Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Susceptibilitatea (epi)genetică la SARS-CoV-2

Viața Medicală
Prof. asoc. dr. Adrian RESTIAN vineri, 10 aprilie 2020

Stilul nostru de viaţă, în sensul respectării limitelor și asigurării nevoilor mecanismelor de apărare a organismului, joacă un rol foarte important în relaţia noastră cu SARS-CoV-2. Epigenetica explică acest fenomen.

Încă din 2002, de când a apărut sindromul acut respirator sever (SARS), produs de fratele mai mare al noului coronavirus, cercetătorii au căutat să afle de ce, chiar și în cazul unei contagiozităţi foarte mari, unii contacţi fac boala, iar alţii nu. Așa s-a întâmplat, spre exemplu, în familia regală britanică, în care Prinţul Charles a fost depistat pozitiv pentru SARS-CoV-2, iar soţia sa, ducesa de Cornwall, continuă să fie negativă. Nici în provincia Hubei, din China, unde a apărut boala, rata de îmbolnăvire nu a depășit 3%. Și nici într-o colectivitate închisă, așa cum a fost vasul de croazieră „Diamond Princess”, rata de infectare nu a depășit 20%. Ca să nu mai vorbim de faptul că unii contacţi fac forme foarte ușoare, iar alţii – forme foarte grave de boală (n.r.: nouă persoane au decedat dintre cele 712 persoane depistate pozitiv pe vas).

Primele observaţii clinice au arătat că vârstnicii, bărbaţii și persoanele care au diferite comorbidităţi fac mai repede boala ori sunt mai afectate de ea. Dar nici aceste observaţii clinice nu puteau explica de ce nu toţi oamenii în vârstă și nu toţi bărbaţii se îmbolnăvesc. De aceea, cercetătorii au ajuns să studieze mecanismele genetice ale bolii. Richard Dawkins spunea că organismul nostru dansează după cum îi cântă genele, ceea ce nu este întotdeauna adevărat, deoarece în ultimul timp s-a constatat că și genele sunt controlate, la rândul lor, de niște mecanisme epigenetice. Sănătatea noastră nu este numai rezultatul unui destin genetic implacabil, ci și al unui joc pe care mecanismele epigenetice îl fac împreună cu mediul foarte variabil și de multe ori foarte ostil în care trăim. Ca o interfaţă, mecanismele epigenetice reușesc, fără a modifica structura ADN, să blocheze sau să deblocheze genele noastre, coordonând funcţionarea lor. De aceea, eu le-am comparat cu un solist care cântă la un pian cu 20 de mii de clape, reprezentând cele 20 de mii de gene pe care le-am moștenit de la părinţii noștri. Iar sănătatea noastră, precum și susceptibilitatea la acest virus extrem de contagios vor depinde nu numai de pianul genetic, ci și de pianist.

Evident că sensibilitatea noastră faţă de SARS-CoV-2 depinde în primul rând de expunerea socială, familială sau profesională la virus. În acest sens, medicii, farmaciștii, poliţiștii, pompierii, șoferii, taximetriștii, vânzătorii și profesorii sunt cei mai expuși. Apoi, ea se manifestă și în funcţie de particularităţile individului, în care un rol foarte important îl joacă comorbidităţile, care sunt mai frecvente la bătrâni. Cu ocazia studierii particularităţilor individuale, s-a constatat că vârsta peste 50 de ani, sexul masculin și hipertensiunea arterială determină un risc mai crescut de a face COVID-19.

Factorii genetici

Încă din 2003, cu ocazia primelor infecţii cu SARS-CoV-1, M. Lin, H.K. Tseng și J.A. Trejaut au constatat că există o anumită legătură între infecţia cu coronavirus și sistemul genetic HLA (Human Leukocyte Antigen). Apoi, S. Itoyama, N. Keicho și T. Quy au constatat că există un polimorfism al genei care sintetizează enzima de conversie a angiotensinei, polimorfism care poate favoriza apariţia și evoluţia bolii. În 2005, E. Hamano, M. Hijikata și S. Itoyama au constatat că în SARS există un polimorfism al genelor OAS-1 și MxA, gene care protejează organismul prin intermediul interferonilor de tip I, împotriva infecţiei cu SARS-CoV. Aceștia au arătat că polimorfismul genei OAS-1, care crește predispoziţia pentru COVID-19, este prezent la 41,7% dintre europeni și americani, la 10,9% din africani, 18,2% dintre japonezi și 36,4% dintre chinezi, ceea ce explică amploarea pe care a luat-o COVID-19 în Europa.

Pe de altă parte, U. S. Khoo, K. Y. Chan și V. S . Chan au arătat că există o serie SNP (Single Nucleotide Polymorphisms), de polimorfisme singulare răspândite în genom. Acestea pot afecta sinteza numeroaselor citokine pro- și antiinflamatorii sintetizate în timpul reacţiei imunitare, precum IL1, IL4, IL6, TNF-alfa, IFN-alfa și IFN-beta. Dacă aceste SNP vor determina sinteza citokinelor proinflamatorii, rezultatul va fi o reacţie inflamatorie fulminantă – furtună de cytokine –, care stă la baza complicaţiilor pulmonare foarte grave ale COVID-19.

Toate aceste polimorfisme ne-ar putea explica o parte din susceptibilitatea genetică a unor indivizi de a face boala. Dar ele nu se vor putea manifesta decât dacă mecanismele epigenetice reglatoare vor permite acest lucru. Noi toţi avem în genomul nostru anumite gene rele, așa cum sunt genele protooncogene sau chiar oncogene, care nu se vor manifesta niciodată dacă nu vor fi activate de mecanismele epigenetice. De aceea Harold Varnus, laureat al premiului Nobel pentru medicină, spunea că dușmanul este în noi.

Ce anume influenţează activitatea genelor

Există numeroase exemple în care mecanismele epigenetice blochează gene bune, așa cum sunt genele supresoare, și deblochează gene rele sau potenţial rele, așa cum sunt genele protooncogene, determinând astfel apariţia cancerului. Acest fenomen poate avea loc și în bolile virotice. D. Milavetz și L. Balakrishnan vorbesc chiar de o epigenetică virală, adică implicată în lupta cu virusurile. Mecanismele epigenetice pot induce metilarea citozinei din insulele CpG din apropierea promotorului, blocând astfel activitatea genei respective. Pot apela la acetilarea, metilarea și fosforilarea histonelor, la ARN non-codante, la micro-ARN și la modificarea cromatinei. Iar aceste mijloace pot influenţa activitatea genelor implicate în reacţia imunitară îndreptată contra virusului. Spre exemplu, J.T. Taylor și D.M. Knipe au arătat că remodelarea cromatinei poate influenţa replicarea virusului herpetic. A. Liang, J.L. Vogel și A. Narayanan au arătat că și inhibarea demetilării histonelor poate influenţa replicarea virusului herpetic. M.B. Reeves arată cum cromatina celulei gazdă poate influenţa expresia genelor virusului citomegalic, iar M.J. Corley și L. J. Ndhlovu au arătat că metilarea genei care sintetizează enzima de conversie a angiotensinei (ACE2) poate agrava evoluţia infecţiei cu coronavirus.

Dar probabil că cea mai frecventă implicare a mecanismelor epigenetice în patologia umană o reprezintă hipometilarea genomului, întâlnită în multe boli grave, așa cum ar fi cancerul, dar și în procesul de îmbătrânire. Odată cu trecerea timpului, tot mai multe gene sunt demetilate, adică activate.

În 1983, A.P. Feinberg și B. Vogelstein au arătat că în celula canceroasă apare o demetilare genomică foarte pronunţată. Este adevărat că pe lângă demetilarea generală poate să apară și o hipermetilare locală. Dar este evident că demetilarea generală poate să activeze niște gene patogene sau potenţial patogene, așa cum ar fi HRAS și KRAS, care stăteau liniștite în genom, după cum arată S.B. Balin și J.E. Ohm. De aceea, mai degrabă oamenii în vârstă fac cancer, dar și complicaţii foarte grave ale COVID-19. Furtuna de citokine poate fi, de asemenea, rezultatul hipometilării, adică activării genelor care sintetizează citokinele proinflamatorii, și a hipermetilării genelor care sintetizează citokinele antiinflamatorii.

Nu este suficient să ne ascundem de virus

Evident că în condiţiile în care nu avem un tratament specific, una dintre cele mai bune metode de a ne feri de boală este aceea de a ne ascunde cât mai bine de virus. Dar din moment ce nu ne vom putea ascunde la infinit și din moment ce avem niște mecanisme de apărare, care până acum ne-au protejat foarte bine, ar trebui să căutăm să le protejăm și noi sau chiar să le stimulăm, pentru a ieși cumva din această conjunctură. Și este posibil, deoarece aceste mecanisme au anumite limite și nevoi.

Spre exemplu, mecanismele epigenetice au nevoie de acid folic, care este conţinut în vegetale și care, după cum arată J.M. Zingg și P. Jones, are un rol foarte important în metilarea ADN-ului. De asemenea, ele au nevoie sau pot fi influenţate de niște polifenoli, care se găsesc tot în vegetale și care, după cum arată L. Fini, M. Selgrad și V. Fogliano, pot influenţa acetilarea histonelor. La rândul lor, F. Zhang, R. Cardelli și J. Caroll au arătat că exerciţiul fizic joacă un rol foarte important în buna funcţionare a mecanismelor epigenetice, în timp ce J. Rusiecki, A. Baccarelli și V. Bollati au indicat că și poluarea poate influenţa hipometilarea genomului. Iar după cum a arătat A.N. Cristea, există și o serie de medicamente epigenetice care pot acţiona asupra sistemului imunitar.

Toate acestea demonstrează faptul că stilul nostru de viaţă, în sensul respectării limitelor și asigurării nevoilor mecanismelor de apărare, joacă un rol foarte important în relaţiile noastre cu SARS-CoV-2.

Bibliografie
1. Alegria-Torres, J.A., Baccarelli. A., Epigenetics and lifestyle, Epigenomics. 2011 Jun; 3(3): 267–277.
2. Balin, S.B., Ohm, J.E. Epigenetic gene silencing in cancer – a mechanism for early oncogenic pathway addiction? Nat Rev Cancer, 6,2006,107–116
3. Carey, N. Epigenetics revolution, Icon Books, 2011
4. Chapman, S., Hill, A. Human genetic susceptibility to infectious diseases, Nat. Rev. Gen., 13, 2012, 175-178
5. Corley, M.J, Ndhlovu, L.C. DNA Methylation Analysis of the COVID-19 Host Cell Receptor, Angiotensin I Converting Enzyme 2 Gene (ACE2) in the Respiratory System Reveal Age and Gender
6. Cristea, A.N. Medicamentele epigenetice, Conferinţa Naţională de Farmacologie, București, 2017
7. Dawkins, R. Lumea ca un mare spectacol, Humanitas, 2016
8. Dodou, K. Whiteley, P. DNA, not necessarily your destiny? The growing role of epigenetics in pharmacy. The Pharmaceutical Journal 2013;290;23–4.
9. Feinberg, A.P., Vogelstein, B. Hypomethylation Distinguishes Genes of Some Human Cancers From Their Normal Counterparts, Nature, 301, 1983, 89-92
10. Fernandez, N., Blanco, M.J., Nyqvist, M. Differential transcriptional expression of the polymorphic myxovirus resistance protein A in response to interferon-alpha treatment, Pharmacogenetics, 14, 2004, 189-197
11. Fini, L., Selgrad, L., Fogliano, V. Annurca apple polyphenols have potent demethylating activity and can reactivate silenced tumor suppressor genes in colorectal cancer cells. J Nutr. 2007;137(12):2622–2628.
12. Hamano, E., Hijikata, M., Itoyama, S., Polymorphisms of interferon-inducible genes OAS-1 and MxA associated with SARS in the Vietnamese population, Biochemical Research Communication 22, 2005, 1234-1239
13. HE, J., Feng, D, Vlas, S.J. Association of SARS susceptibility with single nucleic acid polymorphisms of OAS1 and MxA genes: a case-control study, BMF Infect Dis, 6, 2006, 106
14. Hefti, H.P. Fresse, M., Landis, H. Human MxA protein protects mice lacking a functional alpha/beta interferon system against La crosse virus and other lethal viral infections. 8, 1999, 6984-91.
15. Herceg, Z. Epigenetic Mechanisms as an Interface Between the Environment and Genome, Adv Exp Med Biol, 903, 2016, 3-15
16. Itoyama, S., Keicho, N., Quy, T. ACE1 polymorphism and progression of SARS. Biochem Biophys Res Commun, 323, 2004, 1124–1129
17. Lazo, P. A., Samtos, C. R. Interference With p53 Functions in Human Viral Infections, a Target for Novel Antiviral Strategies? Rev Med Virol, 21, 2011, 285-300
18. Li, S., Kong, L., Yu, X. Host-virus Interactions: From the Perspectives of Epigenetics, Rev Med Virol, 4, 2014, 223-41
19. Liang, Y., Vogel J.L., N. Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alpha-herpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat. Med. 15, 2009, 1312–1315
20. Lin, M, Tseng, HK, Trejaut, J.A. Association of HLA class I with severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. BMC Med Genet. 2003;4:9
21. Khoo, U.S., Chan, K.Y., Chan, V.S.. Role of Polymorphisms of the Inflammatory Response Genes and DC-SIGNR in Genetic Susceptibility to SARS and Other Infections, Hong Kong Med J, 4, 2008, 31-35
22. Milavetz, D., Balakrishnan, L. Viral Epigenetics, Methods Mol Biol, 2015, 569-596
23. NG, M.H., Lau, K.M., LI, L, Association of human-leukocyte-antigen class I (B*0703) and class II (DRB1*0301) genotypes with susceptibility and resistance to the development of severe acute respiratory syndrome. J Infect Dis, 190, 2004, 515–518
24. Olds, J.L., Kabanni, N., Is nicotine exposure linked to cardiopulmonary vulnerability to COVID-19 in the general population? FEBS Journal, 18, Marth 2020
25. Quinn S.C., Kumar, S. Health Inequalities and Infectious Disease Epidemics: A Challenge for Global Health Security, Biosecurity, 12, 2014, 263–273.
26. Reeves, M. B. Chromatin-mediated Regulation of Cytomegalovirus Gene Expression, Virus Res, 2, 2011, 134-143
27. Restian, A. Destinul nostru epigenetic, Practica Medicală, 1,2016,4-10
28. Rusiecki, J., Baccarelli A., Bollati, V. Global DNA hypomethylation is associated with high serum-persistent organic pollutants in Greenlandic Inuit, Environ Health Perspect, 11, 2008, 1547–155
29. Schafer, A., Baric, S. Epigenetic Landscape during Coronavirus Infection, Pathogens, 6, 2017, 6
30. Taylor, T.J., Knipe, D.M. Proteomics of herpes simplex virus replication compartments: Association of cellular DNA replication, repair, recombination, and chromatin remodeling proteins with ICP8, J. Virol., 78, 2004, 5856–5866
31. Zingg, J. M., Jones, P. Genetic and epigenetic aspects of DNA methylation on genome expression, evolution, mutation and carcinogenesis. Carcinogenesis, 181997, 869–882
32. Zhang, F., Cardelli, R., Caroll, J. Physical activity and global genomic DNA methylation in a cancer-free population. Epigenetics, 6,2011,3. pag. 13

Etichete: covid-19 imunitate prevenție sistem imun alimente

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC