Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Strategii de diagnostic în cancerul bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici

Viața Medicală
Dr. Bianca PARASCHIV vineri, 20 noiembrie 2020
Viața Medicală
Conf. dr. Claudia Toma vineri, 20 noiembrie 2020
Viața Medicală
Dr. Corina Toader vineri, 20 noiembrie 2020
Viața Medicală
Dr. Andreea Crăciunescu vineri, 20 noiembrie 2020
Viața Medicală
Dr. Ionela Belaconi vineri, 20 noiembrie 2020
Viața Medicală
Dr. Ștefan Dumitrescu-Rujinski vineri, 20 noiembrie 2020

În unele situaţii, instalarea insuficienţei cardiace poate fi favorizată sau chiar cauzată de tratamentul farmacologic al unor malignităţi, cardiotoxicitatea fiind un preţ asumat în încercarea noastră de a combate o neoplazie solidă sau hematologică (1).

Majoritatea pacienţilor (aproximativ 40%) cu NSCLC se prezintă cu boală avansată loco-regional/nerezecabilă, ceea ce implică diagnosticarea pe baza unei biopsii sau citologie. Biopsia poate fi obţinută de la nivelul tumorii primare sau de la nivelul metastazelor. Biopsierea metastazelor aduce un beneficiu atât în ceea ce privește diagnosticul, cât și stadializarea, însă, de cele mai multe ori, conţine material biopsic în cantitate foarte mică. De aceea, prelucrarea acestuia trebuie facută pas cu pas, ideal de către același anatomopatolog, având în vedere multitudinea de teste ce trebuie să fie efectuate în vederea stabilirii unui diagnostic cât mai exact (1).

Subtipul histopatologic trebuie să fie descris și detaliat atât cât permite piesa, dar și tehnologia laboratorului. De asemenea, diagnosticul histopatologic trebuie să fie bazat pe criteriile impuse de clasificarea OMS (2).

Imunohistochimia (IHC) a devenit o parte importantă în diagnosticul histopatologic al NSCLC, mai ales în cazurile în care subtipul histologic nu se poate preciza doar pe baza morfologiei. În astfel de situaţii se recomandă efectuarea unui panel de teste IHC pentru a putea preciza cu exactitate subtipul histologic al NSCLC (3). Factorul de transcripţie tiroidian 1 (TTF1) pozitiv la IHC este asociat, în majoritatea cazurilor,  cu diagnosticul de adenocarcinom, iar p40 pozitiv cu carcinomul scuamos (SCC). În cazul în care niciunul dintre acești markeri IHC nu sunt pozitivi, diagnosticul rămâne NSCLC-NOS. Ideal ar fi ca rata de diagnostic a NSCLC-NOS să nu depășească 10% (3).

TESTAREA MOLECULARĂ

În urma stabilirii subtipului histopatologic, următorul pas este efectuarea testărilor moleculare specifice. Testarea moleculara identifică pacienţii diagnosticaţi cu NSCLC care ar putea beneficia de terapie moleculară ţintită sau de imunoterapie. Ghidurile actuale recomandă efectuarea testărilor moleculare de la momentul diagnosticului iniţial sau în situaţia în care tumora progresează pe durata terapiei ţintite moleculare. În practica clinică, însă, testarea moleculară are loc într-o etapă tardivă a diagnosticului, rezultând, astfel, administrarea unui tratament inadecvat sau întârzierea administrării tratamentului ţintit.

Cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici cuprinde trei mari subtipuri moleculare: adenocarcinomul pulmonar, cel mai frecvent subtip întâlnit, urmat de cancerul pulmonar cu celule scuamoase (epidermoid) și carcinomul cu celule mari (large-cell) (4). Pe lângă aspectele histopatologice diferite, aceste subtipuri prezintă profiluri genetice unice.

Cele mai frecvente mutaţii genice întâlnite în adenocarcinomul pulmonar sunt mutaţii activatoare (de sensibilizare) ale receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) și fuziunea EML4-ALK, rezultată dintr-un proces de inversiune la nivelul cromozomului 2, identificată drept un factor activator al oncogenezei (5). Unele mutaţii genice reprezintă biomarkeri predictivi puternici și ţinte terapeutice excelente. Prezenţa uneia dintre aceste mutaţii le exclude pe celelalte (6).

Aceste mutaţii sunt întâlnite, în general, la pacienţii nefumători, ex-fumători (care au renunţat de mai mult de 10 ani la fumat) sau fumători ocazional (<15 pachete/an), dar pot fi întâlnite, rar, și la pacienţii fumători. Ghidurile actuale recomandă efectuarea testărilor moleculare la toţi pacienţii diagnosticaţi cu adenocarcinom pulmonar local avansat/metastatic. Nu se recomandă efectuarea testărilor la pacienţii cu SCC, cu excepţia celor care sunt nefumători sau fumători ocazional. 

Testările mutaţiilor EGFR, ALK și ROS1 sunt considerate obligatorii în majoritatea ţărilor europene. Apariţia rezultatelor pozitive ale studiilor efectuate cu inhibitori BRAF/MEK în cancerul pulmonar a dus la efectuarea, din ce în ce mai des, a testării BRAF V600E, în timp ce mutaţii precum HER2, RET sau NTRK1 sunt biomarkeri ce încă se află în faza de studiu (7).

Metodele de screening pentru detectarea acestor mutaţii sunt în continuă dezvoltare, neexistând o singură platformă standard în acest moment. Pentru pacienţii nou diagnosticaţi cu NSCLC non-scuamos se recomandă efectuarea EGFR (prin metoda PCR, fie din ţesut tumoral, fie din sânge), ALK (prin IHC sau FISH) și ROS1 (prin FISH). De asemenea, se recomandă efectuarea testării PD-L1 (prin IHC) tuturor pacienţilor, indiferent de histologie. Cele mai frecvente metode de detectare a biomarkerilor sunt: secvenţierea ADN, testarea alelelor specific ADN, secvenţierea ADN și ARN prin NGS, FISH, IHC și biopsia lichidă.

  1. Mutaţia EGFR

Mutaţia la nivelul receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) este întâlnită la aproximativ 10-15% dintre adenocarcinoamele pulmonare, fiind mai des întâlnită la nefumători. La nivelul populaţiei asiatice, incidenţa mutaţiei EGFR este substanţial mai mare, ajungând până la 62%. În cazul pacienţilor cu NSCLC local avansat/metastatic, prezenţa mutaţiei EGFR conferă un prognostic favorabil și un răspuns bun la tratamentul cu inhibitorii de tirozin kinază ai EGFR, cum ar fi: erlotinib, gefitinib, afatinib și osimertinib, astfel că terapia ţintită anti EGFR ar trebui folosită în prima linie de tratament la acești pacienţi. Detecţia mutaţiilor EGFR poate fi efectuată atât din ţesut tumoral, cât și cu ajutorul biopsiei lichide (8,9). Există două teste aprobate FDA (Food and Drug Administration) pentru detectarea acestor mutaţii: Cobas EGFR mutation test pentru mutaţiile activatoare comune și Cobas EGFR mutation test v2 pentru detectarea mutaţiei T790M (mutaţie de rezistenţă la tratamentul cu inhibitori de tirozin kinază).

  1. Rearanjamentele ALK

Rearanjamentele ce implică tirozin kinaza limfomului anaplazic (ALK) sunt prezente la aproximativ 3-5% dintre cazurile de adenocarcinom pulmonar, cu o frecvenţă mai mare la pacienţii tineri sau nefumători. Translocaţia ALK poate fi identificată cu ajutorul imunofluorescenţei in-situ (FISH), imunohistochimiei (IHC) sau prin NGS. Prezenţa mutaţiei ALK la pacienţii cu adenocarcinom pulmonar avansat are valoare predictivă importantă pentru răspunsul la tratamentul cu inhibitorii tirozin kinazici, precum: crizotinib, ceritinib, alectinib, tratamentul cu acești agenţi crescând supravieţuirea fără progresie a bolii (PFS). 

  1. Rearanjamentele ROS1

Oncogene 1 c-ROS (ROS1) este un receptor tirozin kinazic ce acţionează ca „driver” în aproximativ 1-2% din NSCLC, ce rezultă prin translocaţia genetică dintre ROS1 și alte gene, mai frecvent CD74 (10). Aspectele clinice și histologice asociate cu prezenţa ROS1 includ, cel mai adesea, histologia de adenocarcinom, vârsta tânără a pacienţilor și statusul nefumător. Translocaţia ROS1 poate fi identificată prin FISH sau prin tehnica NGS. Identificarea translocaţiei ROS1 la pacienţii cu NSCLC asigură un răspuns superior la tratamentul cu crizotinib, entrectinib.

  1. Mutaţia BRAF

Testarea mutaţiei BRAF este efectuată în prezent în mai multe ţări datorită aprobării tratamentului cu inhibitori BRAF și MEK pentru cancerele pulmonare NSCLC ce prezintă mutaţia BRAF V600. Incidenţa cazurilor cu mutaţia BRAF este de aproximativ 2%, în majoritatea cazurilor histologia fiind de adenocarcinom (11).

  1. Testarea PD-L1

Valoarea ridicată a expresiei PD-L1 a fost confirmată în studiile clinice cu terapii anti PD-1 și PD-L1 ca fiind predictivă pentru îmbunătăţirea supravieţuirii generale și a ratei de răspuns obiectiv. Această îmbunătăţire este cu atât mai mare cu cât scorul expresiei PD-L1 este mai ridicat. Testarea PD-L1 este recomandată tuturor pacienţilor cu NSCLC avansat/metastatic ce nu prezintă mutaţii pretabile pentru terapia moleculară ţintită (EGFR, ALK, ROS1, BRAF).  Testarea expresiei PD-L1 se efectuează cu ajutorul IHC (12).

Articol preluat din volumul „Terapii moderne în cancer 2020”, publicat de Viaţa Medicală.

Bibliografie
1. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification. Arch Pathol Lab Med 2013; 137: 668–684
2. Travis WD, Brambilla E, Burke AP et al. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, 4th edition. Lyon, France: IARC Press 2015
3. Ann Oncol (2018) 29 (suppl 4): iv192–iv237; online publication: https://www.esmo.org/Guidelines/Lung-and-Chest-Tumours/Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-Cancer
4. Pikor LA, Ramnarine VR, Lam S, et al. Genetic alterations defining NSCLC subtypes and their therapeutic implications. Lung Cancer 2013;82:179-89. 10.1016/j.lungcan.2013.07.025 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 1693– 1703
6. Lindeman N, Cagle P, Aisner D et al. Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med 2018; 142: 321–346
7. Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB et al. Molecular testing guideline for the selection of patients with lung cancer for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the Study of Lung Cancer/Association for Molecular Pathology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2018; 36: 911–919
8. Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol 2014; 9:154
9. Merker JD, Oxnard GR, Compton C, et al. Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review. J Clin Oncol 2018; 36:1631
10. Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012; 30:863
11. Lindeman N, Cagle P, Aisner D et al. Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med 2018; 142: 321–346
12. R.S. Herbst, P. Baas, D.W. Kim, et al. Factors associated with better overall survival (OS) in patients with previously treated, PD-L1–expressing, advanced NSCLC: multivariate analysis of KEYNOTE-010. J. Clin. Oncol., 35 (15_suppl) (2017), p. 9090


Abonament VM 600x600-01 v3b

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Până la 31 decembrie 2020, ai reducere la prețul abonamentului pe 12 luni și ceva în plus:
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.