Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Rolul antagoniştilor de aldosteron în tratamentul insuficienţei cardiace

Viața Medicală
Dr. Camelia Cristina DIACONU miercuri, 4 aprilie 2012

Antagoniştii de aldosteron au fost utilizaţi în tratamentul insuficienţei cardiace încă din anii ’60 ai secolului trecut. Studii clinice ample, realizate recent, au demonstrat beneficiile acestei grupe terapeutice, dar clinicianul trebuie să ia în considerare şi eventuale efecte secundare, atunci când prescrie tratamentul. Un articol semnat de dna dr. Camelia Cristina Diaconu.

 

   Tratamentul insuficienţei cardiace a evoluat dramatic în ultima jumătate de secol. În urmă cu 50 ani, tratamentul standard era alcătuit din dietă hiposodată, digitală, diuretic tiazidic şi repaus absolut la pat. Ulterior, un agent farmacologic nou, spironolactona, s-a dovedit a fi benefic în tratamentul pacien­ţilor cu insuficienţă cardiacă refractară, prin blocarea retenţiei de apă şi sodiu, mediate de aldosteron. Studiile au demonstrat şi bene­ficiile adiţionale ale tratamentului cu spironolactonă, cum ar fi inhibarea proliferării fibroblaştilor din cord, inhibând astfel remodelarea cardiacă. În ciuda acestor date, utilizarea spiro­nolactonei în practica de zi cu zi a fost destul de restrânsă până în 1999.
   Studiul RALES a fost primul trial randomizat controlat, de scară largă, care a cercetat efectele spironolactonei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Cercetarea a înrolat 1.663 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă sistolică clasele III–IV NYHA (fracţia de ejecţie – FE – de cel mult 35%). Schemele de tratament ale acestor pacienţi au inclus inhibitori ai enzimei de conversie (IEC) şi diuretice de ansă; aproximativ 10% din bolnavi foloseau terapie betablocantă. Acest trial, desfăşurat pe o perioadă de 24 de luni, a comparat spironolactona 25–50 mg/zi (doza medie 26 mg) cu placebo. Rezultatele au demonstrat efectele benefice ale spironolactonei, cu scăderea mortalităţii de orice cauză (34,5% vs. 45,9%, hazard ratio 0,70, interval de confidenţă 0,60–0,82). Deşi a existat o incidenţă mare a efectelor secundare în ambele grupuri, singurul efect semnificativ a fost ginecomastia la bărbaţii din grupul tratat cu spironolactonă. Hiperpotasemia semnificativă (peste 6,0 mmol/L) a fost rar întâlnită, însă trebuie menţionat că din studiu au fost oricum excluşi pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă sau cu hiperpotasemie (potasiu seric peste 5,0 mmol/L). Acest studiu a condus la recomandarea utilizării spironolactonei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasele III–IV NYHA, recomandare care a rămas neschimbată în următorii ani, până la apariţia eplerenonei.
   Eplerenona este un antagonist mai selectiv de aldosteron, a cărui recomandare ca terapie adjuvantă la pacienţii cu disfuncţie sistolică după infarct miocardic acut se bazează pe rezultatele studiului EPHESUS (Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study). Studiul EPHESUS a comparat eplerenona 25–50 mg/zi cu placebo, la 6.632 de pacienţi în primele 3–14 zile după un infarct miocardic acut (FE sub 40%). În studiu au fost incluşi şi pacienţi cu diabet zaharat, dacă au îndeplinit criteriul cu FE sub 40%, chiar dacă nu prezentau semne de insuficienţă cardiacă, dat fiind riscul lor cardiovascular crescut. Pacienţii au fost trataţi concomitent cu tratamentul medicamentos clasic pentru infarctul miocardic şi au fost urmăriţi timp de 16 luni. S-a constatat ameliorarea semnificativă a mortalităţii de orice cauză (reducerea riscului absolut cu 2,3%, a riscului relativ cu 0,85%) şi a end-point-ului compozit de deces cardiovascular şi prima spitalizare de cauză cardiovasculară. La bolnavii trataţi cu eplerenonă, hiperpotasemia a fost mai frecventă (5,5% vs. 3,9%), însă nu s-a constatat nicio diferenţă în ce priveşte ginecomastia.
   În 2011, au fost publicate şi rezultatele studiului EMPHASIS-HF, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a comparat eplerenona 25–50 mg/zi cu placebo, la pacienţii cu vârsta peste 55 de ani şi cu insuficienţă cardiacă sistolică clasa II NYHA (FE sub 30%). În studiu au fost incluşi şi pacienţi cu FE 30–35%, dacă aveau un interval QRS mai mare de 130 ms. Criteriile iniţiale de includere în studiu au fost: pacienţi spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă în ultimele şase luni, aflaţi pe tratament cu IEC sau blocanţi ai receptorilor de angiotensină (BRA) şi betablocant. Aceste criterii de includere au fost extinse, în studiu fiind incluşi şi pacienţi nespitalizaţi în ultimele şase luni, dar care aveau un BNP peste 250 pg/ml sau NT-proBNP mai mare de 500 pg/ml la bărbaţi sau 750 pg/ml la femei. Au fost excluşi bolnavii cu disfuncţie renală avansată (rata filtrării glomerulare sub 30 ml/min), hiperpotasemie (peste 5,0 mmol/L), simptome de insuficienţă cardiacă clasele III–IV NYHA sau infarct miocardic acut recent. End-point-ul primar compozit a fost reprezentat de decesele cardiovasculare şi spitalizările pentru insuficienţă cardiacă. End-point-urile secundare au inclus componentele individuale ale end-point-ului primar, decesele de orice cauză, spitalizările de orice cauză şi un compozit de spitalizări pentru insuficienţa cardiacă şi deces de orice cauză.
   Trialul a înrolat 2.737 de pacienţi, cu vârsta medie de 69 de ani şi FE de 26%. 78% din pacienţi au fost bărbaţi, cauza primară a insuficienţei cardiace fiind ischemia. Majoritatea pacienţilor primeau tratament medicamentos optimal (94% erau pe IEC/BRA, 87% pe betablocant şi 85% pe diuretic). Numai 19% din pacienţi aveau implantat un defibrilator cardioverter, iar 8% au primit terapie de resincronizare cardiacă. Studiul a fost oprit precoce, după o perioadă de 21 de luni, datorită beneficiilor ob­ser­vate. S-a constatat o ameliorare semnificativă a end-point-ului primar în urma tratamentului cu eplerenonă (18,3% vs. 25,9%, HR 0,63, IC 95% 0,54–0,74). Toate celelalte end-point-uri secundare au fost ameliorate, inclusiv decesele de orice cauză. Incidenţa hiperpotasemiei (peste 5,5 mmol/L) a fost mai mare la grupul tratat cu eplerenonă în comparaţie cu placebo (11,8% vs. 7,2%, p < 0,001), însă incidenţa hiperpotasemiei severe (peste 6 mmol/L) nu a diferit semnificativ (2,5% vs. 1,9%, p = 0,29). Alte efecte secundare – hipotensiunea arterială, insuficienţa renală, ginecomastia – nu au fost diferite între grupuri.
   În concluzie, EMPHASIS-HF a demonstrat un beneficiu semnificativ al tratamentului cu eplerenonă în reducerea deceselor cardiovasculare şi spitalizărilor pentru insuficienţă cardiacă. Trebuie amintit totuşi că din studiu au fost excluşi pacienţii cu funcţie renală proastă sau cu hiperpotasemie, iar procentul celor cu defibrilator cardioverter implantabil a fost mic.
   Toate aceste studii au demonstrat beneficiile antagoniştilor de aldosteron în cazul pacienţilor cu disfuncţie ventriculară stângă sistolică. Odată cu publicarea rezultatelor EMPHASIS-HF, populaţia-ţintă de pacienţi include şi pacienţii cu simptome de insuficienţă cardiacă clasa II NYHA. Atunci când luăm în calcul tratamentul cu un antagonist de aldosteron, trebuie să avem în vedere că pacienţii din EMPHASIS-HF, deşi fără simptome severe, se aflau la risc mare pentru efecte secundare cardiovasculare, deoarece aveau FE mult scăzută, iar majoritatea fuseseră spitalizaţi recent pentru insuficienţă cardiacă.
   Pentru practica zilnică, o întrebare importantă rămâne nu dacă să utilizăm un antagonist de aldosteron la pacientul cu insuficienţă cardiacă sistolică simptomatică, ci pe care dintre ei să îl preferăm. În studiile RALES şi EMPHASIS-HF, atât spirono­lactona, cât şi eplerenona au redus mortalitatea de orice cauză cu un procent similar. Cei mai importanţi factori de luat în con­siderare atunci când alegem între spironolactonă şi eplerenonă sunt efectele secundare, interacţiunile medicamentoase şi costul. Incidenţa hiperpotasemiei (peste 6 mmol/L) a fost similară în studiile RALES şi EMPHASIS-HF. Avantajul competitiv al eplerenonei îl constituie incidenţa mai mică a ginecomastiei, similară cu placebo în studiile EPHESUS şi EMPHASIS-HF. Dezavantajul eplerenonei este reprezentat de costul mai mare faţă de spironolactonă.
   În practică, este important să monitorizăm funcţia renală în timpul tratamentului cu antagonişti de aldosteron. Potasiul seric şi creatinina trebuie determinate în zilele trei şi şapte după iniţierea tratamentului, ulterior o dată pe lună timp de trei luni şi după aceea la fiecare trei luni. Deoarece majoritatea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă primeşte un IEC şi/sau un BRA, riscul de hiperpotasemie este crescut.
   Concluzii. Antagoniştii de aldosteron au fost utilizaţi în tratamentul insuficienţei cardiace încă din anii 1960, spironolactona fiind primul antagonist studiat, la pacienţii cu simptome refractare, cu rezultate oarecum nesatisfăcătoare din cauza efectelor secundare ale dozelor mari folosite. În consecinţă, această clasă terapeutică pentru insuficienţa cardiacă a intrat într-un con de umbră. Rezultatele primului studiu mare (RALES) au fost publicate aproape 40 de ani mai târziu. Spironolactona a fost singurul agent folosit până la introducerea eplerenonei, care a demonstrat o scădere a mortalităţii de orice cauză comparativ cu placebo, atât pentru pacienţii cu disfuncţie sistolică postinfarct de ventricul stâng, cât şi pentru cei cu insuficienţă cardiacă sistolică clasa II NYHA. Beneficiile potenţiale ale antagoniştilor de aldosteron trebuie cântărite atent şi puse în balanţă cu eventualele efecte secundare (în special hiperpotasemia şi disfuncţia renală). O întrebare al cărei răspuns este încă aşteptat este care dintre antagoniştii de aldosteron ar fi de preferat în practică. Ambii au condus la scăderea mortalităţii la pacienţii cu disfuncţie sistolică de ventricul stâng. Deşi eplerenona are mai puţine efecte secundare, este mai scumpă decât spironolactona, ceea ce îi limitează oarecum utilizarea pe scară largă.
Bibliografie


1. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol. 2009 Apr 14;53(15):e1-e90
2. Barnes BJ, Howard PA. Eplerenone: a selective aldosterone receptor antagonist for patients with heart failure. Ann Pharmacother. 2005 Jan;39(1):68-76
3. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):11-21
4. Albert NM, Yancy CW, Liang L, Zhao X, Hernandez AF, Peterson ED, Cannon CP, Fonarow GC. Use of aldosterone antagonists in heart failure. JAMA. 2009 Oct 21;302(15):1658-65

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.