Adiponectina a fost
descoperită de Scherer şi colab. în 1995, în cursul diferenţierii din
preadipocite în adipocite. Este cel mai frecvent secretată adipocitokină în ţesutul
adipos alb, nivelurile serice plasmatice medii fiind de 5–10 µg/ml; sinteza se
produce în principal în ţesutul adipos alb, dar o serie de cercetări recente au
descris şi alte sedii de secreţie a adiponectinei: osteoblastele, celulele
parenchimatoase hepatice, miocitele, celulele epiteliale, ţesutul placentar.
Structura şi funcţiile adiponectinei
Adiponectina este o
proteină multifuncţională cu greutate moleculară de 30 kDa, formată din 244 de
aminoacizi, a cărei sinteză este reglată de gena ADIPOQ, situată pe cromozomul
3q27.
Structura adiponectinei
umane este asemănătoare cu a celei murinice. La capătul N-terminal are o
regiune peptidică de semnalizare şi un domeniu cu specificitate de specie,
urmate de un domeniu de tip colagen, iar la capătul C-terminal are un domeniu
globular care facilitează legarea adiponectinei de receptorii specifici (fig. 1). Capătul N-terminal este unic,
dând specificitatea de specie şi neavând structură omoloagă niciunei alte
proteine; pe de altă parte, domeniul globular de la nivelul capătului
C-terminal are o secvenţă de aminoacizi asemănătoare factorului complementului
C1q şi o structură foarte asemănătoare domeniilor globulare ale altor proteine,
de tipul colagenului tip VIII şi X, proteinei de legare a manozei, TNFα.
Domeniul colagenic cuprinde 22 de secvenţe repetitive de tipul G-X-Y, care
facilitează formarea unui triplu-helix.
Adiponectina circulă în
plasmă sub mai multe forme: monomer, homotrimeri, hexameri sau multimeri
(12–18) cu greutate moleculară mare; în circulaţie s-a descris chiar şi prezenţa
unei fracţiuni a adiponectinei, denumită adiponectina globulară, generată prin
proteoliza monomerului cu structură completă. La modul generic, trimerii şi
hexamerii sunt denumiţi complexe cu greutate moleculară mică, în timp ce
complexele mari (octadecamerii) sunt complexe cu greutate moleculară mare.
Forma trimerică este forma circulantă de bază şi apare prin realizarea unor legături
noncovalente disulfidice între domeniile colagenice ale monomerilor.
Atât nivelurile
plasmatice globale ale adiponectinei, cât şi proporţia formelor circulante cu
greutate moleculară mare au dimorfism sexual, fiind mai mari la sexul feminin
decât la cel masculin.
Regiunea cromozomială
unde se află gena adiponectinei pare a fi legată de susceptibilitatea pentru
obezitate şi DZ tip 2; o serie de polimorfisme (SNP – single nucleotide
polimorphisms) la nivelul regiunii codante şi zonelor anexe au fost
identificate în cadrul a numeroase populaţii la care s-a descris o prevalenţă
mai mare a diabetului zaharat de tip 2. Un studiu recent a arătat chiar că
varianta alelică ADIPOQ-11391A a genei adiponectinei se asociază cu o lungime
mai mare la naştere şi cu un nivel mai ridicat al adiponectinei serice la vârsta
adultă.
Rolurile
adiponectinei sunt multiple. Are efect de creştere
a sensibilităţii la insulină prin mecanisme multiple: scade gluconeogeneza
hepatică prin scăderea expresiei ARNm pentru o serie de enzime-cheie ce
intervin în gluconeogeneză; creşte preluarea glucozei la nivelul ţesutului
muscular, însoţită de creşterea oxidării acizilor graşi liberi şi de scăderea
nivelurilor serice de trigliceride (secundară scăderii concentraţiei plasmatice
de acizi graşi liberi); pare să crească suplimentar sensibilitatea hepatică la
insulină; creşte preluarea glucozei la nivelul adipocitelor şi ţesutului
muscular, prin activarea directă a proteinkinazei activate de
adenozin-monofosfat. Adiponectina are efect
protector cardiovascular (fig. 2):
scade expresia moleculelor de adeziune, scade proliferarea celulelor musculare
netede, are proprietăţi antitrombotice intrinseci, suprimă transformarea
macrofagelor în celule spumoase şi inhibă secreţia de TNFα; creşte producţia de
oxid nitric, determinând protecţie vasculară prin vasodilataţie şi prin scăderea
agregării plachetare, protejează împotriva rupturii plăcii de aterom prin
inhibarea funcţiei matrix-metaloproteinazelor matriceale; în plus,
hipoadiponectinemia este asociată cu creşterea expresiei altor molecule
implicate în ateroscleroză, de tipul A-FABP (adypocite fatty acid binding
protein) sau lipocalinei-2. Se vorbeşte de asemenea de un rol antiinflamator al adiponectinei, precum şi de un rol în iniţierea şi
progresia unor tipuri de malignităţi la persoanele obeze.
Funcţiile exercitate
de adiponectină par să depindă de forma circulantă: hexamerii au mai ales funcţie
antiinflamatorie, în timp ce octadecamerii par a se asocia mai mult cu
insulinosensibilitatea.
Primii doi receptori
descrişi pentru adiponectină, adipoR1 şi adipoR2, sunt proteine formate din
375, respectiv 386 aminoacizi, codificate de gene aflate pe cromozomii 1q32 şi
respectiv 12p13. Ambii sunt receptori proteici cu şapte domenii transmembranare
cuplaţi cu proteina G, dar se deosebesc de familia de bază prin faptul că au
capătul C-terminal extracelular, iar pe cel N-terminal intracelular; datorită
acestei particularităţi structurale fac parte de fapt, alături de receptorii
progesteronici, dintr-o subclasă a receptorilor proteici transmembranari numită
familia receptorilor progesteronici şi AdipoQ (PAQR).
Mesagerii secunzi
sunt foarte complecşi, de la proteinkinaza activată de adenozin-monofosfat la
p38-MAPK şi JNK (ambele aparţin unei clase de proteinkinaze activate mitogenic
ce răspund la stimuli de stres de tipul citokinelor şi care sunt implicate în
diferenţierea celulară şi în apoptoză), la factorul de transcripţie PPAR γ
(aparţine superfamiliei de receptori nucleari hormonali, cu rol în reglarea
adipogenezei şi a metabolismului lipidic, în modularea insulinosensibilităţii,
a proliferării celulare şi a inflamaţiei; este fosforilat şi inhibat prin MAPK)
şi la NF-kB (proteină care se leagă de o secvenţă
specifică a ADN şi este implicată în mod fiziologic în răspunsul celular la
stimuli de tip stres, citokine, radicali liberi, radiaţiile ultraviolete,
antigene virale sau bacteriene, iar în condiţii patologice, în proliferarea
neoplazică, boli inflamatorii şi autoimune, şocul septic, infecţiile virale).
Receptorii AdipoR1 şi
AdipoR2 sunt exprimaţi la nivel hepatic, muscular, al cordului, al ţesutului
adipos, osteoblaştilor, pancreasului, leucocitelor, creierului. Receptorul
AdipoR1 este reprezentat mai ales în ţesutul muscular scheletic, având
afinitate mai mare pentru adiponectina globulară şi mai mică pentru cea integră,
în timp ce receptorul AdipoR2 este un receptor cu afinitate intermediară pentru
ambele tipuri de adiponectine, reprezentat la nivelul ficatului. Al treilea
receptor pentru adiponectină descoperit este T-cadherina, care nu se aseamănă
structural cu AdipoR1 şi AdipoR2, lipsindu-i atât domeniul transmembranar, cât şi
cel intracelular. Receptorul T-cadherina este bine exprimat la nivelul
celulelor endoteliale şi mai slab exprimat la nivelul ţesutului muscular, în
timp ce surprinzător, la nivel hepatic (principalul sediu de acţiune al
adiponectinei) nu este deloc exprimat, ceea ce a condus la presupunerea că este
mai degrabă o proteină de legare a adiponectinei decât un receptor funcţional.
Acest tip de receptor leagă preferenţial hexamerii şi multimerii adiponectinei
cu greutate moleculară mare.
Spre deosebire de
majoritatea adipokinelor, expresia ARNm
pentru adiponectină în ţesutul adipos alb este scăzută, adiponectina fiind
singura adipokină „down-reglată“ în obezitate; nivelurile sale serice sunt
invers proporţionale cu valoarea IMC, iar scăderea ponderală este însoţită de
creşterea nivelurilor serice de adiponectină.
Cauza nivelurilor
serice scăzute de adiponectină la persoanele obeze nu este cunoscută; sunt
propuse mecanismele: scăderea secreţiei de adiponectină indusă de insulină din
cauza insulinorezistenţei, supresia secreţiei de adiponectină ca urmare a creşterii
expresiei TNFα şi a IL-6.
Expresia ARNm pentru
adiponectină variază în funcţie de localizarea ţesutului adipos: nivelurile
serice de adiponectină sunt corelate negativ cu masa de ţesut gras
intraabdominal, respectiv cu ţesutul adipos visceral şi nu cu ţesutul adipos
subcutanat. Un raport mic talie/şold este asociat în literatură cu niveluri
serice crescute de adiponectină, independent de procentul total de masă grasă.
Semnificaţia clinică
a nivelurilor circulante de adiponectină
Există o serie de
factori fiziologici care influenţează secreţia de adiponectină: vârsta, sexul şi
pubertatea. La nou-născuţi, nivelurile serice de adiponectină sunt de două ori
mai mari decât la adulţi şi se asociază pozitiv cu greutatea la naştere şi cu
IMC; ele sunt proporţional mai mari cu nivelurile serice de leptină şi cu vârsta
gestaţională; scad apoi în prima copilărie, fiind determinate de saltul
ponderal postnatal. Asocierea dintre nivelurile serice de adiponectină şi
obezitate suferă o variaţie de la pozitiv la negativ probabil în prima copilărie.
La copii, nivelurile serice de adiponectină scad ulterior odată cu progresia în
pubertate (probabil în paralel cu instalarea insulinorezistenţei), dar
constatarea pare a fi evidentă mai mult pentru sexul masculin; s-a raportat
variaţia nivelurilor serice de adiponectină în funcţie de vârstă şi la
persoanele adulte, ele crescând odată cu vârsta independent de indicele de masă
corporală. La adulţi, nivelurile serice de adiponectină au fost de asemenea mai
mari la sexul feminin, indicând că depind de hormonii sexuali; ele par să
crească în caz de inflamaţii – s-au raportat asocieri cu artrita, preeclampsia şi
insuficienţa renală cronică în stadiul final. Aceste constatări conduc la
concluzia că măsurarea nivelului seric total de adiponectină poate fi
insuficient, o valoare diagnostică mai mare având probabil analiza nivelurilor
serice ale diverselor forme circulante (de la formele monomerice la cele
multimerice).
Adiponectina,
capitalul de ţesut adipos şi profilul lipidic
Nivelurile serice de
adiponectină au fost invers corelate cu IMC, cu procentul de ţesut adipos şi cu
nivelurile serice de insulină a jeun în diverse grupuri populaţionale (tabelul 1). Ele sunt corelate negativ
cu masa de ţesut gras intraabdominal, respectiv cu ţesutul adipos visceral şi
nu cu ţesutul adipos subcutanat. Valorile adiponectinei serice sunt invers
proporţionale cu indicele de masă corporală şi cu circumferinţa abdominală şi în
populaţia pediatrică: este cazul copiilor indienilor Pima, al celor japonezi,
taiwanezi). Relaţia între nivelurile
serice de adiponectină şi excesul ponderal la copii este demonstrată şi de creşterea
nivelurilor serice de adiponectină prin scăderea ponderală (tabelul 2).
Nivelurile serice scăzute
de adiponectină se asociază în mod independent cu valori mai mici ale
HDL-colesterolului şi cu un raport mai mare trigliceride/HDL-colesterol, dar şi
cu prezenţa sindromului metabolic. Corelaţia pozitivă cu lipidele protectoare
cardiovasculare (HDL-colesterolul) şi negativă cu trigliceridele este
demonstrată atât în cazul pacienţilor obezi, cât şi în cazul celor
normoponderali (tabelul 1). Corelaţia
pozitivă a adiponectinei cu HDL-colesterolul a fost demonstrată şi la copii (tabelul 2).
Adiponectina, insulinorezistenţa şi riscul metabolic
Adiponectina are
efect de creştere a sensibilităţii la insulină prin mecanisme multiple: scade
gluconeogeneza hepatică prin scăderea expresiei ARNm pentru o serie de
enzime-cheie ce intervin în gluconeogeneză; creşte preluarea glucozei la
nivelul ţesutului muscular însoţită de creşterea oxidării acizilor graşi
liberi; scăderea nivelurilor serice de trigliceride (secundară scăderii
concentraţiei plasmatice de acizi graşi liberi), pare să crească suplimentar
sensibilitatea hepatică la insulină, creşte preluarea glucozei la nivelul
adipocitelor şi ţesutului muscular, prin activarea directă a proteinkinazei
activate de adenozin-monofosfat.
Asocierea dintre
nivelurile serice scăzute de adiponectină şi insulinorezistenţa la adulţi pare
a fi chiar mai puternică decât asocierea hipoadiponectinemiei cu obezitatea
viscerală şi a fost demonstrată şi pe loturi populaţionale nonobeze, dar unele
asociate cu un risc mai mare de a dezvolta DZ tip 2 (tabelul 1).
O serie de studii au
demonstrat nu doar asocierea hipoadiponectinemiei cu apariţia insulinorezistenţei,
ci şi faptul că nivelurile scăzute de adiponectină sunt un factor de prognostic
pentru apariţia diabetului zaharat de tip 2; în sens invers, pacienţii cu DZ
tip 2 au niveluri mai reduse de adiponectină comparativ cu cei nondiabetici.
Hipoadiponectinemia
este o consecinţă a obezităţii şi în cazul copiilor, dar este greu de precizat
dacă adiponectina este sau nu un mediator precoce a apariţiei insulinorezistenţei
în cazul copiilor obezi (tabelul 2).
Adiponectina şi riscul cardiovascular
Adiponectina şi
aterogeneza subclinică
Adiponectina se
corelează cu vasodilataţia dependentă de endoteliu şi are efecte protective
antiinflamatorii asupra componentelor celulare ale peretelui vascular.
Printre mecanismele
protectoare ale adiponectinei se numără (fig.
2): scăderea expresiei moleculelor de adeziune celulară şi a secreţiei de
IL-8 stimulate de TNFα; scăderea producţiei de proteină C reactivă şi de TNFα
prin activarea căii AMPK (o proteinkinază activată în condiţii de stres, care
promovează supravieţuirea celulară şi activează o serie de căi catabolice
intracelulare în condiţii de ischemie); adiponectina activează semnalizarea
AMPK în hepatocite, miocite şi celule endoteliale, acesta fiind se pare
substratul molecular care determină efectele de insulinosensibilizare şi cele
cardioprotectoare ale adiponectinei; promovarea secreţiei de inhibitori ai
metaloproteinazelor matriceale prin intermediul IL-10, protejând astfel împotriva
rupturii plăcii de aterom; scăderea proliferării celulelor musculare netede; scăderea
agregării plachetare şi efecte antitrombotice intrinseci; suprimarea transformării
macrofagelor în celule spumoase; creşterea producţiei de oxid nitric, determinând
protecţie vasculară prin vasodilataţie şi prin proprietăţile antiagregante şi
antitrombotice; are rol antiinflamator prin legarea celulelor distruse prin
apoptoză şi promovarea distrugerii acestora de către macrofage, prin formarea
de conglomerate celulare: adiponectina se leagă pe de o parte de un nou
receptor – calreticulina – aflat pe suprafaţa macrofagelor, iar pe de altă
parte de o serie de structuri membranare ale celulelor distruse prin apoptoză
(apoptotic cell-associated molecular patterns – ACAMPS); în plus, hipoadiponectinemia
este asociată cu creşterea expresiei altor molecule implicate în ateroscleroză,
de tipul A-FABP sau lipocalinei 2.
Adiponectina şi
aterogeneza clinică
Dincolo de implicaţiile
moleculare ale secreţiei reduse de adiponectină asupra mecanismelor
proaterogene şi proinflamatorii, o serie de studii clinice au cercetat
asocierea hipoadiponectinemiei cu boala cardiovasculară. Astfel, adiponectina a
fost semnificativ mai mică într-un lot de pacienţi adulţi cu boală coronariană
comparativ cu lotul martor, chiar şi după ajustarea pentru alţi factori de risc
de tipul DZ, dislipidemiei, fumatului şi hipertensiunii; a fost de asemenea
asociată cu scăderea riscului de infarct miocardic, dar efectul a fost atenuat
după ajustarea pentru HDL şi LDL-colesterol.
Deşi studiile
anterioare au arătat că adiponectina pare să scadă riscul de boală
cardiovasculară, o serie de studii epidemiologice recente nu au venit în
sprijinul acestei supoziţii: un studiu prospectiv efectuat pe indieni americani
a arătat că nivelurile de adiponectină nu s-au asociat cu evenimentele
cardiovasculare ulterioare, după cum la pacienţii cu boală cardiovasculară,
nivelurile serice de adiponectină nu s-au corelat cu prognosticul bolii;
astfel, măsurarea nivelurilor serice de adiponectină nu ajută pentru
stratificarea riscului de boală cardiovasculară clinic manifestă, fiind
probabil mai bine asociate cu fazele iniţiale ale aterosclerozei.
În rezumat, se poate
spune că nivelurile serice scăzute de adiponectină, constatate în cazul pacienţilor
cu obezitate abdominală, se asociază cu: insulinorezistenţa şi un risc crescut
de DZ tip 2; dislipidemie manifestată prin niveluri crescute ale
trigliceridelor plasmatice şi prin scăderea HDL-colesterolului; disfuncţie
endotelială, hipertensiune şi cu un risc crescut de boală cardiovasculară; risc
crescut de mortalitate (tabelele 1 şi 2).
Substratul molecular
al acestor acţiuni este redat în fig. 3.
Într-un studiu
efectuat recent în departamentul de endocrinologie pediatrică al Institutului
Naţional de Endocrinologie pe un lot de 102 copii obezi comparat cu 43 copii
normoponderali, nivelurile serice ale adiponectinei au fost semnificativ mai
mici în lotul copiilor obezi comparativ cu lotul martor şi s-au corelat
semnificativ cu o serie de parametri clinici (negativ cu IMC, circumferinţa
abdominală, tensiunea arterială) şi metabolici (pozitiv cu HDL-colesterolul,
negativ cu scorul de rezistenţă la insulină).
Mai mult decât atât,
nivelurile serice de adiponectină au fost corelate negativ cu apariţia disfuncţiei
endoteliale cuantificate prin vasodilataţia mediată de flux la nivelul arterei
brahiale. Se confirmă astfel în studii clinice rolul protector al adiponectinei
în apariţia complicaţiilor metabolice şi cardiovasculare ale excesului ponderal
încă de la vârsta copilăriei.
Bibliografia poate fi consultată la sediul redacţiei.