Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Terapii noi pentru afecţiuni neurologice

Viața Medicală
Dr. Maria Oana Grigore vineri, 24 iulie 2020

În ultimul deceniu, anticorpii monoclonali au schimbat major perspectivele pacienţilor cu boli debilitante: neoplazii, boli autoimune și unele boli neurologice.

shutterstock_1098693677Cercetările medicale continuă să se concentreze pe elaborarea unor terapii specifice, care utilizează produsele biologice. Agenţia Europeană a Medicamentului ( EMA) definește produsele biologice drept „medicamente care conţin una sau mai multe substanţe active produse sau obţinute dintr-o sursă biologică” (1).

Exemplele de medicamente biologice includ diferite proteine, cum ar fi insulina, hormonii de creștere și diverse alte substanţe obţinute prin procesarea sângelui uman, a organelor și a ţesuturilor animale, precum vaccinurile și ADN-ul recombinant (2,3).

Tehnicile de inginerie genetică au fost utilizate pentru a produce anticorpi monoclonali ( ACmo), cu o mare aplicabilitate, folosiţi ca agenţi în scop diagnostic, profilactic și terapeutic. Astfel, ACmo au cunoscut o dezvoltare rapidă, fiind aprobaţi spre utilizare în multe domenii medicale.

De exemplu, au obţinut autorizaţia de punere pe piaţă natalizumab, alemtuzumab și ocrelizumab pentru scleroză multiplă, eculizumab pentru miastenia gravis, erenumab și frenazumab pentru migrenă, galcanezumab pentru migrenă și cefaleea „în ciorchine”, tip cluster, eculizumab pentru tulburări din spectrul neuromielitei optice.

Prima tehnologie pentru sinteza ACmo în condiţii de laborator a fost dezvoltată de Georges Köhler și Cesar Milstein din Cambridge. Ei au contopit celule producătoare de anticorpi cu celule tumorale, permiţând producerea nelimitată a unor anticorpi.

Cercetările lor, sub forma unui raport de trei pagini, au fost publicate în anul 1975 în jurnalul Nature și au acumulat aproape 10.000 de citări (5). În 1979, ACmo au fost dezvoltaţi pentru prima dată de Philip Stashenko și Lee Nadler (Tabelul 1). În 1986, FDA a aprobat primul ACmo terapeutic, muromonab-CD3. El scade rata de respingere a transplantului de rinichi prin efecte imunosupresive selective (6).

Nomenclator

Multitudinea de ACmo cu valoare terapeutică aprobată sau testată în studii clinice a condus la elaborarea unei nomenclaturi unificate de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii, în octombrie 2008.

Această nomenclatură ia în considerare ţinta asupra căreia acţionează anticorpul și sursa anticorpului. Există un sufix comun, ACmo, care este o prescurtare a „anticorpului monoclonal” și un prefix care conferă unicitatea numelui (7).

Există patru categorii de ACmo clinic relevanţi:
- murin (100% proteină murină), cu sufixul -omab (blinatumomab pentru leucemia limfoblastică acută, ibritumomab tiuxetan pentru limfomul non-Hodgkin);
- himeric (30% proteine murine), cu sufixul -ximab (dinutuximab pentru neuroblastom pediatric, infliximab pentru boala Crohn);
- umanizat (5-10% proteine murine), cu sufixul -zumab (natalizumab pentru scleroza multiplă, benralizumab pentru astm);
- umani (100% proteine umane) cu sufixul -umab (brodalumab pentru psoriazis, durvalumab pentru carcinom urotelial) (5).

Până în 2018, FDA eliberase pe piaţă 80 ACmo, dintre care 10 au fost aprobaţi în 2015, 10 în 2016 și 17 în 2017 (17). În 2015, piaţa globală pentru ACmo a fost de șapte ori mai mare decât cea din 2005, cu vânzări de 98 de trilioane de dolari în SUA. Mai mult de jumătate din vânzările biofarmaceutice au fost atribuite ACmo (8).

Majoritatea ACmo disponibili în prezent sunt utilizaţi pentru a trata cancerul (38,9%), bolile autoimune (25%), transplantul de organe (8,3%), bolile genetice (6,9%), bolile infecţioase (5,5%), astmul (4,2%), bolile cardiovasculare (4,2%), bolile hematologice (4,2%) și distrofiile maculare (2,8%).

ACmo pentru boli neurologice

Scleroza multiplă
Natalizumab a fost primul ACmo umanizat utilizat. Este aprobat de FDA în 2004 pentru tratarea sclerozei multiple recurent-remisive (SMRR) (Tabelul 2). Tratamentul implică o perfuzie lunară de 300 mg care blochează integrina VLA-4 și transportul limfocitelor prin bariera hemato-encefalică, producând o imunosupresie continuă.

Din cauza asocierii cu leucoencefalopatie multifocală progresivă, infecţie cu potenţial mortal determinată de poliomavirusul John Cunningham, FDA a oprit utilizarea natalizumabului timp de câteva luni, până în 2006, când a fost reaprobat.

Până în iunie 2016, 152.500 de pacienţi au fost trataţi la nivel mondial cu natalizumab (pentru scleroză multiplă și boală Crohn). Dintre aceștia, au fost diagnosticaţi cu leucoencefalopatie multifocală progresivă 667 de persoane.

Alemtuzumab a fost cel de-al doilea ACmo umanizat CD52 aprobat de FDA pentru tratamentul SMRR, în noiembrie 2014, la zece ani, deci, după natalizumab. Iniţial a fost utilizat pentru a trata leucemia limfocitară cronică cu celule B. În aprilie 2019, EMA a restric­ţionat utilizarea sa pentru pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece a provocat, printre alte reacţii nedorite, infarct miocardic și accident vascular cerebral.

Efectele adverse raportate au fost reacţii la locul de injectare, infecţii, tulburări autoimune și malignitate. Prima doză este de 12 mg/zi cu administrare intravenoasă, timp de 4 ore, 5 zile consecutive.

La distanţă de 12 luni se administrează o a doua doză, timp de trei zile consecutive, și apoi se administrează anual o doză de întreţinere. Această puls-terapie imunosupresivă are un efect persistent, dar un risc ridicat de reactivare a infecţiilor latente și a bolilor autoimune.

Ocrelizumab a fost aprobat de FDA în martie 2017 pentru tratarea sclerozei multiple primar progresive și recurent remisive. Acest anticorp complet umanizat IgG CD20 a fost primul medicament aprobat pentru tratarea sclerozei multiple primar progresive. Administrarea în perfuzie provoacă mai frecvent reacţii locale în comparaţie cu alţi ACmo.

Miastenia gravis

Eculizumab a fost primul ACmo aprobat la nivel mondial pentru tratarea bolilor mediate de complement (hemoglobinurie paroxistică nocturnă în 2007 și sindromul hemolitic uremic atipic în 2011).

Acest medicament a fost aprobat de FDA în 2018 și reutilizat pentru tratarea formei generalizate a miasteniei gravis cu anticorpi pozitivi antireceptor de acetilcolină. Prin blocarea activării complementului (legarea la proteina C5), acest ACmo păstrează funcţia membranei postsinaptice și a receptorului acetilcolinei.

Doza recomandată este de 900 mg intravenos în fiecare săptămână pentru prima lună, 1.200 mg intravenos în săptămâna a cincea, iar apoi, aceeași doză la fiecare două săptămâni. Efectele adverse includ dureri musculo-scheletice, nazofaringite și cefalee. Înainte de începerea tratamentului, este obligatorie vaccinarea împotriva meningitei cu Neisseria, din cauza riscului crescut de meningită (9,10).

Migrenă
Erenumab a fost primul ACmo aprobat în iulie 2018 de FDA și EMA pentru tratamentul migrenei cronice sau episodice, prin blocarea receptorilor CGRP (peptid legat de gena calcitoninei). Activarea excesivă a receptorilor CGRP, implicată în vasodilataţie, este un mecanism binecunoscut în migrenă.

Persoanele cu mai mult de patru zile de migrenă pe lună sunt eligibile pentru acest tratament, administrat injectabil, în doză lunară de 70 sau de 140 mg. Reacţiile adverse frecvente includ reacţii la locul de injectare (durere și eritem), crampe, spasme musculare, oboseală, prurit
și constipaţie.

Câteva luni mai târziu, galcanezumab a fost autorizat de FDA și EMA pentru tratamentul preventiv al migrenei la adulţi. Se auto-administrează 120 mg subcutanat, o dată pe lună.

Fremanezumab a fost aprobat în martie 2019 pentru profilaxia migrenei sub monitorizare suplimentară. Doza recomandată este de 225 mg lunar subcutanat sau de 675 mg la fiecare trei luni. Constipaţia a fost cel mai frecvent efect advers raportat.

Alte efecte adverse includeau alopecie, dureri musculare, hipersensibilitate (erupţii cutanate, eritem, prurit, anafilaxie), suferinţe psihiatrice și evenimente cardiace (sincopă, palpitaţii, aritmii, stop cardiac) (11).

Societatea americană pentru cefalee recomandă antagoniștii de CGRP numai pacienţilor care au un răspuns inadecvat sau nu tolerează terapiile preventive orale (12).

Cefaleea cluster (în ciorchine)
În iunie 2019, FDA a aprobat galcanezumab-gnlm pentru cefaleea episodică „în ciorchine” la adulţi. În rândul persoanelor cu cefalee cluster, 85-90% au forma episodică. Acest medicament inovator poate fi administrat subcutanat la debutul unei perioade de cefalee cluster.

În fiecare lună, până la sfârșitul perioadei de cefalee (de obicei de la două săptămâni la trei luni), se administrează o doză de 300 mg. Unele reacţii de hipersensibilitate apar în câteva zile după administrare (erupţii cutanate, urticarie, dispnee, angioedem, anafilaxie, anticorpi
neutralizanţi). Reacţiile la locul injectării au fost cele mai frecvent raportate (13).

Tulburări din spectrul neuromielitei optice

Eculizumab a fost aprobat în iunie 2019 de FDA pentru tratamentul intravenos al tulburărilor din spectrul neuromielitei optice (NMOSD), numai pentru pacienţii adulţi cu anticorpi anti-aquaporină-4 (AQP4).

Această boală autoimună neuroinflamatoare este asociată cu un autoanticorp îndreptat împotriva proteinei AQP4 (14). Regimul terapeutic este același ca cel pentru miastenia gravis, 1.200 mg la fiecare 2 săptămâni, după perioada iniţială de tratament de cinci săptămâni.

Efectele adverse includ artralgii, dureri de spate, nazofaringite, gripă, ameţeli și diaree. Avertizările privind riscul de infecţie meningococică sunt furnizate pe eticheta medicamentului (15).

Concluzii

Progresele tehnologice au permis dezvoltarea terapiilor cu ACmo pentru o serie de afecţiuni clinice. Ca și în alte cazuri, reutilizarea medicamentelor în alte scopuri se aplică și anticorpilor monoclonali, economisindu-se timp și bani.

Aceste terapii inovatoare sunt mai eficiente și pot trata acum boli care până nu demult erau lipsite de posibilităţi terapeutice. Pe măsură ce se cunosc mai bine mecanismele patogenice ale bolilor neurologice, se așteaptă să apară noi ACmo la un cost mai mic și cu un profil de siguranţă mai bun în comparaţie cu opţiunile curente de
tratament.

ibliografie
1. European Medicines Agency Better monitoring of biological medicines, 2016. www.ema.europa.eu/en/news/better-monitoring-biological-medicines. Accessed 31 03. 2019
2. Malaviya AN, Mehra NK: A fascinating story of the discovery & development of biologicals for use in clinical medicine. Indian J Med Res 148:263–278, 2018
3. Sirbu CA, Sirbu OM, Constantin C, Sandu AM: Neuroimunotoxicity of aluminium. Farmacia 63(1):8–10, 2015
4. Buss NA, Henderson SJ, McFarlane M, Shenton JM, de Haan L: Monoclonal antibody therapeutics: history and future. Curr Opin Pharmacol 12(5):615–22, 2012
5. Köhler G, Milstein CP: Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 256:495–497, 1975
6. WHO International Nonproprietary Names (INN) Working Group Meeting on Nomenclature for Monoclonal Antibodies (mAb), 2008, https://www.who.int/medicines/services/inn/ApprovedFinalWHOINNWGroupMeetingNMAreport.pdf. Accessed 23 April 2019
7. Lai Y, Wang R, Chen X, Tang D, Hu Y: Emerging trends and new developments in monoclonal antibodies: A scientometric analysis (1980–2016). Humm Vacc Immunother 13(6):1388–1313, 2017
8. Marcu DR, Ionita Radu F, Iorga LD, Manea M, Socea B, Scarneciu, I, Isvoranu G, Costache R, Diaconu CC, Bratu OG: Vascular involvement in primary retroperitoneal tumors. Rev Chim. 70(2):445-448, 2019
9. Howard Jr JF: Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Ann NY Acad Sci 1412(1):113–128, 2018
10. Mantegazza R, Antozzi C: When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatment strategies. Ther Adv Neurol Diso 11:175628561774913, 2018
11. News Item ISMP reports on safety of new migraine preventives. Reactions Weekly 1768:2, 2019
12. American Headache Society: The American Headache Society position statement on integrating new migraine treatments into clinical practice. Headache 59(1):1–18, 2019
13. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-episodic-cluster-headache-reduces-frequency-attacks Accessed 23 December 2019
14. Kuroda H, Fujihara K: Current status and prospects of complement-targeting therapy for neuromyelitis optica. Brain Nerve 71(6):573–580, 2019
15. Soliris (eculizumab). wcg CenterWatch https://www.centerwatch. com/ directories /1067-fda-approved-drugs/listing/4199-soliris-eculizumab

Etichete: afectiuni neurologice terapii biologice anticorpi monoclonali boli autoimune EMA adn ACmo Scleroza multiplă miastenia gravis migrena tratament migrena Cefalee cluster terapii inovatoare

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC