Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Terapia actuală în colangita biliară primitivă

Viața Medicală
Conf. dr. Ciprian Brisc vineri, 30 octombrie 2020
Viața Medicală
Asist. Cristina Brisc vineri, 30 octombrie 2020
Viața Medicală
Asist. Mihai Muntean vineri, 30 octombrie 2020

Colangita biliară primitivă (CBP), denumită până în urmă cu cinci ani ciroză biliară primitivă, este o boală autoimună colestatică, cu evoluţie progresivă în lipsa tratamentului.

Boala afectează în mod predominant sexul feminin, având o incidenţă în creștere (1). Etiologia rămâne încă necunoscută, implicând atât factori genetici, justificaţi prin existenţa agregării familiale, cât și elemente „trigger”, incluzând aici cauze endocrine, agenţi infecţioși, factori de mediu sau elemente nutriţionale.

Debutează mai frecvent în decada a patra sau a cincea de viaţă, iar incidenţa generală anuală, în Europa, este de 1-2 cazuri la 100.000 de locuitori (2). Diagnosticul se bazează în fazele pre- sau oligosimptomatice exclusiv pe testele paraclinice. În perioada clinic manifestă simptomatologia este reprezentată de astenie, prurit cu leziuni de grataj, icter, hepatomegalie.

Testele de laborator orientează diagnosticul, prin creșterea fosfatazei alcaline, eventual în paralel cu creșterea gamaglutamil-
transpeptidazei și a 5-nucleotidazei. Anticorpii antimitocondriali (AAM) sunt crescuţi la 95% dintre pacienţi; restul de 5% sunt AAM negativi, dar prezintă modificări histopatologice sugestive (3,4).

Leziunile care apar la investigaţia morfologică sunt reprezentate de inflamaţia micilor ducte biliare (colangită distructivă nesupurativă) și fibroză de diferite grade (5). Afecţiunea determină o calitate redusă a vieţii, având un risc de morbiditate și mortalitate crescut. Posibilităţile terapeutice sunt relativ noi, fiind disponibile doar în ultimii 30 de ani.

Până relativ recent, acidul ursodeoxicolic (AUDC) a fost singura terapie medicală aprobată. Acest tratament a reprezentat o importantă descoperire a știinţei medicale, dar până la o treime dintre pacienţi nu au răspuns adecvat.

Din 2016 a fost aprobat tratamentul cu acidul obeticholic (AOC), care are nevoie de urmărire a eficacităţii și siguranţei pe termen lung. În ultimele faze, de ciroză hepatică, este indicat transplantul de ficat. Din păcate, 75% dintre pacienţi pot prezenta recurenţă după transplant, însă cu o semnificaţie clinică mai redusă (6).

Fiziopatologie

Dezvoltarea lentă de noi terapii a fost consecinţa dificultăţii de a înţelege pe deplin etiologia și fiziopatologia bolii. Se pare că această afecţiune evoluează în trei faze: prima este reprezentată de o inflamaţie pe fond autoimun, cu deteriorarea ductelor biliare, ceea ce conduce la apariţia colestazei; în continuare apare distrucţia hepatocelulară și ductopenie, iar în ultima fază apar fibroza biliară ireversibilă și ciroza.

Boala este una heterogenă, existând discuţii dacă cele două variante de manifestare biologică, AMA pozitivă și AMA negativă, reprezintă una și aceeași entitate, dar se pare că între cele două forme există asociere genetică. Oricum, apariţia fibrozei și a complicaţiilor cirozei, incluzând carcinomul hepatocelular, este urmarea unei evoluţii pe o
perioadă de mulţi ani sau chiar decenii (7).

În prezent există în registrele internaţionale peste 100 de studii clinice referitoare la această afecţiune, unele finalizate, altele în curs de efectuare, însă doar sub 20 dintre ele încearcă să fundamenteze noi terapii. Se poate constata că boala are în prezent puţine opţiuni de tratament, astfel încât o actualizare „la zi” a disponibilităţilor terapeutice este binevenită.

1. Acidul ursodeoxicolic

Acidul ursodeoxicolic (AUDC) este utilizat de peste 40 de ani în tratamentul litiazei biliare, fiind apoi aprobat de FDA și EMA în tratamentul CBP. Terapia este de primă linie și de lungă durată, fiind utilizată toată viaţa. Acţiunea medicamentului reduce afectarea celulară, crește secreţia hepatică, crește stabilitatea membranei hepatocitare, inhibă absorbţia sărurilor biliare și reduce expresia complexului major de histocompatibilitate.

La unii pacienţi, însă, poate determina unele reacţii adverse gastrointestinale. AUDC acţionează atât la nivel simptomatic, prin reducerea pruritului, cât și la nivel patogenetic, prin acţiunea centrată pe activitatea autoimună. Dozele utile benefice sunt de 13-15 mg/kg/zi, în administrare divizată.

Creșterea dozelor de până la 23-25 mg/kg/zi nu aduce niciun beneficiu clinic sau biologic (8). Mai mult decât atât, deși terapia cu AUDC este considerată o medicaţie benignă, dozele mari, în jur de 30 mg/kg/zi, s-au dovedit a fi dăunătoare în CBP, prin decompensări ale bolii hepatice avansate (8).

În prezent există studii în fază avansată care încearcă evaluarea unor doze de 18-22 mg/kg/zi pe timp de 6 luni, dar care încă nu s-au finalizat (9). Până în prezent această medicaţie este singura care și-a dovedit eficacitatea pe termen lung, pentru unii pacienţi existând speranţa unei vieţi apropiate de cea a populaţiei neafectate (10).

Există însă observaţii care arată că până la 34% dintre pacienţi nu reușesc să răspundă corespunzător la tratament, prin reducerea fosfatazei alcaline cu mai mult de 40% la un an de terapie (11). În plus, nu există nici indicatori sau markeri care să prevadă un răspuns favorabil sau nefavorabil la AUDC, ceea ce arată nevoia unor terapii noi sau suplimentare; mai probabil, viitoarele tratamente vor conţine combinaţii medicamentoase.

În același timp, aproximativ 30% dintre pacienţi răspund complet la AUDC, dar chiar și cei care răspund incomplet pot supravieţui fără transplant. Aceste observaţii arată că și în viitor, AUDC va reprezenta elementul de bază în terapie.

2. Reglatori ai homeostaziei acizilor biliari

Acidul obeticholic (AOC): acesta este un analog semisintetic, hidrofob, de acid biliar și reprezintă cel de-al doilea tratament aprobat de FDA, în 2016. Indicaţia în CBP este de administrare în combinaţie cu AUDC, la cei la care nu se reușește obţinerea unui răspuns biochimic la 1 an de monoterapie cu AUDC. El poate fi utilizat și ca monoterapie, la pacienţii care dezvoltă efecte secundare la acidul ursodeoxicolic. Doza indicată este de 5 mg/zi, putând crește până la 10 mg/zi (12).

AOC este cel mai cunoscut și cel mai puternic agonist al receptorului X farnesoid (FXR), care este responsabil de modularea sintezei acidului biliar. Există observaţii clinice care arată reacţii adverse la acest medicament, mai ales la doze de peste 10 mg/zi: palpitaţii, modificări ale funcţiei tiroidiene, eczemă, constipaţie, artralgii sau febră.

Un efect suplimentar, alături de inhibarea formării acidului biliar, este și cel coleretic, după ultimele studii prezentate (AASLD 2019, poster #1269). Există cercetări care au testat reacţia pacienţilor și la doze mai mari (50 mg/zi, comparativ cu 10 mg/zi), dar fără nicio diferenţă a modificărilor biochimice constatate. Mai mult, 40% dintre pacienţii care au primit doze de 50 mg au fost nevoiţi să întrerupă tratamentul din cauza apariţiei pruritului, ca efect secundar (13).

Există studii de fază IV care încearcă să evalueze siguranţa și eficacitatea AOC, inclusiv în ceea ce privește apariţia decompensării hepatice, numărul pacienţilor cu necesar de transplant și numărul deceselor (studiu COBALT). Numeroase observaţii indică posibilitatea apariţiei decompensării și insuficienţei hepatice, chiar cu necesar de transplant, dacă se utilizează doze mai mari.

Cilofexor și Tropifexor sunt alţi doi agoniști ai receptorului X farnesoid (FTX), care au rezultate promiţătoare în studii de fază I și II prin reducerea leziunilor hepatice și a fibrozei (AASLD 2019,
poster #2202).

3. Modularea sistemului imunitar

Corticosteroizii: au fost utilizaţi iniţial în terapia CBP, au însă efect benefic doar în administrarea pe o perioadă scurtă de timp, utilizarea lor pe termen lung putând determina agravarea unor complicaţii, cum ar fi osteoporoza. O doză de 30 mg/zi poate reduce pe termen limitat fosfataza alcalină și markerii de hepatocitoliză, nu însă și bilirubina.

Azatioprina: nu este indicată în acest moment în niciuna dintre schemele de tratament, neaducând beneficii clinice, biochimice sau histologice. Au fost încercate însă terapii pe termen limitat, prin combinarea AUDC, prednisolon și azatioprină, care au îmbunătăţit nivelul fosfatazei alcaline și albuminei la pacienţii care au prezentat iniţial valori crescute ale
transaminazelor (14).

4. Agenţi ce reduc stresul oxidativ

S-Adenosyl Metionina (SAMe): este un antioxidant care crește nivelul de glutation și care, adăugat tratamentului pacienţilor non-cirotici în doze de 1.200 mg/zi, timp de 6 luni, a îmbunătăţit semnificativ nivelul fosfatazei alcaline; mai mult, scoaterea lui din tratament după cele 6 luni a însemnat creșterea indicatorilor biochimici urmăriţi (15).

Setanaxib: acesta este singurul inhibitor specific NOX, ce inhibă NADPH (nicotinamide adenine dicleotide phosphate), implicată în progresia inflamaţiei și fibrozei hepatice. Într-un studiu prezentat la AASLD 2019 (poster #1283), administrarea a 400 mg o dată sau de două ori pe zi, timp de 6 luni, a condus la îmbunătăţiri elastografice ale ficatului cu până la 2-3 KPa, comparativ cu lotul martor.

5. Agoniști de PPAR (peroxizome proliferator-activated receptor)

Bezafibrat-ul poate avea un efect pozitiv, fie singur, fie în asociere cu AUDC, prin ameliorarea probelor biochimice, având o acţiune de stimulare a pompei canaliculare de fosfolipide.
Aceleași rezultate au fost obţinute și prin administrarea de fenofibrat. De asemenea, elafibrator-ul și seladelpar-ul sunt alţi agoniști care vizează calea PPAR, aflaţi în studii.

6. Alte terapii

Au fost testate și alte modalităţi de tratament, ca de exemplu Methotrexat, Ciclosporină, D-penicillamină, Clorambucil, Tetraciclină, Tacrolimus, Colchicină, Rituximab, care însă nu și-au dovedit eficacitatea clinică și biologică, sau au avut rezultate contradictorii în diferitele studii.

7. Tratament simptomatic

Unele simptome și semne pot fi ameliorate prin tratament simptomatic. Spre exemplu, somnolenţa diurnă și astenia pot fi reduse cu Modafinil. Rifampicina ameliorează pruritul, la fel ca și Colistiramina, Ondansetron-ul sau antidepresivele (Sertraline). De asemenea, lacrimile artificiale și antiinflamatoarele pot reduce sindromul Sicca („ochi uscat”).

8. Tratamentul chirurgical

Pentru pacienţii ajunși în stadiul de ciroză avansată, singura modalitate de tratament rămâne transplantul hepatic, cu o rată bună a supravieţuirii, de 85% la 5 ani, deși anticorpii antimitocondriali rămân pozitivi post-transplant, iar recurenţa bolii este de 30% la 10 ani.

9. Consideraţii finale de tratament

În ultimele decenii, posibilităţile de tratament au rămas relativ stabile, cu excepţia ultimilor 4-5 ani. Tratamentul principal rămâne acidul ursodeoxicolic (AUDC) în doze de 13-15 mg/zi, cu administrare divizată pe parcursul zilei. La pacienţii care nu răspund corespunzător, prin reducerea ALP și bilirubinei, sau la pacienţii cu intoleranţă, se adaugă și alţi agenţi.

Acidul obeticholic (AOC) este medicaţia de nivel doi; se administrează în doze de 5 mg/zi, cu evaluare la 6 luni. La cei cu ciroză, dozele se reduc la 5-10 mg/săptămână, în una sau două prize. Agenţii imunosupresivi nu au o recomandare solidă în prezent.

Cu toate că nu au aprobare în SUA, fibraţii pot fi o opţiune promiţătoare: fenofibrat-ul 160 mg/zi sau bezafibrat-ul 400 mg/zi au efect favorabil inclusiv asupra pruritului, însă cu monitorizarea funcţiei renale și a rabdomiolizei și evitând combinaţia cu statine.
Combinaţiile de medicamente sunt astăzi indicate.

Articol publicat în volumul „Gastroenterologie 2020: Metode moderne de diagnostic și tratament”.

Bibliografie
1. Lu M, Zhou Y, Haller IV, et al. Increasing prevalence of primary biliary cholangitis and reduced mortality with treatment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(1342–1350):e1
2. Lazaridis KN, Juran BD, Boe GM, et al. Increased prevalence of antimitochondrial antibodies in first-degree relatives of patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2007;46:785–92
3. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Patients with primary biliary cirrhosis react against a ubiquitous xenobiotic-metabolizing bacterium. Hepatology. 2003;38:1250–7
4. Juliusson G, Imam M, Bjornsson ES, et al. Long-term outcomes in antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis. Scand J Gastroenterol. 2016;51:745–52
5. Ozaslan E, Efe C, Gokbulut ON. The diagnosis of antimitochondrial antibody-negative primary biliary cholangitis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2016;40:553–61
6. Hashimoto E, Taniai M, Yatsuji S, et al. Long-term clinical outcome of living-donor liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Hepatol Res. 2007;37:S455–S461461
7. Silveira MG, Brunt EM, Heathcote J, et al. American Association for the Study of Liver Diseases endpoints conference: design and endpoints for clinical trials in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2010;52:349–59
8. Angulo P, Dickson ER, Therneau TM, et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a randomized trial.J Hepatol.1999;30:830-5
9. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al. Primary biliary cholangitis: 2018 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019;69:394–419
10. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology. 2005;128:297–303
11. Cheung AC, Lapointe-Shaw L, Kowgier M, et al. Combined ursodeoxycholic acid (UDCA) and fenofibrate in primary biliary cholangitis patients with incomplete UDCA response may improve outcomes. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43:283–93
12. Ali AH, Carey EJ, Lindor KD. Recent advances in the development of farnesoid X receptor agonists. Ann Transl Med. 2015;3:5
13. Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, et al. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology.
2015;148(751–61):e8.
14. Fang YQ, Lv DX, Jia W, et al. Case-control study on prednisolone combined with ursodeoxycholic acid and azathioprine in pure primary biliary cirrhosis with high levels of immunoglobulin G and transaminases: efficacy and safety analysis. Medicine
(Baltimore). 2014;93:e104
15. Wunsch E, Raszeja-Wyszomirska J, Barbier O, et al. Effect of S-adenosyl-L-methionine on liver biochemistry and quality of life in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. A prospective, open label pilot study. J Gastrointestin Liver Dis. 2018;27:273–9
16. Hunter Chascsa D.M., Keith Lindor D., Emerging therapies for PBC, J Gastroenterology.

Etichete: colangita biliara scheme tratament teste laborator actiune medicamente reactii adverse homeostaza acizi biliari corticosteroizi

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.