Tratamentul insuficienţei cardiace a evoluat
dramatic în ultima jumătate de secol. În urmă cu 50 ani, tratamentul standard
era alcătuit din dietă hiposodată, digitală, diuretic tiazidic şi repaus
absolut la pat. Ulterior, un agent farmacologic nou, spironolactona, s-a
dovedit a fi benefic în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
refractară, prin blocarea retenţiei de apă şi sodiu, mediate de aldosteron.
Studiile au demonstrat şi beneficiile adiţionale ale tratamentului cu
spironolactonă, cum ar fi inhibarea proliferării fibroblaştilor din cord,
inhibând astfel remodelarea cardiacă. În ciuda acestor date, utilizarea spironolactonei
în practica de zi cu zi a fost destul de restrânsă până în 1999.
Studiul RALES a fost primul trial randomizat
controlat, de scară largă, care a cercetat efectele spironolactonei la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă. Cercetarea a înrolat 1.663 de pacienţi cu insuficienţă
cardiacă sistolică clasele III–IV NYHA (fracţia de ejecţie – FE – de cel mult
35%). Schemele de tratament ale acestor pacienţi au inclus inhibitori ai
enzimei de conversie (IEC) şi diuretice de ansă; aproximativ 10% din bolnavi
foloseau terapie betablocantă. Acest trial, desfăşurat pe o perioadă de 24 de luni,
a comparat spironolactona 25–50 mg/zi (doza medie 26 mg) cu placebo.
Rezultatele au demonstrat efectele benefice ale spironolactonei, cu scăderea
mortalităţii de orice cauză (34,5% vs. 45,9%, hazard ratio 0,70, interval de
confidenţă 0,60–0,82). Deşi a existat o incidenţă mare a efectelor secundare în
ambele grupuri, singurul efect semnificativ a fost ginecomastia la bărbaţii din
grupul tratat cu spironolactonă. Hiperpotasemia semnificativă (peste 6,0
mmol/L) a fost rar întâlnită, însă trebuie menţionat că din studiu au fost
oricum excluşi pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă sau cu
hiperpotasemie (potasiu seric peste 5,0 mmol/L). Acest studiu a condus la
recomandarea utilizării spironolactonei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
clasele III–IV NYHA, recomandare care a rămas neschimbată în următorii ani, până
la apariţia eplerenonei.
Eplerenona este un antagonist mai selectiv
de aldosteron, a cărui recomandare ca terapie adjuvantă la pacienţii cu disfuncţie
sistolică după infarct miocardic acut se bazează pe rezultatele studiului
EPHESUS (Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and
SUrvival Study). Studiul EPHESUS a comparat eplerenona 25–50 mg/zi cu placebo,
la 6.632 de pacienţi în primele 3–14 zile după un infarct miocardic acut (FE
sub 40%). În studiu au fost incluşi şi pacienţi cu diabet zaharat, dacă au
îndeplinit criteriul cu FE sub 40%, chiar dacă nu prezentau semne de insuficienţă
cardiacă, dat fiind riscul lor cardiovascular crescut. Pacienţii au fost trataţi
concomitent cu tratamentul medicamentos clasic pentru infarctul miocardic şi au
fost urmăriţi timp de 16 luni. S-a constatat ameliorarea semnificativă a
mortalităţii de orice cauză (reducerea riscului absolut cu 2,3%, a riscului
relativ cu 0,85%) şi a end-point-ului
compozit de deces cardiovascular şi prima spitalizare de cauză cardiovasculară.
La bolnavii trataţi cu eplerenonă, hiperpotasemia a fost mai frecventă (5,5%
vs. 3,9%), însă nu s-a constatat nicio diferenţă în ce priveşte ginecomastia.
În 2011, au fost publicate şi rezultatele
studiului EMPHASIS-HF, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat,
care a comparat eplerenona 25–50 mg/zi cu placebo, la pacienţii cu vârsta peste
55 de ani şi cu insuficienţă cardiacă sistolică clasa II NYHA (FE sub 30%). În
studiu au fost incluşi şi pacienţi cu FE 30–35%, dacă aveau un interval QRS mai
mare de 130 ms. Criteriile iniţiale de includere în studiu au fost: pacienţi
spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă în ultimele şase luni, aflaţi pe tratament
cu IEC sau blocanţi ai receptorilor de angiotensină (BRA) şi betablocant.
Aceste criterii de includere au fost extinse, în studiu fiind incluşi şi pacienţi
nespitalizaţi în ultimele şase luni, dar care aveau un BNP peste 250 pg/ml sau
NT-proBNP mai mare de 500 pg/ml la bărbaţi sau 750 pg/ml la femei. Au fost
excluşi bolnavii cu disfuncţie renală avansată (rata filtrării glomerulare sub
30 ml/min), hiperpotasemie (peste 5,0 mmol/L), simptome de insuficienţă cardiacă
clasele III–IV NYHA sau infarct miocardic acut recent. End-point-ul primar compozit a fost reprezentat de decesele
cardiovasculare şi spitalizările pentru insuficienţă cardiacă. End-point-urile secundare au inclus
componentele individuale ale end-point-ului
primar, decesele de orice cauză, spitalizările de orice cauză şi un compozit de
spitalizări pentru insuficienţa cardiacă şi deces de orice cauză.
Trialul a înrolat 2.737 de pacienţi, cu
vârsta medie de 69 de ani şi FE de 26%. 78% din pacienţi au fost bărbaţi, cauza
primară a insuficienţei cardiace fiind ischemia. Majoritatea pacienţilor
primeau tratament medicamentos optimal (94% erau pe IEC/BRA, 87% pe betablocant
şi 85% pe diuretic). Numai 19% din pacienţi aveau implantat un defibrilator
cardioverter, iar 8% au primit terapie de resincronizare cardiacă. Studiul a
fost oprit precoce, după o perioadă de 21 de luni, datorită beneficiilor observate.
S-a constatat o ameliorare semnificativă a end-point-ului
primar în urma tratamentului cu eplerenonă (18,3% vs. 25,9%, HR 0,63, IC 95%
0,54–0,74). Toate celelalte end-point-uri
secundare au fost ameliorate, inclusiv decesele de orice cauză. Incidenţa
hiperpotasemiei (peste 5,5 mmol/L) a fost mai mare la grupul tratat cu
eplerenonă în comparaţie cu placebo (11,8% vs. 7,2%, p < 0,001), însă incidenţa
hiperpotasemiei severe (peste 6 mmol/L) nu a diferit semnificativ (2,5% vs.
1,9%, p = 0,29). Alte efecte secundare – hipotensiunea arterială, insuficienţa
renală, ginecomastia – nu au fost diferite între grupuri.
În concluzie, EMPHASIS-HF a demonstrat un
beneficiu semnificativ al tratamentului cu eplerenonă în reducerea deceselor
cardiovasculare şi spitalizărilor pentru insuficienţă cardiacă. Trebuie amintit
totuşi că din studiu au fost excluşi pacienţii cu funcţie renală proastă sau cu
hiperpotasemie, iar procentul celor cu defibrilator cardioverter implantabil a
fost mic.
Toate aceste studii au demonstrat
beneficiile antagoniştilor de aldosteron în cazul pacienţilor cu disfuncţie
ventriculară stângă sistolică. Odată cu publicarea rezultatelor EMPHASIS-HF,
populaţia-ţintă de pacienţi include şi pacienţii cu simptome de insuficienţă
cardiacă clasa II NYHA. Atunci când luăm în calcul tratamentul cu un antagonist
de aldosteron, trebuie să avem în vedere că pacienţii din EMPHASIS-HF, deşi fără
simptome severe, se aflau la risc mare pentru efecte secundare cardiovasculare,
deoarece aveau FE mult scăzută, iar majoritatea fuseseră spitalizaţi recent
pentru insuficienţă cardiacă.
Pentru practica zilnică, o întrebare
importantă rămâne nu dacă să utilizăm un antagonist de aldosteron la pacientul
cu insuficienţă cardiacă sistolică simptomatică, ci pe care dintre ei să îl
preferăm. În studiile RALES şi EMPHASIS-HF, atât spironolactona, cât şi
eplerenona au redus mortalitatea de orice cauză cu un procent similar. Cei mai
importanţi factori de luat în considerare atunci când alegem între
spironolactonă şi eplerenonă sunt efectele secundare, interacţiunile
medicamentoase şi costul. Incidenţa hiperpotasemiei (peste 6 mmol/L) a fost
similară în studiile RALES şi EMPHASIS-HF. Avantajul competitiv al eplerenonei
îl constituie incidenţa mai mică a ginecomastiei, similară cu placebo în
studiile EPHESUS şi EMPHASIS-HF. Dezavantajul eplerenonei este reprezentat de
costul mai mare faţă de spironolactonă.
În practică, este important să monitorizăm
funcţia renală în timpul tratamentului cu antagonişti de aldosteron. Potasiul
seric şi creatinina trebuie determinate în zilele trei şi şapte după iniţierea
tratamentului, ulterior o dată pe lună timp de trei luni şi după aceea la
fiecare trei luni. Deoarece majoritatea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
primeşte un IEC şi/sau un BRA, riscul de hiperpotasemie este crescut.
Concluzii. Antagoniştii de aldosteron
au fost utilizaţi în tratamentul insuficienţei cardiace încă din anii 1960,
spironolactona fiind primul antagonist studiat, la pacienţii cu simptome
refractare, cu rezultate oarecum nesatisfăcătoare din cauza efectelor secundare
ale dozelor mari folosite. În consecinţă, această clasă terapeutică pentru
insuficienţa cardiacă a intrat într-un con de umbră. Rezultatele primului
studiu mare (RALES) au fost publicate aproape 40 de ani mai târziu.
Spironolactona a fost singurul agent folosit până la introducerea eplerenonei,
care a demonstrat o scădere a mortalităţii de orice cauză comparativ cu
placebo, atât pentru pacienţii cu disfuncţie sistolică postinfarct de ventricul
stâng, cât şi pentru cei cu insuficienţă cardiacă sistolică clasa II NYHA.
Beneficiile potenţiale ale antagoniştilor de aldosteron trebuie cântărite atent
şi puse în balanţă cu eventualele efecte secundare (în special hiperpotasemia şi
disfuncţia renală). O întrebare al cărei răspuns este încă aşteptat este care
dintre antagoniştii de aldosteron ar fi de preferat în practică. Ambii au
condus la scăderea mortalităţii la pacienţii cu disfuncţie sistolică de
ventricul stâng. Deşi eplerenona are mai puţine efecte secundare, este mai
scumpă decât spironolactona, ceea ce îi limitează oarecum utilizarea pe scară
largă.