Majoritatea oamenilor nu dau mare importanţă
studiilor clinice decât în momentul în care au o boală incurabilă. O confirmă şi
medicii implicaţi în derularea acestor cercetări.
La începutul lunii aprilie, Parlamentul
European a aprobat propunerea de modificare a directivei europene din 2001
referitoare la studiile clinice. Ordonanţa urmăreşte diminuarea birocraţiei,
pentru o mai mare eficienţă în desfăşurarea studiilor clinice în Europa.
Înainte de asta, Agenţia Europeană a
Medicamentului a lansat proiectul pilot privind aprobarea adaptivă, pentru a grăbi
accesul pacienţilor cu boli grave la medicamente inovatoare.
Am căutat să înţelegem câteva din semnificaţiile
acestor măsuri.
Nouăzeci de oameni s-au întâlnit la
Bruxelles ca să analizeze şansele pe care le au – ei, rudele lor, alţi actuali şi
viitori pacienţi – de a fi înrolaţi într-un studiu clinic. Nimeni nu a pomenit
cuvântul „cobai“. Boala în discuţie: melanomul malign, stadiile finale. O boală
incurabilă, care poate fi uneori ţinută pe loc, pentru perioade limitate de
timp, de un tratament foarte costisitor. Un tratament prea scump pentru Lesley
Kirkpatrick, fost medic de familie în Marea Britanie, deşi sistemul britanic de
asigurări îi acoperă parţial costurile. Lesley mi-a povestit că a fost
diagnosticată în 2006 cu melanom uveal. Este vorba de o formă foarte rară de
melanom, localizată ocular, cu o incidenţă de 0,65 cazuri la 100.000 de
persoane în Uniunea Europeană. În 2009, medicii i-au descoperit metastaze
pulmonare şi subcutanate, adică boala avansase la stadiul IV. I-au mai dat
aproximativ şase luni de viaţă. În martie 2011, în SUA, FDA a aprobat
ipilimumabul, un tratament biologic pentru melanomul ajuns în stadii depăşite
chirurgical, metastazat sau inoperabil; în noiembrie 2012, medicamentul obţinea
şi aprobarea Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA). Lesley a primit
ipilimumab în cadrul unui program de acces prin compasiune – un program iniţiat
de producătorul medicamentului aflat în curs de evaluare, pentru un grup de
pacienţi care suferă de o boală gravă, incurabilă, ce nu beneficiază de
tratament.
Pacienţii nu au acces la un medicament care
nu a primit încă autorizaţia de funcţionare. Cu două excepţii: să îl primească
în cadrul unui studiu clinic sau printr-un program de acces precoce, cum este
cel prin compasiune. Pentru Lesley, medicamentul a funcţionat bine, suficient
cât să îi ţină boala pe loc timp de doi ani, până în martie 2013. Apoi,
examenul prin rezonanţă magnetică a depistat metastaze 
hepatice. Le-a tratat
prin radioterapie şi a continuat să alerge până la zece kilometri zilnic. Acum
ar fi momentul, crede ea, să se trateze din nou: fie cu o nouă serie de
ipilimumab, fie cu noile molecule anti-PD1 aflate în curs de cercetare.
Un studiu clinic are nevoie de o analiză
statistică suficient de concludentă pentru a produce rezultate semnificative.
Astfel, cercetările pentru melanom se referă – în marea majoritate a cazurilor
– la melanomul cutanat, nu la o formă foarte rară cum e cea oculară. Lesley se
consideră însă privilegiată, şi pe bună dreptate: a răspuns foarte bine la
tratament şi este medic, aşa că nu se intimidează când merge la doctor. Ne
spune însă, cu un regret uşor de citit pe chip, că „viitorul este al
dumneavoastră, nu al meu“.
Acces mai rapid la unica şansă de tratament
Pentru a îmbunătăţi accesul pacienţilor la
medicamentele noi în timp util, dar şi pentru a creşte eficienţa banilor
investiţi în desfăşurarea de studii clinice, autorităţile au luat recent o
serie de măsuri. Astfel, în martie, EMA a lansat un apel la consultări privind
proiectul său pilot pe tema aprobării adaptive. Numită şi aprobare „în trepte“
sau „progresivă“, aprobarea adaptivă permite autorizarea punerii pe piaţă a
medicamentului înainte de finalizarea ultimei faze de cercetare a acestuia,
faza 3, medicamentul urmând să fie administrat unui grup de pacienţi cu boli
grave fără alternative terapeutice. Medicii adună însă dovezile de eficacitate şi
siguranţă obţinute în viaţa reală, fiecare evaluare ducând la ajustări
ulterioare, privind comercializarea substanţei, administrată apoi unui număr
tot mai mare de oameni. „Abordarea caută să maximizeze impactul pozitiv al
noilor medicamente pentru sănătatea publică, prin crearea unui echilibru între
accesul la medicamente în timp util şi nevoia de a furniza informaţie adecvată,
în continuă schimbare, asupra beneficiilor şi riscurilor“, explică dr.
Hans-Georg Eichler, senior medical officer la EMA.
Medicii
au la dispoziţie mai multe site-uri pe care pot căuta informaţii despre
studiile clinice desfăşurate la nivel internaţional:
– www.clinicaltrialsregister.eu –
registrul european de studii clinice, aplicaţie dedicată specialiştilor, în
care fiecare medic poate căuta informaţii despre studiile clinice desfăşurate
în Europa;
– www.clinicaltrials.gov – registrul
american de studii clinice, bază de date cu o interfaţă intuitivă, utilă şi
medicilor europeni pentru că include numeroase studii multicentrice;
– eudract.ema.europa.eu – aplicaţia în
care agenţiile europene de reglementare a medicamentului pot încărca detalii
legate de protocolul studiilor clinice, inclusiv informaţii despre documentaţia
necesară pentru aplicare;
– cne-med.ro – site-ul Comisiei naţionale
de etică pentru studiul clinic al medicamentului din România, cu informaţii
despre studiile clinice;
– www.anm.ro – site-ul ANM, care va avea
în curând o secţiune dedicată pacienţilor, cu informaţii referitoare la
studiile clinice desfăşurate în România.
Aprobarea
adaptivă completează şi extinde
concepte mai vechi, precum aprobarea condiţionată şi aprobarea în condiţii
excepţionale, adoptate de EMA în anii ’90, tot pentru a grăbi accesul la
medicamentele inovatoare. Un studiu publicat în Nature în 2010 le analizează pe cele din urmă şi concluzionează că
nu se poate vorbi de o diminuare a siguranţei pentru pacienţii (puţini) cărora
le-au fost administrate.
În
problema melanomului, dr. Dirk Schädendorf, directorul departamentului de
dermatologie de la Centrul pentru cancer cutanat din Essen, consideră că
procesul de aprobare adaptivă trebuie gestionat cu multă atenţie: „Din
perspectiva pacientului, sunt complet de acord, vreau să am un tratament cât
mai devreme posibil. Trebuie, totuşi, să ţinem cont de faptul că am făcut studii
clinice în melanom timp de 15 ani. În toate acestea, braţul experimental nu
avea rezultate mai bune decât cele pe care le ştiam deja. Este foarte greu de
spus care va fi parametrul în funcţie de care să obţii aprobarea. Sunt total de
acord că, în situaţia actuală, vrem să obţinem acces la şi mai multe
medicamente. Cred însă că unul din aspectele importante de care trebuie să ţinem
cont este nu doar efectul imediat asupra tumorii, ci şi siguranţa pe termen
lung, iar despre multe din aceste substanţe nu avem astfel de informaţii. Dacă ţi
se spune că vei muri în şase luni, este firesc să fii interesat de aşa ceva.
Însă, ca medic şi legiuitor, trebuie să te gândeşti ce se întâmplă şi în
intervalul 6–12 luni, şi între 12 şi 24 de luni. Iar dacă un medicament este
deja pe piaţă, este mai dificil de controlat ce se întâmplă“.
Lecţia Titanicului
„Sunt
medic, sunt un pacifist, dar boala m-a făcut o luptătoare“, spune zâmbind
Lesley Kirkpatrick. Se pare că în naufragiul Titanicului au murit mai mulţi
pasageri din rândul britanicilor decât dintre pasagerii de alte naţionalităţi,
îmi povesteşte ea. Britanicii nu s-au zbătut să ajungă la bărcile de salvare,
au aşteptat politicos la rând, în timp ce alţii dădeau din coate şi ocupau
ambarcaţiunile. Ştie asta de la colegii americani pe care i-a cunoscut la
întâlnirile unui grup de sprijin pentru melanom. „Dar aşa era corect“, le-ar fi
răspuns Lesley. „Ei bine, aveau tot restul vieţii să facă lucrurile corect“, a
fost replica promptă a americanilor.
Bani
aruncaţi?
Studiile clinice ar trebui măcar să îi înveţe pe cercetători ceva despre
boala pe care o vizează medicamentul, chiar şi în situaţiile în care
tratamentul se dovedeşte ineficient, consideră Thomas Insel, directorul
Institutului american de sănătate mintală (NIMH-NIH).
În numărul din martie al revistei Nature
scrie că mai mult de jumătate din finanţarea acordată în SUA în 2013 pentru
studii pe psihiatrie a fost risipită. Cincizeci de milioane de dolari. Şi asta
pentru că nimeni nu a cerut aplicanţilor să investigheze procesele biologice
implicate în bolile psihice. Din acest motiv, Thomas Insel a decis să oprească
finanţarea studiilor clinice din psihiatrie care urmăresc doar să amelioreze
simptomele pacienţilor. Din iunie, peste doar câteva săptămâni, se vor aplica
reguli noi pentru a creşte transparenţa procesului de raportare a rezultatelor
acestor studii clinice.
În aprilie 2013, acelaşi Thomas Insel stârnea rumoare anunţând că NIMH
nu va mai folosi DSM, manualul american de diagnostic şi statistică a bolilor mintale,
pentru că acesta grupează pacienţii în funcţie de simptome şi ignoră adesea ce
se întâmplă în creierul lor.
Cum se organizează un studiu clinic
Problema finanţării unui
studiu clinic este mai delicată în momentul în care banii se acordă prin programe
de cercetare, de la buget. În restul cazurilor, sponsorii – companiile farma
– hotărăsc destinaţia fondurilor şi iniţiază,
de fapt, studiile.
Studiile clinice nu aduc
beneficii doar bolnavilor incurabili. „Analizele arată că pacienţii care participă
la studii clinice o duc mai bine şi au morbiditate şi mortalitate mai reduse
decât cei care nu participă. Şi e normal, pentru că sunt mult mai bine şi mai
atent monitorizaţi“, afirmă prof. dr. Dragoş Vinereanu.
Dar într-un studiu nu
poate intra orice unitate medicală care îşi doreşte acest lucru. „Dacă e să ne
referim la studiile clinice multicentrice, de obicei sponsorul care îl
gestionează sau organizaţia de cercetare clinică angajată de sponsor alege
centrele care ar fi cele mai bune şi le propune să facă parte din studiul
respectiv“, ne explică profesorul Dragoş Vinereanu, prezent în mai multe
comitete internaţionale de coordonare a unor studii clinice din domeniul
cardiologiei. Iar alegerea se face pe baza unui studiu de fezabilitate „care îţi
arată exact dacă ai numărul de pacienţi, patologia respectivă, resursele,
interesul necesar şi aşa mai departe“. Pe baza fezabilităţii, se ajunge la o
listă scurtă, iar în postul de coordonator naţional se alege centrul considerat
a fi cel mai bun. Designul studiului este realizat de un comitet ştiinţific
independent de sponsor, care include lideri de opinie din lumea medicală din
toate ţările participante la studiul respectiv. Designul studiului stabileşte
toate detaliile despre modalitatea în care va fi testat medicamentul şi despre
structura grupului de bolnavi care îl vor primi (numărul de bolnavi, vârsta,
sexul, starea de sănătate, antecedentele medicale, dacă au mai fost sau nu
trataţi pentru boala respectivă etc.).
Cercetarea se poate face
randomizat: dublu-orb, când nici medicii, nici pacienţii nu ştiu care dintre
bolnavi vor primi placebo sau tratamentul standard (în bolile grave care
beneficiază deja de un tratament, nimeni nu primeşte doar placebo) şi care vor
primi, în plus, şi medicamentul aflat în testare; simplu-orb, când doar pacienţii
nu cunosc acest lucru; sau non-orb.
Există şi studii
adaptive, în care datele studiului se modifică în funcţie de rezultatele obţinute.
Se pot schimba deci doza administrată, criteriile de selecţie a pacienţilor,
dimensiunea grupului de pacienţi. Aprobarea pentru demararea studiului este dată
de agenţia naţională de reglementare a medicamentelor (în cazul României – Agenţia
Naţională a Medicamentului), de o comisie naţională de etică pentru studiul
clinic al medicamentului şi de comisiile de etică locale, din fiecare unitate
în care se desfăşoară studiul. „Această aprobare este obligatorie pentru
studiile naţionale şi pentru orice studiu multicentric care se desfăşoară şi în
România. Fie că e studiu multicentric românesc, fie că e internaţional şi
România are centre incluse, trebuie să treacă prin aceste structuri“, explică
profesorul Vinereanu. La EMA (FDA, în Statele Unite ale Americii) ajung
cererile pentru aprobarea şi înregistrarea medicamentului testat în cadrul
studiului sau pentru aprobarea unei noi indicaţii a medicamentului deja
cunoscut.
Potenţialul României
România este atractivă
din punctul de vedere al desfăşurării de studii clinice, consideră profesorul
Dragoş Vinereanu. Atractivitatea României ţine, crede cardiologul, de
infrastructură (personal bine antrenat implicat în realizarea de studii
clinice, cu experienţa şi rigurozitatea necesare pentru desfăşurarea lor), de
faptul că aici costurile sunt ceva mai mici şi, nu în ultimul rând, de nivelul
crescut al patologiei. Din păcate, mecanismul pe care îl presupune aprobarea
unui studiu clinic în Uniunea Europeană este – mai bine zis, era – unul greoi.
În plus, în România există şi „mitul întreţinut de o anumită parte a
mass-mediei, că experimentăm pe pacienţi ca pe cobai, care face ca această
posibilitate să nu fie folosită la maximum. Cred că suntem undeva la 20–25% din
cât am putea face“, spune profesorul.
Europa,
în recuperări
În 2012, Comisia Europeană
(CE) propunea o relaxare a legislaţiei referitoare la studiile clinice în care
sunt testate medicamente, pentru a creşte atractivitatea Uniunii Europene la
acest capitol. Potrivit CE, Directiva 2001 şi modul ei de aplicare au
contribuit la scăderea cu 25% a 
volumului de studii clinice desfăşurate în
Uniunea Europeană în anul 2011 (3.800 de studii clinice) faţă de anul 2007. Iar
un raport publicat de EMA în decembrie 2013 indica faptul că, în perioada
2005–2011, mai mult de 60% din pacienţii înrolaţi în studii clinice pivotale
(de fază 3) trimise agenţiei pentru înregistrarea de medicamente au provenit
din regiuni non-europene.
La începutul lunii
aprilie a.c., Parlamentul European a aprobat propunerea de modificare a
directivei, noua formă urmând să intre în vigoare în 2016.
După cum aflăm de la
profesorul Vinereanu, Federaţia Europeană a Academiilor de Medicină, din al cărei
grup de lucru a făcut parte, a militat pentru o relaxare a directivei, „astfel
încât aprobarea studiilor clinice, raportarea reacţiilor adverse, monitorizarea
să se poată face mult mai repede şi, fără să facem rabat de la siguranţa
pacientului, să nu mai avem atâta birocraţie“.
Modificările vizează mai
multe aspecte. În primul rând, procedura de autorizare va presupune o evaluare
rapidă şi coordonată din partea tuturor statelor membre implicate în studiul
clinic multicentric. Evaluarea va fi condusă de un stat desemnat, responsabil
de respectarea 
deadline-urilor şi de centralizarea solicitărilor. Statele
membre vor derula o analiză paralelă pe probleme care se află sub
responsabilitate naţională, cum ar fi acordul informat, protejarea datelor
personale, compensarea investigatorilor şi a pacienţilor şi recrutarea.
Aplicarea pentru un studiu clinic se va face printr-un formular standard, prin
intermediul unui portal care va centraliza aplicaţiile şi le va trimite autorităţilor
competente. Portalul şi baza de date vor fi create şi gestionate de CE. De
asemenea, noua directivă prevede simplificarea procedurilor de raportare,
scutind cercetătorii de trimiterea de informaţii identice, pe mai multe
formulare, pentru fiecare instituţie şi stat membru implicat. „Devenise o
corvoadă pe care trebuia să o facă altcineva, nu o puteai face tu, pentru că îţi
mânca foarte mult timp. Bine e să o faci tu, pentru că tu ai văzut pacientul“,
ne explică Dragoş Vinereanu. Din costurile cu birocraţia, s-ar putea economisi
anual 800 de milioane de euro, bani ce ar putea fi folosiţi pentru cercetare şi
dezvoltare, spunea în 2012 John Dalli, comisarul european pentru sănătate de la
acea vreme. Există totuşi riscul ca procesul de centralizare pentru aplicarea
prin intermediul portalului să fie mai laborios decât se estimează.
Noua formă prevede, în
premieră, o adaptare a solicitărilor la limitele şi nevoile practice ale
studiului clinic, introducând o clasificare a studiilor clinice pe trei
categorii de risc. Studiile cu intervenţie redusă, care evaluează medicamente
deja existente şi care expun, deci, pacienţii unui risc mult mai mic comparativ
cu medicamentele noi, vor beneficia de o autorizare mai rapidă şi de reguli mai
simple privind
raportarea şi monitorizarea. Tot referitor la siguranţa pacienţilor,
comitetele de etică vor rămâne sub competenţa autorităţilor naţionale. Noua
directivă introduce posibilitatea împărţirii responsabilităţii şi finanţării
studiului clinic între mai mulţi sponsori din mai multe state participante la
studiul multicentric. Legea impune mai multă transparenţă privind recrutarea în
studiile clinice şi publicarea rezultatelor, indiferent dacă studiul este sau
nu un succes. Ţinând cont de creşterea numărului de studii clinice care se desfăşoară
în afara Uniunii Europene şi a Statelor Unite, Comisia va avea
responsabilitatea controlării statelor respective pentru respectarea bunelor
practici clinice şi de cercetare în aceste zone. 
