Tromboza venoasă (TV) este obliterarea parţială
sau completă a unei vene printr-un tromb rezultat în urma unei coagulări
intravasculare localizate.
În timpul sarcinii, incidenţa apariţiei TV
este de 0,5–3% la pacientele fără antecedente trombotice. Riscul de apariţie a
TV este de cinci ori mai mare la femeia gravidă, faţă de femeile neînsărcinate
care nu utilizează contraceptive orale.
După Virchow, tromboza vasculară este
consecinţa unei triade de alterări care afectează peretele vascular, fluxul
sanguin intravascular şi compoziţia sângelui circulant.
Peretele
vascular. Alterările peretelui vascular în timpul sarcinii sunt consecinţa
stazei – cu hipoxie consecutivă – determinate de compresiunea exercitată de
uterul gravid şi de încetinirea fluxului venos ascendent, din cauza cantităţii
mari de sânge descărcat din colectorul principal, de vasele uterine.
Post-partum, leziunile peretelui vascular sunt, în principal, consecinţa infecţiilor
(procesul trombotic începe de la nivelul sinusurilor venoase uterine
infectate). Rezistenţa vasculară periferică scade în sarcină (valorile cele mai
scăzute sunt în săptămânile 14–24), după care cresc progresiv, dar la valori
mai scăzute decât la femeile care nu sunt gravide. Cauza principală a scăderii
rezistenţei vasculare periferice este prezenţa teritoriului vascular placentar.
Modificarea axului venos în timpul sarcinii prin TV afectează mai frecvent
membrul inferior stâng, din cauza compresiunii venei iliace stângi de către
uterul gravid.
Fluxul
sanguin intravascular. Sarcina, prin viteza scăzută de curgere în spaţiul
intervilos, constituie o perioadă de risc hemoreologic prin: • agregarea
eritrocitelor la gradient foarte mic al vitezei (vene postcapilare, vilozităţi
placentare, varice); agregarea eritrocitelor este crescută în tot timpul
sarcinii, în pofida hemodiluţiei fiziologice • comportamentul
macroreologic al sângelui la un mare gradient de viteză impune eritrocitelor
deformări de tip alungire (în artere şi arteriole) • deformarea
eritrocitelor ce traversează conducte strâmte. În vasele de calibru mic,
regimul curgerii se poate menţine laminar, chiar dacă viteza de curgere creşte.
Staza venoasă este dată de: dilataţiile venoase, scăderea tonusului venos,
obstrucţia mecanică realizată de uterul gravid, scăderea fluxului venos (cu 80%
în trimestrul III).
Creşterea coagulabilităţii în sarcină. Hipercoagulabilitatea
din sarcină este o stare fiziologică cu rolul de a împiedica hemoragiile din
periodul IV. Sunt prezente modificări ale factorilor de coagulare: • cresc
factorii de coagulare I, II, VII, VIII, IX, X • trombocitele scad uşor • adezivitatea plachetară nu pare a se
modifica • agregarea plachetară este crescută • trombelastograma arată
hipercoagulabilitate • activitatea fibrinolitică este diminuată • activatorul
plasminogenului creşte spre termen • alfa-1-antitripsina şi
alfa-2-macroglobulina sunt intens crescute • produşii de degradare ai fibrinei
cresc progresiv, prin creşterea formării de fibrină (prin coagulare intravasculară)
şi intensificarea secundară a fibrinolinolizei, prin descărcarea de factori
tromboplastinici din placentă • scăderea proteinei S • rezistenţa crescută la
proteina C activată va creşte factorul von Willebrand • cresc fragmentele de
protrombină 1 şi 2 • creşte complexul trombina S – antitrombină.
Lezarea endoteliului. Lezarea
vasului se realizează la naştere, atât în cea spontană, cât şi în cea prin
operaţie cezariană. În formarea trombusului intervin: trombina, bradikinina,
anoxia, acidoza, proteina C reactivă, realizând lanţul complex patogenic al
evenimentului trombotic.
Factori de risc pentru tromboza venoasă
Factori clinici
Risc
redus: vârsta sub 35 de ani, fără alt factor de risc.
Risc
moderat: antecedente de TV cu
factor declanşant, fără factori biologici de risc.
Factori
biologici de risc asimptomatici: heterozigoţie factor V Leiden şi/sau
factor 20212 A; vârsta peste 35 de ani dublează riscul; paritatea – terţiparele
au risc dublu faţă de secundipare, iar operaţia cezariană are un risc de trei
ori mai mare; repausul prelungit la pat (nu a fost demonstrat de niciun
studiu); obezitatea, prin creşterea stazei venoase; fumatul (peste 10 ţigări/zi);
boala varicoasă; condiţii patologice care au ca efect scăderea activităţii
plasmatice a antitrombinei III, inducând coagulopatie de consum (preeclampsia,
infecţiile, starea septică, bolile hepatice sau renale, diabetul).
Risc
major: • tratamentul anticoagulant înainte de
sarcină, pentru un episod trombotic cauzat de trombofilie • deficit
simptomatic de antitrombină • sindrom antifosfolipidic.
Risc
crescut: • antecedente de TV fără factor declanşant,
cu sau fără factori biologici de risc • factori biologici de risc asimptomatici
– deficit heterozigotic de proteina C sau S, homozigoţie factor V Leiden sau
factor II 20212 A.
Factori biologici
Trombofilia generează anomalii
genetice ale hemostazei, ce predispun la tromboze venoase.
Deficite
congenitale ale inhibitorilor coagulării: • defect al antitrombinei III,
transmis autozomal dominant, 1/2.000–5.000 de cazuri; se pare că există în
rândul populaţiei normale indivizi cu anomalii biochimice ale antitrombinei
III, care nu ar creşte riscul pentru tromboza venoasă • proteina C activată
degradează proteolitic factorii Va şi VIIIa; activarea proteinei C este indusă
de trombină şi de factorul Xa; rezistenţa la proteina C activată este asociată
cu anomalii ale factorului V (mutaţia Leiden, mutaţia Cambridge); factorul V
mutant are activitate procoagulantă normală, dar este mai puţin sensibil la
degradarea mediată de proteina C activată (creşte rata de generare a trombinei,
cu potenţială stare de hipercoagulabilitate) • proteina S este cofactor al
proteinei C, accelerează inactivarea proteolitică a factorului Va indusă de
proteina C; s-a sugerat legarea independentă a proteinei S de factorii Va, Xa,
cu efect direct anticoagulant • anticoagulantul lupic face parte din categoria
anticorpilor antifosfolipidici, împreună cu anticorpii anticardiolipinici,
anticorpii pentru proteinele de legare a fosfolipidelor, anticorpii
antifosfatidil-serină, anticorpii antiproteine de suprafaţă a celulelor
endoteliale • hiperhomocisteinemia (factor de risc controversat) poate fi
genetică sau dobândită; mutaţiile metilen-tetra-hidrofolat-reductazei au ca
efect hiperhemocisteinemia, cu efect aterogenic şi de iniţiere a procesului
trombotic; etiologia poate fi congenitală (deficit de acid folic, vitamina B12,
la fumătoare, asocierea cu fenitoina) sau dobândită (sindromul anticorpilor
antifosfolipidici – o stare autoimună caracterizată prin prezenţa anticoagulantului
lupic şi/sau anticorpilor anticardiolipinici).
Mecanismul de producere al trombozei
În artere, agregarea trombocitelor este
declanşată de lezarea endoteliului vascular, care duce la formarea trombusului
alb.
În vene, coagularea, activată de stază,
determină formarea trombusului roşu.
Plachetele aderă la colagenul rămas
descoperit şi la alte glicoproteine, ducând la eliberarea de acid arahidonic,
din care se formează tromboxan A2, care se fixează pe receptorii specifici şi
inhibă adenilat-ciclaza, cu micşorarea disponibilului de AMPc din plachete.
Prin intervenţia: Tx A2, ADP, factorului de
agregare plachetară, serotoninei, se produce expunerea unor receptori
glicoproteici membranari specifici GPIIb/IIIa, de care se fixează fibrinogenul,
legând plachetele între ele, constituind procesul de agregare.
La nivelul endoteliului vascular intact,
prostaciclina (PG I2) inhibă formarea trombilor plachetari. PG I2 acţionează
asupra receptorilor membranari plachetari, stimulând adenilat-ciclaza şi măreşte
depozitul de AMPc, cu inhibarea agregării plachetare.
Tratamentul antitrombotic al trombozei venoase
Tratamentul poate fi preventiv sau curativ.
Sunt cunoscute şi utilizate următoarele grupe terapeutice: heparina nefracţionată
(HNF), heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM), antivitamina K (AVK).
Terapia anticoagulantă
Terapia anticoagulantă se întrerupe cu 24 de
ore înainte de declanşarea naşterii şi se continuă cel puţin şase săptămâni
post-partum.
În caz de travaliu debutat spontan, sub
heparinoterapie, se administrează sulfat de protamină. Anestezia loco-regională
este contraindicată.
Reluarea heparinoterapiei se face la 24 ore
de la naştere.
Tromboprofilaxia
Risc major. Tromboza în
sarcină: tratamentul se începe în momentul diagnosticului şi este continuat
minimum trei luni. Trombofilie: diagnostic cunoscut antepartum, cu antecedente
de tromboză – HNF înainte de sarcină şi continuată cu AVK post-partum. Deficit
de antitrombină, SAFL fără antecedente trombotice sau deficit asimptomatic de
antitrombină: tratament anticoagulant toată sarcina şi şase-opt săptămâni
post-partum.
Risc
crescut (trombofilie şi tratament anticoagulant): HGMM din luna a şasea de
sarcină, cu supraveghere clinică şi Doppler venos. Profilaxia se începe mai
devreme, în caz de factori de risc supraadăugaţi. În cazurile cu antecedente de
accidente trombotice, tratamentul se începe cu patru-şase săptămâni înainte de
vârsta sarcinii la care a apărut accidentul trombotic anterior. Profilaxia este
recomandată după operaţia cezariană.
Farmacocinetica
Acidul acetilsalicilic (aspirina)
Aspirina are efect analgezic, antiinflamator
şi antipiretic, dar şi acţiune antiagregantă plachetară de lungă durată.
Inhibarea funcţiei plachetare este ireversibilă, prin acetilarea
ciclooxigenazei 1, cu blocarea consecutivă a sintezei de Tx A2. Acidul
acetilsalicilic inhibă atât formarea de Tx A2, cât şi formarea de prostaciclină.
Plachetele, fiind lipsite de nucleu, nu pot reface ciclooxigenaza compromisă
ireversibil şi nu mai sintetizează Tx. Celula endotelială, nucleată, îşi
resintetizează ciclooxigenaza şi poate continua sinteza de prostaciclină.
Pentru efectul antiagregant, dozele sunt de
75–325 mg/zi.
Dipiridamolul
Concentraţiile mari de
dipiridamol inhibă agregarea plachetară in
vitro. Dipiridamolul prelungeşte viaţa plachetelor, iar la nivel
molecular inhibă fosfodiesteraza plachetară, cu mărirea cantităţii de AMPc în
plachete.
Ticlopidina
Ticlopidina este un compus
de sinteză care împiedică adezivitatea şi agregarea plachetară. Împiedică
expunerea receptorilor membranei plachetare GPIIb/ IIIa şi/sau îi blochează,
ceea ce nu mai permite fibrinogenului să se fixeze pe plachete şi acestora să
se lege între ele. Poate determina neutropenie şi trombocitopenie.
Clopidogrelul
Clopidogrelul acţionează asemănător
ticlopidinei, împiedicând exprimarea receptorilor GPIIb /IIIa (prin inhibarea
ireversibilă a legăturii ADP de receptorul său plachetar).
Antagoniştii
receptorilor gliocoproteici IIb/IIIa
Inhibă receptorii de membrană GPIIb/IIIa;
rar pot da trombocitopenie severă şi au risc crescut de sângerare.
Anticoagulantele
Anticoagulantele împiedică coagularea, acţionând
la nivel plasmatic. În profilaxia primară a trombozei venoase, împiedică
generarea trombusului, iar în profilaxia secundară împiedică extinderea
cheagului şi accidentele embolice.
Heparinele
se găsesc în granulaţiile din mastocite, ca un complex legat de o proteină. Din
aceste molecule se desfac fragmente polizaharidice acide, active biologic.
Heparina
standard are o greutate moleculară de 3–30 kDa şi este responsabilă pentru
acţiunea anticoagulantă. Acţiunea anticoagulantă a heparinei este de tip
fiziologic, imediată, relativ scurtă şi se exercită direct asupra factorilor
plasmatici. Inhibarea coagulării este consecinţa cuplării heparinei cu un
cofactor, o alfa-2-globulină plasmatică – antitrombina III. Complexul heparină–antitrombină
III inactivează trombina şi factorii activaţi V, XII, XI, IX. Fixarea de
antitrombină III este condiţionată de prezenţa secvenţei polizaharidice
specifice heparinei. Pentru inactivarea trombinei este necesar ca heparina să
se fixeze atât pe antitrombina III, cât şi pe trombină. Legarea de trombină
este posibilă când lungimea catenei este de cel puţin 16 unităţi
monozaharidice. Inactivarea factorului Xa necesită numai legarea heparinei de
antitrombina III, pentru care este suficient un număr mic de unităţi
monozaharidice. Efectul anticoagulant al heparinei este modificat de fibrină,
care leagă trombina şi o poate proteja de inactivare, prin complexul heparină–antitrombină
III.
Clinic, dozele mari de heparină inhibă
agregarea plachetelor, cu favorizarea hemoragiilor.
Heparina standard este o sare sodică sau
calcică, care se absoarbe prin mucoasa bucală, fiind polară. În intestin este
degradată şi inactivată. În injectarea subcutanată, biodisponibilitatea
heparinei standard este de 25–30%. Heparina este captată de celulele
endoteliale, printr-un proces saturabil, care o depolimerizează, şi, în mai mică
măsură, de fagocitele mononucleare, care o desulfurează.
Testul de eficacitate al acţiunii heparinei
este timpul de trombină parţial activată (APTT), care măsoară, în ansamblu,
capacitatea de coagulare intrinsecă şi care este influenţat, în mod esenţial,
de trombină (trebuie menţinut la valori de 1,5–2,5 ori mai mari decât valoarea
normală de 35–45 secunde).
Heparina nu traversează bariera placentară.
Trombocitopenia este probabil alergică.
Din
cauza faptului că greutatea moleculară a heparinei în diversele preparate
farmaceutice este diferită, aceasta se dozează, în mod obişnuit, biologic. În
general, se consideră că 100 UI corespund unui miligram de substanţă activă.
Heparina
standard se foloseşte ca medicament, sub formă de sare sodică, 5.000 UI/ml,
pentru administrare i.v. în bolus sau
perfuzie, şi sare calcică, 25.000 UI/ml, pentru administrare s.c. Pentru administrarea subcutanată se
preferă soluţiile concentrate de heparină, pentru evitarea apariţiei
hematoamelor la locul administrării.
Heparinele
cu greutate moleculară mică (HGMM) au o greutate moleculară de 3–10 kDa şi
sunt fragmente de heparină produse prin depolimerizare chimică sau enzimatică.
Biologic, au acţiune marcată de inhibare a factorului Xa; acţiunea de inhibare
a trombinei este slabă sau nulă. Biodisponibilitatea este superioară şi au
timpul de înjumătăţire mai lung decât heparina standard, atât prin absorbţie,
cât şi prin eliminare. Efectul este prelungit – 16–18 ore.
HGMM
nu modifică APTT, nefiind necesară monitorizarea tratamentului. Incidenţa
hemoragiilor este mică, efectul antiplachetar este minim, iar trombocitopenia
este rară. HGMM au profil de siguranţă
la gravide similar heparinei nefracţionate.
Fondaparina
este un anticoagulant de sinteză, derivat din pentazaharidul implicat în
efectul farmacologic al heparinelor.
Heparinoizii sunt derivaţi de heparină cu
structură de mucopolizaharide sulfatate.
Hirudina şi bivalirudina inhibă direct
trombina solubilă sau pe cea legată de proteine, fără ca acţiunea anticoagulantă
să fie condiţionată de legarea de antitrombina III.
Anticoagulantele
cumarinice acţionează ca antivitamine K şi produc diminuarea progresivă a
concentraţiei de protrombină (factor II) şi a factorilor VII, IX, X. Sunt
necesare trei-şapte zile de administrare pentru a obţine un efect terapeutic.
Efectul anticoagulant se menţine două-zece zile de la întreruperea
tratamentului. Inhibă refacerea formei active a vitaminei K, acţionând
competitiv cu aceasta (prin analogie structurală la nivelul epoxireductazei).
Se metabolizează în ficat, trec bariera placentară şi în lapte şi sunt
controlate prin timpul de protrombină, timpul Quick şi INR.
Acenocumarol:
efectul se instalează la 24–36 de ore de la administrare şi se menţine 36–72 de
ore de la oprirea tratamentului.
Warfarina: efectul este lent şi
de lungă durată.
În timpul
sarcinii,
pentru profilaxia şi tratamentul accidentelor trombotice, sunt preferabile
HGMM. Acestea au o biodisponibilitate mare (80–90%) după administrarea s.c., un timp de înjumătăţire prin
absorbţie de aproximativ 200 de minute, iar timpul de înjumătăţire prin
eliminare este de aproximativ 80 de minute. Profilaxie: • în cazuri cu risc mediu – 75
UI/kgc/zi • în cazuri cu risc crescut – 175 UI/kgc/zi.
Tratament: 175 UI/kgc/zi.
Profilaxia
trombozei venoase postoperator: • risc moderat – 3.500 UI antifactor Xa cu
două ore înainte de intervenţie şi apoi postoperator 3.500 UI/zi timp de şapte-zece
zile • risc mare de tromboză – 4.500 UI sau 50 UI/kgc cu două ore înainte de
intervenţie, apoi doza de 4.500 UI timp de şapte-zece zile postoperator.
Concluzii
Tromboza venoasă, cu
complicaţia sa redutabilă, tromboembolismul, constituie încă a doua cauză de
mortalitate maternă în lume, după hemoragie.
În sarcină sunt
prezenţi factori de risc pentru tromboză daţi de alterarea peretelui vascular
prin stază, infecţie şi scăderea rezistenţei periferice, viteza scăzută de
curgere a sângelui în spaţiul intervilos cu hipercoagulabilitate fiziologică.
Alături de factorii clinici de risc (vârstă, obezitate, fumat, paritate, boala
varicoasă), pot fi prezenţi şi factori biologici de risc (deficit simptomatic
de antitrombină, sindrom antifosfolipidic, deficit heterozigotic de proteină C
sau S, homozigitism pentru factor V Leyden sau factor II 20212 A, trombofilii).
Este necesar atât
tratamentul profilactic, cât şi cel curativ, ţinând cont de existenţa binomului
mamă–făt. Se preconizează utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică,
pentru avantajele precum biodisponibilitatea superioară, efectul antiplachetar
minim, profilul de siguranţă la gravide.
Cunoaşterea
principiilor tratamentului antitrombotic este o necesitate pentru medicii de
orice specialitate medicală, în mod special pentru obstetrică-ginecologie.
|