Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Tratamentul care modifică evoluția sclerozei multiple

Viața Medicală
Dr. Carmen Adella SÎRBU vineri, 31 august 2018
    Scleroza multiplă (SM) este o afecțiune neurodegenerativă, caracterizată prin episoade de inflamaţie şi demielinizare focală cu localizări multiple, diseminate şi printr-un proces de degenerescenţă axonală (care se desfăşoară în paralel, având o evoluţie progresivă în timp) la o persoană cu susceptibilitate genetică pentru boală. (1)
    Prevalența bolii în România este de 38,3 de cazuri la 100.000 de locuitori, cu o incidență anuală de 4,9 cazuri la 100.000 de locuitori și o rată anuală a mortalității de 0,33 decese la 100.000 de locuitori – indicatori pentru anul 2016. (2)
    Costul social al bolii este mai mare decât cel al demenței Alzheimer sau al accidentelor vasculare cerebrale, deoarece afectează în principal tinerii între 20 și 40 de ani, în plină integrare socială și familială. Ei dezvoltă o dizabilitate fizică ce determină pierderea productivității și necesită îngrijire, tratamente costisitoare, recuperare și echipe multidisciplinare pentru o perioadă îndelungată. (3)
    Conform studiului de piață din 2016, costurile totale ale sclerozei multiple în România sunt de 412,5 milioane de lei (91 de milioane de euro) anual, din care 272 de milioane de lei (60 de milioane de euro) reprezintă costuri directe, iar 140,5 milioane de lei (31 de milioane de euro), costuri indirecte. Costurile totale per pacient în 2016 au înregistrat o valoare de 85.500 de lei (19.000 de euro). De asemenea, numărul anilor de muncă pierduți prin invaliditate este de 2.595, iar costul productivității indirecte este de aproximativ 100 de milioane de lei (22 de milioane de euro). Cea mai importantă categorie de cost este tratamentul medicamentos, care reprezintă 88% din totalul costurilor directe. Costul direct per pacient cu scleroză multiplă este de 17 ori mai mare decât cel aferent pacientelor cu cancer de sân (2).
    Primele terapii imunomodulatoare pentru această afecțiune au fost din categoria interferonilor. Descoperiți prin fenomenul de interferență virală, în 1957, interferonii au avut un impact similar cu descoperirea penicilinei. Ei acționează pe receptori specifici și activează complexele specifice (STAT) care reglează expresia a peste 200 de gene ale sistemului imunitar. În 1993 au fost aprobați pentru tratamentul sclerozei multiple, intrând în categoria medicamentelor care modifică evoluția bolii (DMTs – Disease Modifying Therapies). Studiile care au urmat au demonstrat un bun profil de siguranță pe termen lung și o eficacitate acceptabilă (4). Pe lângă interferoni, numeroase alte substanțe au primit ulterior aprobarea FDA și EMA pentru tratamentul diferitelor forme de scleroză multiplă conform ghidurilor și experienței medicale (glatiramer acetat, mitoxantrone, natalizumab, fingolimod, teriflunomid, dimetilfumarat, alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab), iar altele sunt încă studiate clinic în diferite faze (5). În momentul de față se caută markeri farmacogenetici pentru implementarea tratamentelor personalizate care să se apropie de scorul 4 NEDA ( No Evidence of Disease Activity), ceea ce înseamnă fără semne de activitate a bolii. Noțiunea este aproape utopică în prezent, ea implicând absența puseelor, a progresiei invalidității, a semnelor de activitate imagistică și absența modificărilor volumului creierului. Or, această situație s-a întâlnit în mai puțin de 10% din cazurile studiate pe durata a șapte ani. (6)
    Terapiile actuale modifică evoluția sclerozei multiple fără a o opri sau a o vindeca. Cu toate fondurile alocate cercetării la nivel mondial, nu s-a descoperit încă un tratament curativ. Așadar, utilizarea rațională a DMTs, în concordanță cu ghidurile actuale, particularitățile pacienților și experiența clinică, reprezintă o sarcină importantă care implică mari responsabilități din partea tuturor membrilor echipei (pacient, medic, administrație, structuri guvernamentale).
    În aprilie 2018 a apărut noul ghid al Academiei americane de neurologie (AAN), privind terapia modificatoare a bolii adulților cu scleroză multiplă. Încercăm, în continuare, să facem o sinteză a noului ghid. (7)

Inițierea terapiei DMT

    Diagnosticul are un impact major asupra pacienților. De aceea, timpul alocat pentru a discuta despre boală sub toate aspectele, inclusiv alegerea medicației, trebuie să fie generos și să se întindă pe parcursul mai multor ședințe, imediat după comunicarea diagnosticului. Opinia pacientului este importantă în decizia terapeutică. Pacienții trebuie să semnaleze orice modificare în evoluția bolii. Tratamentul specific (DMTs) va trebui completat cu cel simptomatic.
    Aderența pacienților la tratament este esențială, de aceea medicul va trebui să discute reacțiile adverse ale medicamentului ales și să evalueze acceptul sau refuzul tratamentului de către pacient. El va decela eventualele bariere care ar putea afecta aderența și, implicit, rezultatele terapiei. Pacientul trebuie să conștientizeze importanța complianței la tratament, cu atât mai mult cu cât este o terapie cronică, și va trebui consiliat în privința comorbidităților, a stilului de viață și a interacțiunilor DMTs cu alte medicații concomitente.
    În cazul pacienților cu sindrom clinic izolat (CIS) și două sau mai multe leziuni demielinizante cerebrale sau spinale, al căror risc de a dezvolta scleroza multiplă clinic definită în următorii cinci ani este mare, se vor discuta riscurile și beneficiile DMTs, iar pacientul va decide dacă va începe sau nu tratamentul. Pentru cei cu sindrom clinic izolat (CIS) sau scleroză multiplă remisiv recurentă (SMRR) care nu sunt sub tratament cu DMTs, se recomandă urmărirea atentă, cu efectuarea explorării imagistice RMN cel puțin anual. Pentru pacienții cu CIS sau SMRR care au prezentat pusee recente sau semne de activitate imagistică se impune inițierea tratamentului DMTs. Ei vor fi urmăriți cu atenție pentru aprecierea eficacității terapiei, toleranței, profilului de siguranță, aderenței și identificării efectelor adverse. Vizitele trebuie făcute anual sau conform protocoalelor diferitelor terapii.
    Buna practică medicală impune discutarea posibilității unei sarcini la pacientele diagnosticate cu SM, înaintea inițierii DMTs. Dacă pacienta planifică o sarcină în viitorul apropiat, atunci medicația se va introduce după naștere. Se vor discuta și riscurile medicației DMTs asupra sarcinii, cu pacienții și pacientele afectate. Ciclofosfamida poate afecta fertilitatea masculină, iar teriflunomida are risc teratogen, influențând sperma timp de doi ani după încetarea tratamentului, în lipsa tratamentului chelator.
    Mitoxantronul se va folosi numai pentru pacienții la care beneficiul este mai mare decât riscurile (cardiomiopatie, insuficiență ovariană, infertilitate masculină, aberații cromozomiale, leucemie). Pentru pacienții cu forme de boală foarte active se poate administra alemtuzumab, fingolimod sau natalizumab. Medicii trebuie să îndrume pacienții către programele sau organizațiile care pot oferi tratamentul DMTs, iar în absența acestora pot prescrie pacienților cu SMRR azatioprina sau cladribine. Natalizumabul se poate prescrie pacienților cu AC anti-JCV pozitivi (JCV – John Cunningham virus) cu titru peste 0,9, numai atunci când beneficiile sunt mai mari decât riscul de PML (leucoencefalopatie multifocală progresivă). Ocrelizumabul se poate prescrie pacienților cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP) atunci când beneficiile terapiei sunt mai mari decât riscurile.

Schimbarea tratamentului specific

    Activitatea imagistică a bolii se va monitoriza de la debutul acesteia pentru a decela leziunile noi și a aprecia decizia terapeutică. Puseele și leziunile noi pot apărea după inițierea DMTs, înainte ca tratamentul să își fi făcut efectul, fiecare produs având un mod de acțiune propriu și un timp de acțiune diferit. De aceea este greu de definit lipsa de răspuns la DMTs.
    Schimbarea terapiei cu un alt produs din categoria DMTs se poate discuta cu pacientul (după ce a trecut un timp suficient de lung pentru ca medicația să își facă efectul și aderența a fost bună), atunci când pacientul prezintă unul sau mai multe pusee, două sau mai multe leziuni noi detectate imagistic sau creșterea dizabilității în timpul unui an de folosire corectă a medicației prescrise.
    Medicul poate discuta posibilitatea schimbării terapiei injectabile cu una cu administrare orală atunci când se constată disconfort, intoleranță la injectare.Schimbarea medicației se are în vedere și în cazurile reacțiilor adverse care scad aderența la terapie. Constantele anormale se vor monitoriza; în cazul persistenței acestora se are în vedere reducerea dozei sau a frecvenței de administrare conform indicațiilor specifice (interferoni, teriflunomide, azatioprine).
    Pacienții care urmează tratament cu natalizumab, fingolimod, rituximab, ocrelizumab și dimetilfumarate vor fi informați de riscul de PML (leucoencefalopatie multifocală progresivă). Cei care urmează tratament cu natalizumab și devin JCV pozitivi pe parcursul tratamentului, cu un titru peste 0,9, pot fi trecuți pe o medicație al cărei risc de PML este mai mic decat la natalizumab.
    Medicația imunosupresoare poate crește riscul de infecții oportuniste și neoplazii, mai ales când sunt utilizate pe termen lung. Pacienții care încep terapia cu DMTs de generație nouă vor fi informați despre aceste riscuri. Criptococoza a fost asociată terapiei cu fingolimod, iar infecțiile herpetice, terapiei cu fingolimod și natalizumab.
    Dacă pacientul sub tratament cu DMTs (azatioprina, metotrexat, mycofenolat, fingolimod, teriflunomid, alemtuzumab sau dimetilfumarat) dezvoltă o neoplazie sau infecție, se va schimba tratamentul cu un alt DMTs. AC anti-natalizumb se determină la pacienții care nu răspund la tratament sau au reacții alergice. Dacă acestea persistă în timp, se va schimba terapia. Pacienții care întrerup terapia cu natalizumab din cauza riscului de PML sau pentru planificarea sarcinii au un risc de exacerbare a bolii în primele șase luni. Inițierea fingolimodului în primele 8–12  săptămâni de la oprirea natalizumab (pentru alte motive decât sarcina) poate reduce efectul de recădere a bolii.
    Riscul de pusee este redus pe perioada sarcinii și crescut postpartum. Expunerea la DMTs pe timpul sarcinii poate afecta fătul în grade variate, de la absența malformațiilor până la unele severe. Pacientele vor fi informate despre oprirea DMTs înaintea concepției sau în timpul sarcinii, când aceasta apare accidental, mai puțin în situațiile când riscul activității bolii este mai mare decât cel
teratogen.

Întreruperea DMT

    Pacienții cu SMRR stabili sub medicația DMTs care doresc oprirea tratamentului trebuie consiliați în privința necesității urmăririi îndelungate și reevaluărilor periodice. Clinicienii ar trebui să evalueze probabilitatea unor recăderi viitoare la pacienții cu scleroză multiplă secundar progresivă (SMSP), ținând cont de vârstă, durata bolii, istoricul recăderilor și activitatea imagistică.
    Clinicienii pot recomanda întreruperea DMTs pacienților cu SMSP care nu au mai avut recidive (sau leziuni active) și care nu se mai deplasează (EDSS ≥7) de cel puțin doi ani. De asemenea, ar trebui să reevalueze riscurile continuării terapiei DMTs comparativ cu cele ale opririi acesteia la pacienții cu CIS care nu au fost diagnosticați cu scleroză multiplă.
    Majoritatea recomandărilor din ghidul actual al AAN sunt de nivelul B sau C și vizează consilierea pacienților cu privire la opțiunile de tratament, aderența, monitorizarea bolii și a efectelor secundare, aspecte privind sarcina. Recomandările reduse de nivel A, elaborate în urma unor revizuiri sistematice și ale unor metaanalize, se referă strict la includerea preferințelor pacientului în deciziile terapeutice pe toată perioada urmăririi, precum și la riscul crescut de recidivă a bolii la întreruperea natalizumabului. Există încă multe probleme practice cu care ne confruntăm în activitatea clinică de zi cu zi în diagnosticarea, tratarea și urmărirea pacienților adulți cu scleroză multiplă de diferite forme.
    Secția Clinică Neurologie a Spitalului Universitar de Urgență Militar Central ,,Dr Carol Davila”, care a inițiat împreună cu două clinici din Bucuresti și una de la Târgu Mureș, în anul 2000, tratamentul inovator al pacienților cu scleroză multiplă, a urmărit în decursul a 17 ani câteva sute de pacienți (8). Sindromul radiologic izolat, o situație deloc rară în practica actuală, nu s-a regăsit, de exemplu, în actualul ghid AAN. Nici algoritmii pentru individualizarea tratamentului în privința începerii, schimbării sau opririi acestuia nu sunt expuși.
    O completare pragmatică a ghidului AAN o pot face alte ghiduri, consensuri internaționale sau europene. De exemplu, raportul The Brain Health: Time Matters in Multiple Sclerosis elaborat sub conducerea profesorului Gavin Giovannoni și susținut în septembrie 2017 de 21 organizații internaționale care se ocupă de integritatea sistemului nervos, subliniază importanța unui diagnostic precoce și a unui tratament eficient pentru menținerea creierului în parametrii optimi cât mai mult timp (9). De altfel, aceeași organizație, MS Brain Health, a elaborat și ghiduri pentru sănătatea creierului adresate pacienților cu SM. Autoarea acestui articol s-a implicat în traducerea acestuia în limba română, el fiind acum accesibil online (10). Noul ghid ECTRIMS/EAN privind tratamentul farmacologic al pacienților cu SM, apărut în februarie 2018, este mai pragmatic și încearcă să răspundă pe baza dovezilor acumulate până în prezent celor zece întrebări puse de 27 de experți europeni în scleroza multiplă din douăsprezece țări (11). Cele 23 de recomandări sunt utile clinicienilor și pacienților lor și se bazează pe experiența acumulată în peste trei decenii, de când scleroza multiplă era, practic, o boală netratabilă, până astăzi, când avem o multitudine de agenți farmacologici aprobați pentru terapia ei.
    În încheiere, ne exprimăm speranța că toți cei implicați în managementul pacienților cu SM vor acționa cu pricepere, înțelepciune, responsabilitate și profesionionalism pentru a reduce suferința și stigmatul acestor pacienți, de obicei tineri, care vor trebui să se împace cu boala pe o lungă perioadă. Aplicarea datelor bazate pe dovezi din recentele ghiduri ajută cu siguranță la creșterea speranței de viață, a calității vieții pacienților și la reducerea costurilor. Așteptăm cu interes rezultatele studiilor în desfășurare și ale celor viitoare, care vor răspunde unor întrebări nelămurite astăzi.
Bibliografie

1. Băjenaru O , Popescu CD, Tiu C, Marinescu D, Iana G. Ghid de diagnostic și tratament pentru scleroza multiplă. București: s.n., 2008

2. http://www.roche.ro/content/dam/roche_romania/ro_RO/files/2018/PR_180529_Impactul%20Sclerozei%20Multiple%20in%20Romania.pdf. [Interactiv] [Citat: 08 08 2018.]

3. CA Sîrbu, E Furdu-Lunguț, CF Pleșa, CM Drăgoi. Pharmacological treatment of relapsing remitting multiple sclerosis – where are we? Vol. Farmacia 2016; 64(5): 651–55

4. Sirbu CA, Plesa FC, Dragoi CM, Nicolae AC. History of interferon treatments in multiple sclerosis–60 years of progress.FARMACIA, 2017, Vol. 65, 1

5. Dirk Deleu, Boulenouar Mesraoua, Hisham El Khider, Beatriz Canibano, Gayane Melikyan, Hassan Al Hail, et al. Optimization and stratification of multiple sclerosis treatment in fast developing economic countries: a perspective from Qatar. s.l. : Current Medical Research and Opinion, 33:3, 439–58, 2017

6. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. s.l. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort.: JAMA Neurol, 2015, Vol. 72: 152–58.

7. Practice Guidelines: Diseae-modifyng Therapies for Adults with Multiple Sclerosis. s.l. : American Academy of Neurology, 2018.

8. https://bit.ly/2N8DBy5

9. Giovannoni G. https://msbrainhealth.org/perch/resources/brain-health-time-matters-in-multiple-sclerosis-sep-17-2.pdf. https://msbrainhealth.org/ [Interactiv] 2017. [Citat: 10 08 2018.]

10. https://msbrainhealth.org/resources/for-people-with-ms/article/brain-health-a-guide-for-people-with-ms [Interactiv]

11. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. s.l.: Mult Scler J, 2018, Vol. 24: 96–120

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.