În
lumina cunoştinţelor actuale, pare plauzibil că metalele sunt direct sau
indirect implicate în inducerea sau agravarea autoimunităţii la om. Metalele
grele pot influenţa dezvoltarea autoimunităţii în funcţie de terenul genetic,
durata expunerii şi infecţiile din antecedente.
Cel puţin
patru mecanisme diferite ar putea fi implicate în patologia autoimună indusă de
metale: formarea de radicali liberi, efectul toxic local, calcificarea şi
inflamaţia. Unul dintre factorii importanţi este sensibilitatea individuală
bazată pe predispoziţia genetică.
Majoritatea
studiilor sunt epidemiologice şi biologice (măsurarea concentraţiilor de metale
în ţesuturi şi lichidele biologice). Deşi aceste cercetări stabilesc expunerea,
nu indică diferenţe semnificative în încărcarea cu metale între pacienţi şi
martori. În cazul patologiei autoimune produse de metale, se impun studii
longitudinale la pacienţi cu sensibilitate la metale, în locul studiilor
clasice caz-control.
Numeroşi factori au fost studiaţi în legătură
cu inducerea autoimunităţii. La om, asocierea HLA (human lymphocyte antigen) cu susceptibilitatea are numai o valoare
predictivă relativă, ceea ce indică faptul că alţi factori contribuie la
dezvoltarea autoimunităţii. Factorii de mediu implicaţi în producerea bolilor
autoimune cuprind bacterii, virusuri, xenobiotice (chimicale, medicamente şi
metale). Multe cazuri de autoimunitate debutează după o infecţie.
Rezultatele tipării HLA la pacienţii
sensibili la metale au indicat frecvenţe crescute ale anumitor HLA – printre
altele, HLA DR4 şi HLA B27. S-a semnalat că HLA DR4 a fost frecvent întâlnit la
pacienţii cu sensibilitate la paladiu.
Unele dintre metale – cum ar fi fierul,
cobaltul, zincul, seleniul, molibdenul, magneziul, cromul, manganul, cuprul –
sunt esenţiale pentru viaţă. Altele – de exemplu, titanul, cromul, fierul,
nichelul, cuprul, paladiul, argintul, platina, aurul, mercurul – sunt larg
folosite în industrie şi în diverse implante.
Efectele toxice ale metalelor sunt mediate
prin formarea de radicali liberi, perturbări ale funcţiei membranei celulare,
inhibarea enzimelor etc. Prin legarea la membrana celulelor, metalele alterează
potenţialul de membrană, care poate să ducă la modificarea permeabilităţii
membranei, calcificare, moartea celulei. Metalele se leagă la mitocondrie,
ducând la afectarea respiraţiei celulare. Depinzând de sisteme de detoxifiere
determinate genetic, un subiect poate să tolereze mai mult sau mai puţin
expunerea la metale toxice, înaintea apariţiei efectelor adverse.
Efectele imunologice ale metalelor sunt fie
nespecifice (de exemplu, imunomodularea), fie antigen-specifice (alergia şi
autoimunitatea). Metalele pot să acţioneze ca imunosupresanţi (citostatice) sau
ca imunoadjuvanţi (activarea nespecifică a sistemului imun). Un exemplu de
imunomodulare este abilitatea metalelor de a modifica producerea de citokinele in vitro şi in vivo. Urmarea este dezechilibrul dintre activarea Th1 şi Th2,
care duce la dereglări imunologice, având drept consecinţe lezarea imunităţii
mediate celular şi/sau imunitatea umorală anormală, care poate să evolueze cu
boala autoimună. Spre exemplu, plumbul şi mercurul cresc producerea de IL4 de o
clonă de Th2 (proliferarea de Th1 inhibată) in
vitro şi in vivo. Aceasta
sugerează că aceste metale pot să inducă un răspuns imun prin dereglarea balanţei
dintre Th1 şi Th2, care ar putea să crească producerea de anticorpi faţă de
antigenele self. Un alt exemplu este creşterea intensităţii şi duratei răspunsului
IgE antigen-specific de sărurile de aur, mercur, platină, aluminiu.
Metalele pot induce alergie la subiecţii
susceptibili genetic. Majoritatea sunt reacţii de tip IV (hipersensibilitate
de tip întârziat, precum dermatita de contact); uneori, sunt observate reacţii de
tip imediat. S-a anticipat că reacţiile celulare declanşate de metale apar
acolo unde metalele se depozitează.
Clasic, diagnosticul de alergie la metale se
stabileşte pe baza testului patch
(tehnica a fost retrasă, deoarece poate să agraveze o alergie existentă).
Recent, se folosesc markerii de activare CD69, eliberarea de citokine şi testul
de stimulare a limfocitelor (lymphocyte
stimulation test, LST) în alergia la metale. LST a fost folosit în
diagnosticul imunologic pentru hipersensibilitatea întârziată timp de decenii.
Analiza limfocitelor cu memorie prin stimularea imunologică (memory lymphocyte immuno stimulation assay,
MELISA) in vitro este folosită
pentru diagnosticul alergiei la metale.
Numeroase mecanisme au fost propuse pentru a
explica modul în care metalele acţionează la nivelul sistemului imun şi induc
autoimunitatea. Metalele leagă gruparea –SH precum şi alte grupări, modificând
astfel proteinele self, care, pe calea celulelor T, pot să activeze celulele B şi
să altereze ţinta proteinelor self, cu producere de autoanticorpi. Ca urmare a
reacţiilor încrucişate, celulele T pot, de asemenea, să reacţioneze cu proteine
native. S-a propus legarea metalului direct la MCH II, fără procesare anterioară
de către celulele prezentatoare de antigen, sau chiar direct la receptorul
celulei T (de exemplu în sclerodermie, unde autoanticorpii prezintă situsuri
de legare pentru metale, iar după legare generează radicali liberi). Radicalii
liberi fragmentează autoantigenele şi, prin expunerea la epitopi, declanşează
autoimunitate. În acest caz, metalul nu este parte a epitopului autoimun.
Metalele pot să determine exprimarea MHC II
aberantă pe celulele ţintă, inhibă celulele T supresoare, determină alterări în
reţeaua idiotip-antiidiotip, induc proteine de şoc termic. Aceştia precum şi alţi
factori pot să joace rol în autoimunitatea indusă de metale.
S-a raportat o relaţie posibilă între
expunerea la siliciu şi anticorpii anticitoplasmă polimorfonuclear neutrofil
(ANCA) (Cojocaru şi colab., 1997). S-a menţionat că expunerea la siliciu ar
putea fi un factor de risc pentru vasculita asociată cu ANCA, posibil prin creşterea
lezării endoteliului prin producerea de către fagocite de radicali liberi ai
oxigenului şi diferenţierea limfocitelor Th1 prin producerea excesivă de IL12
de către fagocite.
S-a relatat că metalele determină
demielinizare, induc formarea de autoanticorpi şi fagocitarea mielinei lezate.
S-a demonstrat că mercurul inhibă glutamatul în astrocite. Se cunoaşte că
mercurul modifică transportul calciului, calcifierile induse de metale au fost
evidenţiate în ariile de degenerare ale SNC în scleroza laterală amiotrofică. A
fost descrisă prezenţa metil-mercurului în astrocite. Metalele grele pot să
inducă toxicitate la nivelul SNC prin lezarea ADN mitocondrial la nivelul
astrocitelor.
Posibilitatea inflamaţiei cronice induse de
metale determinată de expunerea ocupaţională şi de cea la metalul dentar a
fost, de asemenea, investigată. Pacienţii cu oboseală şi cu sau fără tiroidită
autoimună au prezentat răspunsuri ale limfocitelor in vitro semnificativ mai crescute la mercur anorganic şi nichel,
comparativ cu martorii sănătoşi. Mercurul a fost evidenţiat la nivelul glandei
tiroide.
Metalele pot să pertube axul
hipotalamus–hipofiză–corticosuprarenală prin legarea la locurile cheie. S-a
observat acumularea de mercur la nivelul glandei hipofize, acumularea de mercur
la nivelul neuronilor neurosecretori în hipotalamus.
În concluzie,
literatura medicală indică riscul de autoimunitate indus de metale la om.
Rapoartele includ studii epidemiologice, expunerea profesională la metale.
Metalele de tranziţie catalizează formarea de radicali liberi. Testul de
stimulare a limfocitelor este folosit pentru identificarea metalului incriminat
în patologie. Metalele induc hipersensibilitatea întârziată mediată de celulele
T, care determină scleroză multiplă, poliartrită reumatoidă, scleroză laterală
amiotrofică.
