– cu
insulină umană–Mixtard
30 și Humulin M 3(insulină
regular 30% și NPH 70%), Insuman Comb 25(insulină
regular 25% și NPH 75%).
– cu
analogi–NovoMix
30(aspart-insulină
30% și protamina-aspart-insulină 70%), HumalogMix 25 și HumalogMix
50 (insulină Lis-Pro 25, respectiv 50% și protamină-Lis-Pro 75,
respectiv 50%).
Efectul insulinelor premixate asupra
glicemiei este rezultatul acțiunii fiecăreia dintre cele două
componente, avantajul constând în faptul că ele se injectează
împreună, deodată, la micul dejun și la cină, fiind necesare
doar două prize (două injecții) pe zi, iar dezavantajul în
imposibilitatea modificării, la nevoie, a dozei unui singur tip,
ceea poate crește riscul de hipoglicemie, sau de hiperglicemie, după
caz.
În țara noastră, la copiii și
tinerii cu DZ tip 1, insulinele premixate se folosesc rar, și anume
când sunt necesare doze zilnice mici (în general, la copii) și la
pacienți cu un program de viață în care masa de prânz își
pierde din importanță (devenind gustare). Ceea ce contează, în
primul rând, este calitatea controlului glicemic realizat: dacă
aceasta este corespunzătoare, tratamentul cu insuline premixate va
fi continuat, dacă nu, se va trece la regimul cu injecții multiple
de insulină.
Concluzie
Cunoașterea
tipurilor de insulină are importanță din mai multe motive: pentru
alcătuirea celor mai logice și eficiente regimuri de tratament, ce
asociază, în modul cel mai potrivit, insuline cu profiluri de
acțiune diferite (IP și IB), al căror efect se completează
reciproc; deoarece profilul de acțiune al insulinelor condiționează
orarul meselor, în sensul că, de regulă, după injectarea
subcutanată de IP sau de premixate (ce conțin aceste insuline),
pacientul trebuie să mănânce la intervale scurte (de la imediat la
câteva minute după analogi cu acțiune rapidă și ceva mai târziu,
în funcție de amploareahiperglicemiei,
în cazul insulinelor cu acțiune scurtă); se poate prevedea orarul
de apariție a hipoglicemiilor – mai devreme (una-trei ore după
analogi cu acțiune rapidă) ori mai târziu (trei-cinci ore în
cazul insulinelor cu acțiune scurtă); riscul de hipoglicemie este
cel mai crescut atunci când acțiunea maximă a celor două
categorii mari de insuline (IP și IB) se suprapune.
REGIMURI DE INSULINOTERAPIE
Prin regim (sinonime: schemă,
strategie, protocol) de insulinoterapie se înțelege modalitatea
practică în care sunt folosite insulinele, luându-se drept
criteriu numărul prizelor (adică al momentelor din zi în care sunt
administrate).
În limbajul
curent, în loc de prize se vorbește de injecții, ceea ce de multe
ori nu este corect, numărul injecțiilor putând fi egal sau mai
mare decât al prizelor, dacă, așa cum se întâmplă în
majoritatea cazurilor, fiecare tip de insulină este injectat
separat, cu stiloul potrivit ei. De aceea, preferăm termenul de priză
de insulină.
Principii
generale
Regimul indicat unui anumit pacient
nu trebuie să fie doar cel mai comod pentru acesta, ci acela care îi
asigură controlul glicemic cel mai bun posibil, în condițiile
date: vârstă, motivație, program de viață, aderență la
tratament, capacitate de înțelegere, nivel de educație medicală
etc. (până la o anumită vârstă a copilului, toate acestea se
referă și/sau la părinți).
Practic, la toți copiii și tinerii
cu DZ tip 1, exceptând purtătorii de pompe, regimurile de
insulinoterapie folosesc asocierea dintre IP și IB.
În prezent, la copii și tineri cu
DZ tip 1, regimul de insulină cu patru prize este cel mai frecvent
utilizat; urmează regimul cu trei prize (mai des întâlnit la
copii, decât la tineri), cele cu două prize sau cu una singură
fiind foarte rar folosite.
Regimul de insulină trebuie adaptat
programului de muncă și orarului de școală al fiecăruia și
invers, atunci când este posibil.
Regimul
cu patru prize de insulină
În DZ tip 1, acesta poate fi o
opțiune inițială, fiindcă astfel se poate spera la obținerea mai
rapidă a unui control glicemic de bună calitate, dar se poate
ajunge la el după încercarea unor regimuri mai simple.
Regimul cu patru prize (alte
denumiri: intensificat; intensiv; cu doze multiple de insulină –
DMI, terapie bazal-bolus – TBB) constă în injectarea insulinelor,
de obicei, astfel: IP (analog rapid sau insulină umană) de trei ori
pe zi, înaintea micului dejun, a mesei de prânz și a cinei; IB
într-o singură priză (de obicei insulina Lantus, mai rar Levemir
și foarte rar preparate NPH) – în acest caz, de cele mai multe
ori, momentul injectării este înainte de culcare (în jurul orei
22), numărul prizelor și al injecțiilor propriu-zise fiind egal
(patru).
Ca regulă, pentru a asigura
insulinemia bazală optimă timp de 24 de ore, IB cu acțiune
intermediară (NPH) trebuie administrată de două ori pe zi (la mic
dejun și la cină). Deseori, acest mod se aplică și insulinei
Levemir, și chiar Lantusului, când experiența individuală arată
că priza unică nu „acoperă” toate cele 24 de ore; de exemplu,
la copii cu control glicemic scăzut, ale căror doze (corect
stabilite) sunt mici iar tentativa de creștere se soldează cu
hipoglicemii, sau la tineri cu doze exagerat de mici ori de mari. În
toate cazurile în care IB este administrată de două ori pe zi,
numărul prizelor rămâne de patru, dar cel al injecțiilor este de
cinci.
Se poate spune că regimul cu patru
prize imită (atât cât este posibil) ritmul eliberării fiziologice
de insulină, bolusurile de IP având rolul secreției prandiale, iar
IB pe al celei bazale. Acest regim conferă șanse mai mari de
obținere a unui control glicemic bun la copiii și tinerii cu DZ tip
1 dacă sunt îndeplinite și alte condiții, deja menționate.
Regimul
cu trei prize de insulină
La copii și tineri, acest regim se
aplică rareori comparativ cu cel anterior. El poate fi realizat
prin: asocierea dintre IP și IB ca atare, la mic dejun și la cină,
plus o injecție de IP la masa de prânz (deci trei prize, cinci
injecții); injectarea unei insuline premixate, la mic dejun și la
cină, și a unei IP la masa de prânz (trei prize, trei injecții);
IP + IB la mic dejun; IP la cină și IB înainte de culcare (dacă
se constată că, prin injectarea ei la cină, concomitent cu IP, nu
se acoperă necesarul în tot cursul nopții) (trei prize, patru
injecții); în cazuri speciale, pot fi folosite trei prize de
insulină premixată (mic dejun, prânz, înainte de culcare).
Motive ale folosirii regimurilor cu
trei prize, în loc de două: hiperglicemii repetate, după masa de
prânz, situație în care, preprandial, se preferă un analog cu
acțiune rapidă; hiperglicemii între prânz și cină, dar mai
apropiate de aceasta din urmă, pe care asocierea de dimineață nu
le poate anihila; în acest caz, la masa de prânz, este mai utilă o
insulină umană cu acțiune scurtă.
Regimul
cu două prize de insulină
În cazul copiilor și tinerilor,
regimul cu două prize de insulină conduce rareori la un control
glicemic bun, ceea face ca el să fie puțin folosit, și anume în
situații particulare: perioada de remisiune; la pacienți cu necesar
mic de insulină (mai frecvent la copii, mai rar la tineri); de
nevoie, la cei ce nu pot urma tratamentul intensiv, din lipsă de
înțelegere și de educație, din cauza posibilităților minime de
autocontrol sau în cazul refuzului unui număr mai mare de injecții.
Acest regim constă în administrarea
concomitentă (la micul dejun și la cină) de IP și IB, fie sub
formă de premixată (două prize, două injecții), fie, dacă
rezultatul nu este cel dorit, prin injectarea separată a celor două
insuline (două prize, patru injecții), cu avantajul că această
modalitate face posibilă modificarea dozei (creștere, scădere)
pentru fiecare dintre componente, pe când (așa cum am mai afirmat)
folosirea premixatelor obligă la ajustarea concomitentă a dozei
ambelor tipuri, putând predispune la hipo- sau la hiperglicemii, în
funcție de caz.
Regimul cu două prize are câteva
inconveniente de fond, cea mai importantă fiind lipsa de
flexibilitate, impunând ingestia unor cantități constante de
glucide, zi după zi, la aceeași masă și la aceleași ore, și
faptul că mimează doar în parte secreția de insulină a
pancreasului, cu cele două componente ale sale (bazală și
prandială).
Și, totuși, la anumiți pacienți,
cu hiperglicemii moderate sau ușoare, un control glicemic bun este
realizabil, în anumite condiții, cel puțin pentru un anumit
interval de timp.
Regimul
cu o priză de insulină
În DZ tip 1, insulinoterapia într-o
singură priză se folosește în mod cu totul excepțional: la
pacienți a căror boală debutează extrem de lent, situație în
care, timp de luni de zile, se întâlnește sporadic câte o
hiperglicemie pre- sau/și postprandială, caz în care se recurge la
IP; glicemii ușor crescute, nesistematizat, combătute printr-o
priză de IB.
Controlul glicemic la copii și
tineri cu DZ tip 1 în România
Obiectivele
studiului
– Aprecierea calității
controlului glicemic, la copii și tineri, în prezent, în România.
– Cercetarea prevalenței
diferitelor regimuri de insulinoterapie și tipuri de insulină la
aceste categorii de vârstă și corelarea lor cu gradul controlului
glicemic.
Pacienți
și metodologie
Studiul, având un design
transversal, a fost efectuat pe 805 subiecți cu diabet zaharat tip
1: 408 copii (vârsta 0–18 ani) și 397 de tineri (19–45 ani)
internați pentru prima dată în Centrul Medical de Evaluare,
Terapie, Educație Medicală Specifică și Recuperare „Cristian
Șerban” din Buziaș, în cursul anilor 2015 și 2016.
Datele au fost prelucrate astfel: a)
pacienții au fost repartizați pe categorii de vârstă; b) a fost
calculată prevalența regimurilor de insulinoterapie, luând în
seamă numărul de prize zilnice; c) au fost analizate tipurile de
insulină folosite (analogi, insuline umane și asocierile dintre
acestea); d) a fost apreciată calitatea controlului glicemic a
tuturor pacienților, prin măsurarea concentrației HbA1c (metoda
imunoturbidimetrică, v.n. 4,8–5,7%); e) datele sunt prezentate ca
medie +/– deviație standard, pentru variabilele numerice continue
cu distribuție gaussiană, ca mediană, număr de indivizi în clasă
și ca procent din totalul subgrupului, pentru variabile
calitative/nominale. Pentru a evalua semnificația statistică a
diferențelor dintre indicatorii tendinței centrale dintre grupuri,
am folosit teste t-student (pereche sau nepereche), în cazul
comparării valorilor medii între două grupuri, și teste ANOVA, în
cazul evaluării variației valorilor medii, între mai mult de două
grupe. Pentru a verifica semnificația statistică a diferențelor
dintre procente/proporții/prevalențe, am folosit teste chi-square.
În acest studiu, am utilizat ca prag al semnificației statistice p
< 0,05; f) au fost prezentate atât rezultate globale, cât și pe
categoriile prestabilite (vârstă, regim de insulină, tipuri
de asocieri).
Rezultate
În România, regimul
de insulinoterapie predominant
este cel cu patru prize, utilizat de 86,1% din copiii și tinerii cu
DZ tip 1, urmat, la mare distanță, de cel cu trei prize (12,5%), de
șapte ori mai puțin frecvent. Regimurile cu două prize și cu una
singură se folosesc excepțional de rar (în total 1,4% din cazuri) (tabelul
1).
Tabelul 1:
Regimurile de insulinoterapie la copii și tineri cu DZ tip 1, în România
Prize |
Pacienți |
Proporția
(%) |
4 |
693 |
86,1 |
3 |
100 |
12,5 |
2 |
7 |
0,8 |
1 |
5 |
0,6 |
Total |
805 |
100 |
În
ceea ce privește tipul insulinelor (tabelul 2), din
cei 805 pacienți admiși în studiu, 644 (80,0%) urmează tratament cu analogi (cu
acțiune rapidă și bazală), 155 (19,3%) cu asocieri între analogi și insuline
umane și 6 (0,7%) numai cu insuline umane (Regular și NPH). Rezultă că, în
total, analogii de insulină, singuri sau în asociere cu insuline umane, sunt
folosiți în 99,3% din toate cazurile.
În
raport cu vârsta și cu regimul de insulină, se constată că, în
regimul cu patru prize, în total sunt tratați cu analogi 81,2% (65,3% din
copii și 96,3% din tineri, diferența fiind semnificativă – p < 0,001); în
schimb, asocieri dintre analogi și insuline umane folosesc 18,5% (mai ales
copiii, 34,4%, de zece ori mai frecvent decât tinerii). În regimul cu trei
prize, se folosesc analogi în 72% din cazuri, iar asocierea de analogi și
insuline se înregistrează la 25% din cazuri (adulții tineri de șapte ori mai
rar decât copiii), dar numărul cazurilor este mai mic. Regimurile cu două
prize și cu o priză sunt aplicate atât de rar încât nu sunt posibile
aprecieri statistice.
Analiza calității controlului glicemic, cuantificat prin
măsurarea HbA1c, relevă următoarele aspecte (tabelul 3): pe întregul lot,
proporția cazurilor cu control glicemic optim (HbA1c medie < 7,5%) este
nesatisfăcătoare (21,5% la copiii cu patru prize, 22,3% la tinerii cu trei
prize, 29,6% la copiii cu trei prize și 32,6%, la tinerii cu patru prize);
diferențele sunt semnificative între grupul de copii cu patru vs. trei prize (p
< 0,001) și, respectiv, între tinerii cu patru vs. trei prize (p <
0,001). La copii, regimurile cu trei prize par să inducă rezultate mai
bune decât cele cu patru prize, pe când la tineri este invers; controlul
„suboptim” (HbA1c = 7,5–9,0%) este mai frecvent la copiii cu patru prize
decât la cei cu trei prize, la tineri situația fiind inversă; controlul
glicemic de mare risc (HbA1c > 9,0%) este întâlnit mai ales la tinerii
ce urmează tratament cu trei prize de insulină (39,5%), urmat de copiii cu
patru prize (35,0%) și cu trei prize (32,7%) și, în fine, de tinerii cu patru
prize (31,7%); aceasta înseamnă că, per total, controlul glicemic este
ceva mai bun la adulții tineri, decât la copii.
Calitatea
controlului glicemic în regimul cu patru prize (tabelul 4),
apreciată prin valoarea medie a HbA1c, este una suboptimală, atât la copii (n =
337, HbA1c = 8,7+/– 1,9%), cât și la tineri (n = 356, HbA1c = 8,5 +/– 1,9%). În
raport cu vârsta, la copii, valoarea medie a HbA1c crește de la o categorie de
vârstă la alta, diferențele dintre grupe fiind marginal semnificative statistic
(p 0,052); observația este valabilă pentru terapia cu analogi (p 0,097), dar nu
există diferențe semnificative statistic între subgrupurile de vârstă, pentru
pacienții tratați cu asociere de analogi și insulină (p 0,687); cel mai slab
control glicemic se constată la categoria 16–18 ani; la tineri, media
HbA1c are tendința de a scădea, odată cu creșterea vârstei, observație valabilă
în cazul analogilor și a asocierii dintre aceștia și insulină.