Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Tratamentul antitrombotic în sarcină

Viața Medicală
Dr. Carmen GEORGESCU miercuri, 9 aprilie 2014
Viața Medicală
Dr. Mihai MITRAN miercuri, 9 aprilie 2014
Viața Medicală
Dr. Doru Petrişor PANĂ miercuri, 9 aprilie 2014
Viața Medicală
Dr. Loredana MITRAN miercuri, 9 aprilie 2014
Viața Medicală
Dr. Sorin Lucian PUIA miercuri, 9 aprilie 2014
Tromboza venoasă (TV) este obliterarea parţială sau completă a unei vene printr-un tromb rezultat în urma unei coagulări intravasculare localizate.
În timpul sarcinii, incidenţa apariţiei TV este de 0,5–3% la pacientele fără antecedente trombotice. Riscul de apariţie a TV este de cinci ori mai mare la femeia gravidă, faţă de femeile neînsărcinate care nu utilizează contraceptive orale.

 

   După Virchow, tromboza vasculară este consecinţa unei triade de alterări care afectează peretele vascular, fluxul sanguin intravascular şi compoziţia sângelui circulant.
   Peretele vascular. Alterările peretelui vascular în timpul sarcinii sunt consecinţa stazei – cu hipoxie consecutivă – determinate de compresiunea exercitată de uterul gravid şi de încetinirea fluxului venos ascendent, din cauza cantităţii mari de sânge descărcat din colectorul principal, de vasele uterine. Post-partum, leziunile peretelui vascular sunt, în principal, consecinţa infecţiilor (procesul trombotic începe de la nivelul sinusurilor venoase uterine infectate). Rezistenţa vasculară periferică scade în sarcină (valorile cele mai scăzute sunt în săptămânile 14–24), după care cresc progresiv, dar la valori mai scăzute decât la femeile care nu sunt gravide. Cauza principală a scăderii rezistenţei vasculare periferice este prezenţa teritoriului vascular placentar. Modificarea axului venos în timpul sarcinii prin TV afectează mai frecvent membrul inferior stâng, din cauza compresiunii venei iliace stângi de către uterul gravid.
   Fluxul sanguin intravascular. Sarcina, prin viteza scăzută de curgere în spaţiul intervilos, constituie o perioadă de risc hemoreologic prin: agregarea eritrocitelor la gradient foarte mic al vitezei (vene postcapilare, vilozităţi placentare, varice); agregarea eritrocitelor este crescută în tot timpul sarcinii, în pofida hemodiluţiei fiziologice com­portamentul macroreologic al sângelui la un mare gradient de viteză impune eritrocitelor deformări de tip alungire (în artere şi arteriole) deformarea eritrocitelor ce traversează conducte strâmte. În vasele de calibru mic, regimul curgerii se poate menţine laminar, chiar dacă viteza de curgere creşte. Staza venoasă este dată de: dilataţiile venoase, scăderea tonusului venos, obstrucţia mecanică realizată de uterul gravid, scăderea fluxului venos (cu 80% în trimestrul III).
   Creşterea coagulabilităţii în sarcină. Hiper­coagulabilitatea din sarcină este o stare fiziologică cu rolul de a împiedica hemoragiile din periodul IV. Sunt prezente modificări ale factorilor de coagulare: • cresc factorii de coagulare I, II, VII, VIII, IX, X • trombocitele scad uşor • adezivitatea plachetară nu pare a se modifica • agregarea plachetară este crescută • trombelastograma arată hipercoagulabilitate • activitatea fibrinolitică este diminuată • activatorul plasminogenului creşte spre termen • alfa-1-antitripsina şi alfa-2-macroglobulina sunt intens crescute • produşii de degradare ai fibrinei cresc progresiv, prin creşterea formării de fibrină (prin coagulare intra­vascu­lară) şi intensificarea secundară a fibrinolinolizei, prin des­căr­carea de factori tromboplastinici din placentă • scăderea proteinei S • rezistenţa crescută la proteina C activată va creşte factorul von Willebrand • cresc fragmentele de protrombină 1 şi 2 • creşte complexul trombina S – antitrombină.
   Lezarea endoteliului. Lezarea vasului se realizează la naştere, atât în cea spontană, cât şi în cea prin operaţie cezariană. În formarea trombusului intervin: trombina, bradikinina, anoxia, acidoza, proteina C reactivă, realizând lanţul complex patogenic al evenimentului trombotic.

 

Factori de risc pentru tromboza venoasă

 

Factori clinici

   Risc redus: vârsta sub 35 de ani, fără alt factor de risc.
   Risc moderat: antecedente de TV cu factor declanşant, fără factori biologici de risc.
   Factori biologici de risc asimptomatici: heterozigoţie factor V Leiden şi/sau factor 20212 A; vârsta peste 35 de ani dublează riscul; paritatea – terţiparele au risc dublu faţă de secundipare, iar operaţia cezariană are un risc de trei ori mai mare; repausul prelungit la pat (nu a fost demonstrat de niciun studiu); obezitatea, prin creşterea stazei venoase; fumatul (peste 10 ţigări/zi); boala varicoasă; condiţii patologice care au ca efect scăderea activităţii plasmatice a antitrombinei III, inducând coagulopatie de consum (preeclampsia, infecţiile, starea septică, bolile hepatice sau renale, diabetul).
   Risc major: • tratamentul anticoagulant înainte de sar­cină, pentru un episod trombotic cauzat de trombofilie • d­e­ficit simptomatic de antitrombină • sindrom antifosfo­lipidic.
   Risc crescut: • antecedente de TV fără factor declanşant, cu sau fără factori biologici de risc • factori biologici de risc asimptomatici – deficit heterozigotic de proteina C sau S, homozigoţie factor V Leiden sau factor II 20212 A.

 

Factori biologici

   Trombofilia generează anomalii genetice ale hemostazei, ce predispun la tromboze venoase.
   Deficite congenitale ale inhibitorilor coagulării: • defect al antitrombinei III, transmis autozomal dominant, 1/2.000–5.000 de cazuri; se pare că există în rândul populaţiei normale indivizi cu anomalii biochimice ale antitrombinei III, care nu ar creşte riscul pentru tromboza venoasă • proteina C activată degradează proteolitic factorii Va şi VIIIa; activarea proteinei C este indusă de trombină şi de factorul Xa; rezistenţa la proteina C activată este asociată cu anomalii ale factorului V (mutaţia Leiden, mutaţia Cambridge); factorul V mutant are activitate procoagulantă normală, dar este mai puţin sensibil la degradarea mediată de proteina C activată (creşte rata de generare a trombinei, cu potenţială stare de hipercoagulabilitate) • proteina S este cofactor al proteinei C, accelerează inactivarea proteolitică a factorului Va indusă de proteina C; s-a sugerat legarea independentă a proteinei S de factorii Va, Xa, cu efect direct anticoagulant • anticoagulantul lupic face parte din categoria anticorpilor antifosfolipidici, împreună cu anticorpii anticardiolipinici, anticorpii pentru proteinele de legare a fosfolipidelor, anticorpii antifosfatidil-serină, anticorpii anti­proteine de suprafaţă a celulelor endoteliale • hiper­homo­cisteinemia (factor de risc contro­versat) poate fi genetică sau dobândită; mutaţiile metilen-tetra-hidrofolat-reductazei au ca efect hiperhemocisteinemia, cu efect aterogenic şi de iniţiere a procesului trombotic; etiologia poate fi congenitală (deficit de acid folic, vitamina B12, la fumătoare, asocierea cu fenitoina) sau dobândită (sindromul anticorpilor antifosfo­lipidici – o stare autoimună caracterizată prin prezenţa anticoagu­lantului lupic şi/sau anticorpilor anticardiolipinici).

 

Mecanismul de producere al trombozei

 

   În artere, agregarea trombocitelor este declanşată de lezarea endoteliului vascular, care duce la formarea trombusului alb.
   În vene, coagularea, activată de stază, determină formarea trombusului roşu.
   Plachetele aderă la colagenul rămas descoperit şi la alte glicoproteine, ducând la eliberarea de acid arahidonic, din care se formează tromboxan A2, care se fixează pe receptorii specifici şi inhibă adenilat-ciclaza, cu micşorarea disponibilului de AMPc din plachete.
   Prin intervenţia: Tx A2, ADP, factorului de agregare plachetară, serotoninei, se produce expunerea unor receptori glicoproteici membranari specifici GPIIb/IIIa, de care se fixează fibrinogenul, legând plachetele între ele, constituind procesul de agregare.
   La nivelul endoteliului vascular intact, prostaciclina (PG I2) inhibă formarea trombilor plachetari. PG I2 acţionează asupra receptorilor membranari plachetari, stimulând adenilat-ciclaza şi măreşte depozitul de AMPc, cu inhibarea agregării plachetare.

 

Tratamentul antitrombotic al trombozei venoase

 

   Tratamentul poate fi preventiv sau curativ. Sunt cunoscute şi utilizate următoarele grupe terapeutice: heparina nefracţionată (HNF), heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM), antivitamina K (AVK).

 

Terapia anticoagulantă

   Terapia anticoagulantă se întrerupe cu 24 de ore înainte de declanşarea naşterii şi se continuă cel puţin şase săptămâni post-partum.
   În caz de travaliu debutat spontan, sub heparinoterapie, se administrează sulfat de protamină. Anestezia loco-regională este contraindicată.
   Reluarea heparinoterapiei se face la 24 ore de la naştere.

 

Tromboprofilaxia

   Risc major. Tromboza în sarcină: tratamentul se începe în momentul diagnosticului şi este continuat minimum trei luni. Trombofilie: diagnostic cunoscut antepartum, cu antecedente de tromboză – HNF înainte de sarcină şi continuată cu AVK post-partum. Deficit de antitrombină, SAFL fără antecedente trombotice sau deficit asimptomatic de antitrombină: tratament anticoagulant toată sarcina şi şase-opt săptămâni post-partum.
   Risc crescut (trombofilie şi tratament anticoagulant): HGMM din luna a şasea de sarcină, cu supraveghere clinică şi Doppler venos. Profilaxia se începe mai devreme, în caz de factori de risc supraadăugaţi. În cazurile cu antecedente de accidente trombotice, tratamentul se începe cu patru-şase săptămâni înainte de vârsta sarcinii la care a apărut accidentul trombotic anterior. Profilaxia este recomandată după operaţia cezariană.

Farmacocinetica

 

Acidul acetilsalicilic (aspirina)

   Aspirina are efect analgezic, antiinflamator şi antipiretic, dar şi acţiune antiagregantă plachetară de lungă durată. Inhibarea funcţiei plachetare este ireversibilă, prin acetilarea ciclooxigenazei 1, cu blocarea consecutivă a sintezei de Tx A2. Acidul acetilsalicilic inhibă atât formarea de Tx A2, cât şi formarea de prostaciclină. Plachetele, fiind lipsite de nucleu, nu pot reface ciclooxigenaza compromisă ireversibil şi nu mai sintetizează Tx. Celula endotelială, nucleată, îşi resintetizează ciclooxigenaza şi poate continua sinteza de prostaciclină.
   Pentru efectul antiagregant, dozele sunt de 75–325 mg/zi.

 

Dipiridamolul

   Concentraţiile mari de dipiridamol inhibă agregarea plachetară in vitro. Dipiridamolul prelungeşte viaţa plachetelor, iar la nivel molecular inhibă fosfodiesteraza plachetară, cu mărirea cantităţii de AMPc în plachete.

 

Ticlopidina

   Ticlopidina este un compus de sinteză care împiedică adezivitatea şi agregarea plachetară. Împiedică expunerea receptorilor membranei plachetare GPIIb/ IIIa şi/sau îi blochează, ceea ce nu mai permite fibrinogenului să se fixeze pe plachete şi acestora să se lege între ele. Poate determina neutropenie şi trombocitopenie.

 

Clopidogrelul

   Clopidogrelul acţionează asemănător ticlopidinei, împiedicând exprimarea receptorilor GPIIb /IIIa (prin inhibarea ireversibilă a legăturii ADP de receptorul său plachetar).

 

Antagoniştii receptorilor gliocoproteici IIb/IIIa

   Inhibă receptorii de membrană GPIIb/IIIa; rar pot da trombocitopenie severă şi au risc crescut de sângerare.

 

Anticoagulantele

   Anticoagulantele împiedică coagularea, acţionând la nivel plasmatic. În profilaxia primară a trombozei venoase, împiedică generarea trombusului, iar în profilaxia secundară împiedică extinderea cheagului şi accidentele embolice.

   Heparinele se găsesc în granulaţiile din mastocite, ca un complex legat de o proteină. Din aceste molecule se desfac fragmente polizaharidice acide, active biologic.

  Heparina standard are o greutate moleculară de 3–30 kDa şi este responsabilă pentru acţiunea anticoagulantă. Acţiunea anticoagulantă a heparinei este de tip fiziologic, imediată, relativ scurtă şi se exercită direct asupra factorilor plasmatici. Inhibarea coagulării este consecinţa cuplării heparinei cu un cofactor, o alfa-2-globulină plasmatică – antitrombina III. Complexul heparină–antitrombină III inactivează trombina şi factorii activaţi V, XII, XI, IX. Fixarea de antitrombină III este condiţionată de prezenţa secvenţei polizaharidice specifice heparinei. Pentru inactivarea trombinei este necesar ca heparina să se fixeze atât pe antitrombina III, cât şi pe trombină. Legarea de trombină este posibilă când lungimea catenei este de cel puţin 16 unităţi monozaharidice. Inactivarea factorului Xa necesită numai legarea heparinei de antitrombina III, pentru care este suficient un număr mic de unităţi monozaharidice. Efectul anticoagulant al heparinei este modificat de fibrină, care leagă trombina şi o poate pro­teja de inactivare, prin complexul heparină–antitrombină III.
   Clinic, dozele mari de heparină inhibă agregarea plachetelor, cu favorizarea hemoragiilor.
   Heparina standard este o sare sodică sau calcică, care se absoarbe prin mucoasa bucală, fiind polară. În intestin este degradată şi inactivată. În injectarea subcutanată, biodisponibilitatea heparinei standard este de 25–30%. Heparina este captată de celulele endoteliale, printr-un proces saturabil, care o depolimerizează, şi, în mai mică măsură, de fagocitele mononucleare, care o desulfurează.
   Testul de eficacitate al acţiunii heparinei este timpul de trombină parţial activată (APTT), care măsoară, în ansamblu, capacitatea de coagulare intrinsecă şi care este influenţat, în mod esenţial, de trombină (trebuie menţinut la valori de 1,5–2,5 ori mai mari decât valoarea normală  de 35–45 secunde).
   Heparina nu traversează bariera placentară. Trombocitopenia este probabil alergică.
   Din cauza faptului că greutatea moleculară a heparinei în diversele preparate farmaceutice este diferită, aceasta se dozează, în mod obişnuit, biologic. În general, se consideră că 100 UI corespund unui miligram de substanţă activă.
   Heparina standard se foloseşte ca medicament, sub formă de sare sodică, 5.000 UI/ml, pentru administrare i.v. în bolus sau perfuzie, şi sare calcică, 25.000 UI/ml, pentru administrare s.c. Pentru administrarea subcutanată se preferă soluţiile concentrate de heparină, pentru evitarea apariţiei hematoamelor la locul administrării.

    Heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) au o greutate moleculară de 3–10 kDa şi sunt fragmente de heparină produse prin depolimerizare chimică sau enzimatică. Biologic, au acţiune marcată de inhibare a factorului Xa; acţiunea de inhibare a trombinei este slabă sau nulă. Biodisponibilitatea este superioară şi au timpul de înjumătăţire mai lung decât heparina standard, atât prin absorbţie, cât şi prin eliminare. Efectul este prelungit – 16–18 ore.
   HGMM nu modifică APTT, nefiind necesară monitorizarea tratamentului. Incidenţa hemoragiilor este mică, efectul antiplachetar este minim, iar trombocitopenia este rară.    HGMM au profil de siguranţă la gravide similar heparinei nefracţionate.
   Fondaparina este un anticoagulant de sinteză, derivat din pentazaharidul implicat în efectul farmacologic al heparinelor.
    Heparinoizii sunt derivaţi de heparină cu structură de mucopolizaharide sulfatate.
   Hirudina şi bivalirudina inhibă direct trombina solubilă sau pe cea legată de proteine, fără ca acţiunea anticoagulantă să fie condiţionată de legarea de antitrombina III.

   Anticoagulantele cumarinice acţionează ca anti­vitamine K şi produc diminuarea progresivă a concentraţiei de protrombină (factor II) şi a factorilor VII, IX, X. Sunt necesare trei-şapte zile de administrare pentru a obţine un efect terapeutic. Efectul anticoagulant se menţine două-zece zile de la întreruperea tratamentului. Inhibă refacerea formei active a vitaminei K, acţionând competitiv cu aceasta (prin analogie structurală la nivelul epoxireductazei). Se meta­bolizează în ficat, trec bariera placentară şi în lapte şi sunt controlate prin timpul de protrombină, timpul Quick şi INR.

   Acenocumarol: efectul se instalează la 24–36 de ore de la administrare şi se menţine 36–72 de ore de la oprirea tratamentului.

   Warfarina: efectul este lent şi de lungă durată.

   În timpul sarcinii, pentru profilaxia şi tratamentul accidentelor trombotice, sunt preferabile HGMM. Acestea au o biodisponibilitate mare (80–90%) după administrarea s.c., un timp de înjumătăţire prin absorbţie de aproximativ 200 de minute, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 80 de minute. Profilaxie: •  în cazuri cu risc mediu – 75 UI/kgc/zi •  în cazuri cu risc crescut – 175 UI/kgc/zi. Tratament: 175 UI/kgc/zi.

   Profilaxia trombozei venoase postoperator: • risc moderat – 3.500 UI antifactor Xa cu două ore înainte de intervenţie şi apoi postoperator 3.500 UI/zi timp de şapte-zece zile • risc mare de tromboză – 4.500 UI sau 50 UI/kgc cu două ore înainte de intervenţie, apoi doza de 4.500 UI timp de şapte-zece zile postoperator.
 

Concluzii

Tromboza venoasă, cu complicaţia sa redutabilă, tromboembolismul, constituie încă a doua cauză de mortalitate maternă în lume, după hemoragie.

În sarcină sunt prezenţi factori de risc pentru tromboză daţi de alterarea peretelui vascular prin stază, infecţie şi scăderea rezistenţei periferice, viteza scăzută de curgere a sângelui în spaţiul intervilos cu hipercoagulabilitate fiziologică. Alături de factorii clinici de risc (vârstă, obezitate, fumat, paritate, boala varicoasă), pot fi prezenţi şi factori biologici de risc (deficit simptomatic de antitrombină, sindrom antifosfolipidic, deficit heterozigotic de proteină C sau S, homozigitism pentru factor V Leyden sau factor II 20212 A, trombofilii).

Este necesar atât tratamentul profilactic, cât şi cel curativ, ţinând cont de existenţa binomului mamă–făt. Se preconizează utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică, pentru avantajele precum biodisponibilitatea superioară, efectul antiplachetar minim, profilul de siguranţă la gravide.

Cunoaşterea principiilor tratamentului antitrombotic este o necesitate pentru medicii de orice specialitate medicală, în mod special pentru obstetrică-ginecologie.

 
 
Bibliografie

1. Barbour LA, Pickard J. Controversies in thromboembolic disease during pregnancy: a critical review. Obstet Gynecol.
1995 Oct;86(4 Pt 1):621-33

2. Biriş M, Păscuţ M, Raţiu A. Caz particular de tromboză venoasă profundă în sarcină. Obst Ginec. 2006:169-70

3. Directives cliniques de la SOGC. Prévention et traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) en obstétrique. Sep 2000

4. Luca V. Diagnostic şi conduită în sarcina cu risc. Editura Medicală, Bucureşti, 1989

5. Luca V, Moga M. Urgenţele în obstetrică. Editura Universităţii Transilvania, Braşov, 2006

6. Mitran M, Georgescu C, Pană DP. Indicaţiile tratamentului antitrombotic în sarcină. Conferinţa naţională Zilele medicale „Vasile Dobrovici“, Iaşi, 2012

7. Nanu D, Edu A, Matei A. Tratamentul anticoagulant în sarcină. Obst Ginec. 2009:129-36

8. Păscuţ D. Trombembolia venoasă în obstetrică. Obst Ginec. 2006:10-4

9. Păscuţ D, Păscuţ M, Raţiu A. Riscul embolic al tromboflebitei septice pelvine. Obst Ginec. 2006:109-10

10. RCOG. Treatment of venous thrombosis in pregnancy and after birth

11. Riga BA, De Campos E, Widode M, Fade K. Embolia pulmonară maternă în sarcină şi lăuzie. Gineco.ro. 2008;4(3):150-7

12. Sattar N, Greer IA. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? BMJ. 2002 Jul 20;325(7356):157-60

13. Tudor S, Dănilă L. Tromboembolismul cardiovascular. Editura Ştiinţifică, Bucureşti, 1987

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC