Terapia ţintită folosește inhibitori de molecule sau anticorpi care afectează aceste proteine mutante, importante pentru progresia bolii .

Inhibitori ai BRAF

În ultimii ani, noi abordări moleculare au fost dezvoltate pentru a ţinti mutaţiile din melanom. Proto-oncogena BRAF codifică o serin/treonin kinază cu rol-cheie în calea de semnalizare intracelulară MAPK (protein kinazele activate mitogen). Această cale conţine un lanţ de proteine, prin intermediul cărora se transmit semnale de la receptori situaţi pe suprafaţa celulelor la nucleu, unde transformările la nivelul ADN-ului produc proliferare celulară. Mutaţiile BRAF sunt asociate cu accelerarea proliferării celulelor canceroase. Peste jumătate dintre melanoamele cutanate prezintă o mutaţie BRAF. Cea mai frecventă mutaţie BRAF apare la nivelul aminoacidului 600, valina normală fiind înlocuită de acid glutamic (BRAFV600E) sau, mai puţin frecvent, de lizină (BRAFV600K).
Vemurafenib a fost aprobat pentru tratamentul melanoamelor nerezecabile sau metastatice cu mutaţii BRAFV600E. Comparativ cu chimioterapia, în melanoamele cu mutaţii BRAFV600E, vemurafenib îmbunătăţește PFS și OS ale pacienţilor cu melanom metastatic. Studiile au raportat că 90% dintre pacienţii care au primit vemurafenib au prezentat regresia tumorii.
Dabrafenib este un inhibitor selectiv de BRAF-mutant aprobat pentru tratamentul melanoamelor nerezecabile sau metastatice care conţin mutaţii BRAFV600E.
Encorafenib, un alt inhibitor BRAF-mutant, a fost de asemenea utilizat în studii în monoterapie, în combinaţie cu alte terapii ţintite și cu terapii ţintite plus imunoterapii.
Beneficiul clinic al acestor terapii este evident, dar este limitat de dezvoltarea multiplelor mecanisme de rezistenţă. Terapiile combinate par a fi o strategie adecvată pentru a depăși aceste mecanisme de rezistenţă.

Inhibitori MEK

Inhibitorii MEK reprezintă o strategie valabilă pentru a depăși rezistenţa la inhibitorii BRAF.
Trametinib, un inhibitor farmacologic MEK1/2 cu activitate antitumorală, a fost aprobat ca monoterapie pentru tratamentul melanoamelor maligne nerezecabile sau metastatice cu mutaţii BRAF.
Blocarea MEK1/2 scade proliferarea celulelor tumorale. La pacienţii cu melanom metastatic cu mutaţii BRAF activatoare netrataţi anterior cu inhibitori selectivi de BRAF, trametinib a îmbunătăţit rata de răspuns clinic, PFS și OS, comparativ cu chimioterapia. Studii clinice analizează efectul terapiei combinate trametinib+dabrafenib asupra pacienţilor cu melanom metastatic, precum și combinaţia celor două cu radioterapia și imunoterapia.
În 2015 a fost aprobată combinaţia de cobimetinib, un inhibitor selectiv MEK oral, și vemurafenib pentru tratamentul melanoamelor cu mutaţii BRAF nerezecabile chirurgical sau cu metastaze. S-a raportat că această abordare a îmbunătăţit semnificativ PFS la acești pacienţi.

Inhibitori de cale PI3K – AKT – mTOR

Activarea căii mTOR a fost descrisă în melanomul cutanat, în asociere cu prezenţa mutaţiilor BRAF și cu un prognostic nefast. Combinaţia de PI-103, un inhibitor de PI3K, cu inhibitorul de mTOR – rapamicină – poate bloca eficient creșterea celulelor tumorale în melanom și poate induce autofagie.
Studiile au arătat că inhibitorii căii PI3K-AKT au dus la o creștere mai mare a ratei de apoptoză comparativ cu inhibitorii BRAF sau MEK. Efectele antitumorale ale inhibării mTOR pot fi îmbunătăţite în combinaţie cu inhibitori ai căii MAPK. Mai mult, inhibarea AKT sau mTOR și inhibarea combinată a PI3K și mTOR au fost declarate ca strategii alternative pentru a depăși rezistenţa la inhibitorii de BRAF.
În prezent, se află în studiu doi inhibitori ai mTOR, everolimus și temsirolimus, în combinaţie cu un inhibitor BRAF.

Inhibitori ai CKIT

Mutaţiile CKIT au fost descrise în aproximativ o treime din melanoamele mucosale, melanoamele lentiginoase acrale și melanoamele cutanate apărute în zonele afectate cronic de soare și nu au fost descrise deloc în melanoamele cutanate fără leziuni solare. Aceste mutaţii pot duce la upreglarea căii MAPK și PI3K/AKT, precum și la dezvoltarea rezistenţei la medicamente.
Imatinib este un inhibitor al CKIT cu administrare orală indicat în melanoamele metastatice asociate cu aberaţii CKIT, cu o rată de răspuns de 30%, dar cu o PFS mediană de trei-patru luni.
Alţi inhibitori de multikinază, cum ar fi sunitinib, dasatinib și nilotinib, pot avea activitate la pacienţii cu melanom care poartă mutaţii KIT. Studiile clinice cu aceste medicamente sunt în desfășurare.

Inhibitori ai kinazei dependente de ciclină (CDK)

Aproximativ 2% dintre melanoamele familiale sunt asociate cu mutaţii la nivelul CDK4, o oncogenă care controlează proliferarea celulară O nouă generaţie de inhibitori selectivi de CDK4, incluzând abemaciclib, ribociclib și palbociclib, a permis ca tumorile să fie ţintite mai eficient.
Abemaciclib induce regresia creșterii tumorale în melanoamele rezistente la vemurafenib la care au fost observate niveluri ridicate de expresie ale ciclinei D1 și reactivarea căii MAPK. Succesul terapiei este puternic influenţat de selecţia adecvată a pacienţilor care prezintă mutaţii CDK4.

Inhibitori VEGF (factorul seric de creștere endotelială vasculară)

Melanoamele exprimă niveluri ridicate de VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2 și VEGF-R3, asociate cu un prognostic nefast, cu imunosupresie și cu creșterea neoangiogenezei tumorale. Angiogeneza indusă de VEGF este critică pentru progresia cancerului. Prin urmare, blocarea VEGF poate fi o abordare utilă pentru terapia melanomului.
Bevacizumab este un anticorp monoclonal anti-VEGF care inhibă creșterea tumorii. Într-un studiu clinic de fază II, bevacizumab a fost administrat în asociere cu IFN a-2b, iar rezultatele au indicat o PFS mediană de 4,8 luni și OS de 17 luni.