Până la 40% din pacienţi prezintă recurenţe după o intervenţie chirurgicală curativă pentru cancerul colorectal (CCR), de obicei sub formă de metastaze la distanţă sau regionale. Mecanismele din spatele procesului metastatic în CCR nu sunt încă pe deplin înţelese. Știm că metastazele la ficat, plămâni și peritoneu sunt cele mai frecvente, dar recurenţa se observă și în creier, ganglionii limfatici periferici, os și glanda tiroidă. Deși majoritatea recurenţelor (aproximativ 80%) apar în primii trei ani după o rezecţie curativă, o recidivă CCR se poate manifesta chiar și la zece ani de la rezecţia curativă iniţială (dormanţa celulelor canceroase diseminate).
Medicina de precizie este o nouă abordare a prevenirii și tratării bolilor, pe baza caracteristicilor individuale privind mediul, genele, stilul de viaţă și factorii individuali de risc. Markerii genetici predictivi joacă deja un rol important în luarea deciziilor clinice privind alegerea tratamentului în cancer. Cancerul este o boală genetică cu factori de risc, mecanisme ale bolii și opţiuni de tratament multiple. Datorită heterogenităţii inter- și intratumorale și a unei largi varietăţi de caracteristici ale pacientului, medicina de precizie cu abordarea individualizată și adaptată a tratamentului ar putea îmbunătăţi supravieţuirea.
Noi studii încearcă să determine care sunt factorii prognostici pentru recidiva sau metastazarea cancerului colorectal după prima intervenţie terapeutică.
Sexul masculin este un factor prognostic negativ. Bărbaţii au o incidenţă mai mare a CCR comparativ cu femeile si, de asemenea, au o supravieţuire inferioară după intervenţii chirurgicale curative. Vârsta este un factor de risc independent pentru CCR, vârstnicii au rate de supravieţuire scăzute după intervenţia chirurgicală curativă.
Stadializarea TNM este un marker prognostic util în CCR. „T” descrie adâncimea penetrării tumorii în peretele colorectal. Tumorile T1 invadează submucoasa, tumorile T2 pătrund în muscularis propria, iar tumorile T3 invadează subseroasa. O tumoare T4 invadează organele sau structurile vecine, sau perforează peritoneul visceral. Categoria T avansată este asociată cu scăderea supravieţuirii. Implicarea nodului limfatic, „N”, este, de asemenea, asociată cu scăderea ratei de supravieţuire. N1 indică metastazare la unul până la trei ganglioni limfatici, în timp ce N2 este definit ca răspândirea la patru sau mai mulţi ganglioni limfatici. Metastazele la distanţe, M1, vor implica de multe ori că boala este incurabilă și are un prognostic foarte slab. Tumorile slab diferenţiate G3 și G4 au un prognostic mai rezervat comparativ cu tumorile G1 și G2.
Din punct de vedere morfologic, CCR sunt aproape exclusiv adenocarcinoame, care provin din epiteliul glandular al colonului și rectului. Există subtipuri histologice ale adenocarcinoamelor, cum sunt adenocarcinomul mucinos (5%–15%) și tumorile cu celule în „inel cu pecete” (1%). Cele din urmă sunt asociate cu rate mai scăzute de supravieţuire ale pacienţilor cu CCR. Adenocarcinomul mucinos este, de asemenea, asociat cu o vârstă fragedă și cu rate mai scăzute de supravieţuire, dar numai în cazul cancerului de rect, fără niciun impact asupra supravieţuirii pacienţilor cu cancer de colon.
Nivelurile preoperatorii ridicate ale antigenului carcinoembrionar (CEA) sunt asociate cu un risc mai mare de recurenţă a CCR. CEA este inclus în majoritatea programelor naţionale de supraveghere după intervenţia chirurgicală curativă a CCR. Deși are o specificitate ridicată, are o sensibilitate insuficientă pentru a detecta reapariţia CCR în mod izolat, dar este util ca test de supraveghere, bazat pe măsurători în serie, complementar faţă de supravegherea radiologică.
Rata de supravieţuire la cinci ani a fost de 62% pentru bolnavii cu mai puţin de opt ganglioni limfatici prelevaţi, în timp ce pacienţii cu mai mult de 17 ganglioni limfatici recoltaţi au avut o supravieţuire de 76% la cinci ani. Este acceptat în rândul chirurgilor colorectali că o rezecţie D3, adică o rezecţie care include ligatura înaltă a arterei nutritive, a venelor drenante și rezecţia tuturor ganglionilor limfatici adiacenţi, este preferabilă, pentru că asigură un rezultat oncologic mai bun.
Este dovedit că tumorile din diferite porţiuni ale colonului și ale rectului prezintă trăsături genetice diferite. De exemplu, instabilitatea microsatelitară (MSI), care este un marker bun de prognostic, este mai frecventă în colonul drept decât în tumorile din colonul și rectul stâng. Recent, Augestad și colaboratorii au arătat că tumorile de colon din stânga prezintă un risc cu 70% mai mare de metastaze hepatice izolate, comparativ cu cancerele de colon drept și de rect. Pacienţii cu cancer de rect au un risc mai mare cu 200% de recidivă locală sau de metastaze pulmonare izolate, comparativ cu cancerele de colon de pe partea dreaptă. Mai mult, cazurile de cancer rectal se răspândesc mai frecvent în situsuri extraabdominale.
Secolul pe care îl traversăm este marcat de progresele în identificarea de noi markeri oncologici care permit administrarea unei terapii ţintite. Printr-o caracterizare cât mai detaliată a tumorii putem administra o terapie optimală în funcţie de mutaţiile genetice identificate.
Există trei subtipuri moleculare recunoscute în CCR sporadic (nefamilial): instabilitate microsatelitară (MSI), instabilitate cromozomială (CIN – chromosomal instability) și fenotip de metilator al insulei CpG (CIMP – CpG island methylator phenotype).
Identificarea instabilităţii microsatelitare (MSI) reprezintă un alt test care ar trebui efectuat practic tuturor pacienţilor cu cancer colorectal, indiferent de stadiul bolii de la momentul diagnosticului. Și în România acest test începe să însoţească de rutină examinarea histologică și imunohistochimică a tumorii. Microsateliţii sunt secvenţe scurte și repetitive de nucleotide distribuite de-a lungul lanţului ADN, iar proteinele MMR sunt enzime reparatoare ale ADN care corectează inserţii sau deleţii de fragmente ADN. Aproximativ 15% din totalul CCR sporadic și toate tumorile cauzate de sindromul Lynch prezintă instabilitate microsatelitară, condiţie care se însoţește de o hipermutabilitate genetică. MSI este, pe de o parte, factor de prognostic, iar pe de altă parte, factor predictiv negativ pentru sensibilitatea la chimioterapia pe bază de 5-Fluorouracil, ghidând indicaţia terapeutică în cancerele incipiente. Într-o revizuire sistematică efectuată de Guastadisegni et al, au arătat că MSS (stabilitatea microsatelitară) are un efect benefic semnificativ asupra monoterapiei cu 5-FU comparativ cu MSI. De asemenea, determinarea instabilităţii microsatelitare ar putea recomanda imunoterapia în CCR metastatice. Imunoterapia cu nivolumab și doze mici de ipilimumab (anticorpi monoclonali, care acţionează la nivelul immune check-points, stimulând limfocitele T să fie eficiente în atacarea celulelor tumorale) ar putea deveni tratamentul de primă linie al cancerului colorectal cu instabilitate microsatelitară mare. Un nou studiu (CheckMate-142) a arătat o rată de răspuns de 60% la terapia combinată de nivolumab și doze mici de ipilimumab, cu 7% răspunsuri complete la pacienţii cu tumori CCR cu instabilitate microsatelitară mare (MSI-H) care nu au primit tratament anterior.
MSI este un factor de prognostic pozitiv independent după rezecţia curativă a CCR, cu o supravieţuire semnificativ crescută, fără semne de boală comparativ cu tumorile caracterizate prin stabilitate microsatelitară (MSS).
Mutaţiile RAS (KRAS și NRAS) au fost demonstrate în 30% până la 40% din CCR, fiind printre cele mai frecvente mutaţii oncogene în cancer şi constituie un factor predictiv recunoscut pentru lipsa de răspuns la tratamentul anti-EGFR în CCR metastatic. Prin urmare, se recomandă ca această medicaţie să fie administrată numai pacienţilor cu tipul sălbatic de genă RAS.
Biopsia lichidă oferă posibilitatea de a efectua profiluri moleculare tumorale utilizând biomarkeri derivaţi din tumori care pot fi izolaţi din fluidele corporale. În special analiza
ADN-ului liber circulant (cfDNA) permite detectarea modificărilor genetice asociate sensibilităţii sau rezistenţei la terapia ţintită. Deși analiza ţesuturilor prin biopsie tumorală încă este considerată standardul de aur pentru testarea RAS în CCR metastatic (CCRm), date recente demonstrează o corelaţie între testarea RAS în plasmă și evoluţia CCRm. Studiul CAPRI-GOIM a evaluat valoarea predictivă a testării RAS cu biopsie lichidă cu tehnologia BEAMing la pacienţii cu CCRm care au primit prima linie de cetuximab plus FOLFIRI. Acest studiu sugerează că testarea RAS prin biopsie lichidă prezice sensibilitatea la terapia cu anticorpi monoclonali anti-EGFR de primă linie în aceeași măsură ca biopsia din ţesutul tumoral la pacienţii cu CCRm.
Termenul de biopsie lichidă se referă la analiza biomarkerilor în orice fluid din corp, inclusiv sânge, urină, lichid pleural și lichid cefalorahidian. În cazul cancerului, testarea prin biopsie lichidă permite analiza ADN-ului, ARN-ului, miRNA și a proteinelor derivate din tumori, eliberate din celule, sau conţinute în celulele tumorale circulante (CTC), veziculele extracelulare (EVs) sau trombocite. Un număr de studii sugerează că testarea biopsiei lichide ar putea avea un rol relevant în gestionarea pacienţilor cu CCR în diferite stadii ale bolii. Analiza ADN-ului liber circulant (Cell-free DNA – CfDNA), a CTC și/sau microRNA poate furniza informaţii relevante pentru diagnosticarea precoce a CCR, identificarea bolii reziduale minime și evaluarea riscului de recurenţă la pacienţii cu CCR. În plus, biopsia lichidă ar putea permite evaluarea biomarkerilor prognostici și predictivi la pacienţii cu CCR metastazat și monitorizarea răspunsului la tratament și a evoluţiei clonale a bolii. Cunoscută fiind heterogenitatea intra- și intertumorală, dar și mutaţiile genetice dinamice care determină instalarea rezistenţei moleculare la terapiile anticanceroase, biopsia lichidă este mult mai bine tolerată de pacient comparativ cu biopsiile repetate din tumori. Necesită recoltarea a doar 2 ml de sânge și oferă date edificatoare în timp real asupra profilului tumorii. Rezultatul unei biopsii lichide se eliberează în decurs de câteva ore, spre deosebire de rezultatul anatomopatologic care durează două săptămâni.
În 2014, FDA a aprobat testul Cologuard (testul scaunelor), iar în 2016, Epi proColon (eșantion de sânge) pentru detectarea precoce a CCR. Cu toate acestea, având în vedere provocările curente de identificare a celulelor tumorale circulante-CTC la pacienţii cu încărcare minimă tumorală, colonoscopia rămâne metoda preferată de screening. În al doilea rând, biopsiile lichide pot fi folosite pentru supravegherea CCR pentru a detecta cancerul recurent după intervenţii chirurgicale curative. Biopsiile biologice s-au dovedit a fi mai sensibile în detectarea recurenţei CCR comparativ cu CEA.
BRAF este o proto-oncogenă și un membru al familiei kinazelor RAF. BRAF este prezentă în 10% până la 15% din CCR, substituţia V600E fiind cea mai comună modificare. BRAF este activată de KRAS și reglează cascada protein kinazei (mitogen-activated protein kinase cascade) care afectează proliferarea celulară, oprirea ciclului celular, diferenţierea terminală și apoptoza (vezi figura). Există mai multe studii care susţin un impact
prognostic negativ al mutaţiei BRAF, în special în cazul tumorilor MSS. De asemenea, mutaţia BRAF este un marker predictiv negativ în tratamentul anti-EGFR și, prin urmare, este adesea analizat înainte de luarea deciziilor de tratament în CCR metastatic.
PIK3CA este o oncogenă care codifică subunitatea catalitică a fosfoinositide-3 kinazei (PI3K). Mutaţiile în PIK3CA sunt observate într-o serie de tipuri diferite de cancer. Frecvenţa mutaţiei este de 10% până la 15% în CCR, iar valoarea prognostică a fost evaluată în mai multe studii. În metaanalizele recente efectuate de Mei și colaboratorii săi, s-a constatat că mutaţia PIK3CA are un efect neutru asupra supravieţuirii în CCR.
Consorţiul de subtipare a CCR a publicat în 2015 un nou cadru pentru subtiparea moleculară a CCR. S-au identificat patru subtipuri moleculare consensuale (CMS 1-4):
1. CMS1 (MSI, imunitar puternic) cuprinde 14% din cazurile de CCR cu hipermutabilitate (KRAS, TP53, PIK3CA), infiltrare imună puternică (limfocite T citotoxice CD8 +, celule T helper 1 și celule NK), MSI înalt, CIMP + (CpG island methylator phenotype), mutaţii frecvente BRAF, de preferinţă diagnosticat în: leziuni pe partea dreaptă, la femei și pacienţi mai în vârstă. Pacienţii prezintă prognostic bun, iar rata recurenţelor este scăzută.
2. CMS2 (canonic, epitelial) afectează 37% din cazurile CCR care descriu o reglare marcată a ţintelor WNT și MYC, MSS, CIN + (Chromosomal instability), supraexprimarea EGFR, ERBB2, IGF2, activarea MYC, SRC, VGFR, afectând de preferinţă colonul și rectul stâng și au o supravieţuire globală mai bună.
3. CMS3 (metabolic, epitelial) reprezintă 13% din CCR, caracterizate prin scăderea CIN, dereglare metabolică, incluzând activarea glutaminolizei și lipidogenezei, repararea leziunilor ADN, nivelurile intermediare ale hipermetilare genică, activarea moderată a căilor WNT și MYC, KRAS și a mutaţiilor genei PIK3CA și rata de supravieţuire intermediară.
4. CMS4 (mezenchimale) cuprinde 23% din CCR-urile sporadice. Aceste tumori prezintă CIN și MSI eterogene, infiltrarea stromală puternică, imunosupresia și inflamaţia mediată de complement, angiogeneza activă, supraexprimarea NOTCH3 / VEGFR2 și a proteinelor implicate în remodelarea matricei extracelulare. Apare în stadiile 3–4 de boală și are tendinţă de recurenţă; se asociază cu vârsta mai mică la diagnostic și supravieţuire scăzută.
Restul de 13% din eșantioane nu au primit o alocare de consens. Acest grup prezintă caracteristici similare cu două sau mai multe subtipuri, probabil datorită eterogenităţii intratumorale și/sau a activării variabile EMT (epithelial–mesenchymal transition) reflectate într-un fenotip tranzitoriu.
Cum influenţează tratamentul recurenţa bolii
În domeniul medicinei personalizate, chimioterapia sistemică implică perfuzarea cu 5-FU și leucovorina, definită ca tratament de bază pentru pacienţii cu CCR. Impactul radiaţiilor pre- și postoperatorii și al chimioterapiei în tratamentul cancerului rectal a fost studiat de Cochrane în 2012, evaluând șase studii clinice randomizate controlate. S-a descoperit că nu există nicio diferenţă în supravieţuirea globală între radioterapie și chimioradioterapie. Cu toate acestea, chimioradioterapia a fost asociată cu o recurenţă pelviană locală mai mică.
Chimioradioterapia preoperatorie determină micșorarea tumorii, ceea ce este avantajos pentru intervenţia chirurgicală. Mai mult, chimioterapia postoperatorie în rândul pacienţilor care au avut o rezecţie curativă pentru cancer rectal a fost benefică, atât în ceea ce privește supravieţuirea globală, cât și supravieţuirea fără boală.
Radiochimioterapia neoadjuvantă este un tratament preoperator standardizat pentru pacienţii selectaţi cu cancer rectal, iar 15% până la 27% din pacienţi au un răspuns complet fără tumori reziduale macroscopic sau histologic.
Tratamentul anti-EGFR
Aproximativ 15% până la 20% din toţi pacienţii cu CCR au mutaţii în calea PI3K, fiind una dintre căile cele mai frecvent modificate în CCR.
Un interes semnificativ prezintă potenţialul anticanceros al aspirinei care vizează calea PI3K. Aspirina este un medicament antiinflamator nesteroidian care inhibă ciclooxigenazele 1 și 2. Cele mai multe adenoame colorectale și CCR supraexprimă enzima ciclooxigenază-2 (COX-2). Ciclooxigenaza-2 interacţionează cu căile PI3K în moduri diferite, iar inhibarea COX-2 are ca rezultat inhibarea activităţii PI3K/AKT. Utilizarea regulată a aspirinei după tratamentul curativ este independent asociată cu supravieţuirea.
Au fost descoperiţi agenţi biologici care sporesc efectul terapiei citotoxice. Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat (mAB) care vizează factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), un regulator central al angiogenezei. Cetuximab și panitumumab sunt anticorpi monoclonali îndreptaţi împotriva EGFR. Cetuximab, panitumumab și bevacizumab au fost aprobate și sunt utilizate în tratamentul CCR. Chimioterapia postoperatorie a fost benefică, atât în ceea ce privește supravieţuirea globală, cât și supravieţuirea fără boală după evaluarea a 21 de studii controlate randomizate.
Imunoterapia este o terapie emergentă cu un potenţial ridicat. Sistemul imunitar joacă un rol major în dezvoltarea CCR. Acest lucru a dus la noi terapii inovatoare, cum ar fi vaccinurile împotriva cancerului și terapiile de stimulare a celulelor T. Viitoarele vaccinuri potenţiale împotriva cancerului pot fi împărţite în vaccinuri autologe, vaccinuri peptidice, vaccinuri cu celule dendritice și vaccinuri antigene virale. Vaccinurile autologe utilizează celulele direct din celulele canceroase proprii ale pacientului, o abordare care garantează că vaccinul va conţine toate antigenele specifice tumorii. În special inhibarea punctelor de control ale sistemului imunitar prin anticorpi monoclonali duce la activarea preferenţială a celulelor T specifice cancerului și revigorarea imunităţii tumorale, terapia având un potenţial uriaș.
Excizia mezorectală totală este standardul în chirurgia cancerului rectal. Această tehnică este asociată cu o rată de recurenţă locală semnificativ mai scăzută și o supravieţuire crescută, fără semne de boală. Este recomandată o ligaturare înaltă (D3) a arterei mezenterice inferioare și disecţia unui număr mare de ganglioni limfatici. Nu există un consens cu privire la ligaturarea separată a venelor. Recent, se argumentează că intervenţia chirurgicală a colonului trebuie să urmeze principii similare celor pentru cancerul rectal (de exemplu: excizia mezocolică
completă – CME) urmând planul Toldt cu disecţia D3 a ganglionilor limfatici. Cu toate acestea,există dovezi limitate legate de supravieţuire după CME. Într-o lucrare recentă, Merkel a arătat că rata de supravieţuire a cancerului la cinci ani a crescut de la 61% la 80%. Această îmbunătăţire a supravieţuirii corespunde implementării la nivel naţional a CME.
