Radioterapia
stereotactică este o tehnică prin care se administrează cu precizie doze mari
de iradiere la volumul ţintă, reducând doza primită de ţesuturile de vecinătate.
Ea utilizează toleranţa ţesuturilor normale la iradiere. Riscul de complicaţii
este diminuat prin reducerea sau eliminarea marginii de ţesut sănătos din
volumul ţintă, comparativ cu tehnicile convenţionale. Termenul stereotactic se
referă la utilizarea unei metode precise de localizare pentru a ghida o
procedură.
Elementele-cheie pentru succesul
radioterapiei stereotactice sunt:
• ţinte de dimensiuni reduse, clar definite
– în general, < 4 cm sau volume de 1–30 cm3;
• acurateţe mare în localizarea ţintei
(eroarea maximă 1 mm);
• reducerea volumului tratat în aşa fel încât
să devină practic superpozabil pe volumul ţintă;
• structuri critice radiosensibile (ex.
chiasma optică, măduva spinării) excluse din volumul ţintă pentru a se evita
radiotoxicitatea.
Sunt descrise două categorii de radioterapie
stereotactică:
• radiochirurgia stereotactică (SRS – stereotactic radiosurgery) –
administrarea într-o singură şedinţă (fracţiune) de iradiere a unei doze mari
la o ţintă intracraniană;
• radioterapia stereotactică corporală (SBRT
– stereotactic body radiation therapy)
– administrarea unei doze mari de iradiere – utilizând fie o fracţiune unică,
fie un număr redus de fracţiuni – unei ţinte extracraniene.
Considerente radiobiologice
Caracteristica SRS este utilizarea unor fracţiuni
unice cu doză mare, dar efectul asupra ţesuturilor normale este mai mare decât
asupra tumorilor. Cel mai important factor ce influenţează riscul de apariţie a
efectelor adverse tardive este doza/fracţiune. SRS trebuie să fie extrem de
precisă pentru a reduce maxim doza la ţesuturile normale.
Alt potenţial inconvenient este inabilitatea
de a exploata efectele temporale ale distribuţiei în ciclul celular.
Tumorile maligne sunt, de obicei, parţial
hipoxice şi RT speculează reoxigenarea tumorală ce apare între fracţiunile de
doză. Acest beneficiu nu se poate realiza în cazul SRS cu fracţie unică.
În
ciuda acestor dezavantaje, SRS şi-a dovedit eficacitatea în studii clinice.
Explicaţia posibilă ar fi că în tratamentul cu fracţiune unică, efectul de
repopulare (creşterea tumorală între fracţiuni) este minim. Cum ţesutul normal
din câmpul de iradiere este redus, toxicitatea este mică şi se pot administra
doze mari de iradiere, contrabalansând în acest fel unele din dezavantajele iradierii
cu fracţiune unică.
Radiochirurgia stereotactică (SRS)
Termenul „radiochirurgie“ indică procedura
ce constă în administrarea unei doze mari de iradiere într-o singură şedinţă
unui volum redus intracranian. Există o asemănare a acestei tehnici cu
neurochirurgia stereotactică, dar sunt şi deosebiri fundamentale. SRS nu
necesită craniotomie şi nici anestezie generală, iar pacienţii pot părăsi
spitalul în aceeaşi zi. În plus, leziuni inaccesibile neurochirurgiei pot fi
tratate prin SRS.
Iradierea se efectuează fie cu fascicule
multiple, noncoplanare, emise din diferite puncte, fie prin arc-terapie.
Iradierea se face cu fotoni gamma emişi de
surse de 60Co (Gamma Knife), fotoni X produşi de acceleratoarele liniare
(LINAC) sau protoni (particule grele) produşi de ciclotron.
Utilizări
clinice ale radiochirurgiei stereotactice
Metastazele cerebrale
Metastazele cerebrale apar la 20–40% din
pacienţii care suferă de cancer şi reprezintă cea mai frecventă şi utilizată
indicaţie pentru SRS.
Iradierea cerebrală totală (WBRT – whole brain radiotherapy) şi
corticoterapia au reprezentat standardul terapeutic, ameliorând simptomele, cu
beneficii modeste în ceea ce priveşte supravieţuirea. Inconvenientele acestei
iradieri sunt legate de afectarea ţesuturilor cerebrale sănătoase
(neurotoxicitate), dar şi de alte efecte adverse.
În ultimii ani, SRS apare ca o alternativă
terapeutică importantă, singură sau în asociere cu WBRT sau cu neurochirurgia.
Este frecvent asociată cu WBRT pentru a creşte
doza la nivelul leziunilor sau ca tratament unic pentru a reduce toxicitatea la
nivelul ţesuturilor sănătoase şi disconfortul pacientilor. Într-o analiză
sistematică a utilizării SRS pentru tratamentul metastazelor cerebrale,
aceasta, în asociere cu WBRT ameliorează controlul local la pacienţi cu
una-patru metastaze şi cu status de performanţă bun (scor Karnofski >70) –
nivel al dovezilor A. La pacienţii cu metastază cerebrală unică, SRS + WBRT
ameliorează supravieţuirea, în comparaţie cu WBRT ca unică modalitate
terapeutică – nivel al dovezilor A.
Nu s-a putut evidenţia superioritatea
combinaţiei rezecţie chirurgicală + WBRT faţă de SRS + WBRT, dar încă nu pot fi trase
concluzii definitive din cauza insuficienţei datelor clinice existente până în
prezent. Totodată, într-un studiu în care s-au comparat SRS şi SRS + WBRT,
mediana supravieţuirii şi supravieţuirea la un an nu au fost diferite în cele
două grupuri, dar rata de recidivă (corespunzătoare dezvoltării unor metastaze
cerebrale noi) a fost mai mare la cei la care nu s-a asociat WBRT.
Administrarea iniţială a WBRT, urmată de o pauză de o lună, pentru a permite
regresia leziunilor cerebrale (tumor
shrinkage) înainte de efectuarea SRS reprezintă o strategie raţională
pentru a reduce neurotoxicitatea şi/sau a ameliora controlul pentru metastazele
mai mari de 3 cm şi pentru cele de trunchi cerebral cu diametrul de peste 2 cm.
Nu sunt încă stabilite numărul de leziuni şi
volumul total care ar putea sau ar trebui tratate cu SRS. În majoritatea studiilor,
numărul maxim a fost de patru, dar a fost şi un studiu în care numărul a variat
între 4 şi 18 (mediana 5). În acesta din urmă, mediana supravieţuirii a fost de
opt luni, supravieţuirea corelându-se cu volumul total al metastazelor, vârsta şi
statusul de performanţă, dar nu cu numărul total al acestora. Actualmente, în
numeroase centre se utilizează WBRT ca metodă unică iniţială la pacienţii cu
cinci sau mai multe metastaze, SRS fiind avută în vedere pentru cei
corticodependenţi şi cei la care leziunile progresează după WBRT.
Într-un studiu retrospectiv, efectuat pe 69
de pacienţi cu 150 de metastaze, 91% din leziuni au răspuns la tratament cu o
rată de control local la un an de 74 + 4%. Mediana supravieţuirii după
reiradiere a fost de 10 luni. Doar patru pacienţi (6%) au dezvoltat radionecroză,
mai frecvent în cazul leziunilor cu diametre şi doze cumulative mari.
Aproximativ trei sferturi din pacienţi au avut statusul de performanţă
(Karnofski) şi neurologic bun.
Meningioame de bază de craniu
SRS este un tratament non-invaziv eficace
pentru meningioamele mici (< 3 cm în diametru).
Rata de control local este de aproximativ
90% cu toxicitate locală redusă (2,5–5%) pe o perioadă de urmărire de şapte
ani. Aceste rezultate sunt mai bune decât ale rezecţiei microchirurgicale, dată
fiind rata mare de recidivă la 10 ani în cazul chirurgiei (10–33% în cazul
rezecţiilor complete şi 55–70% pentru cele parţial rezecate), complicaţiile
neurologice permanente (16–56%) şi mortalitatea operatorie (3,6%) asociate cu
această metodă invazivă.
Neurinomul acustic (schwannomul vestibular)
Controlul local după SRS la tumori cu
diametrul < 3 cm este de 92–98%, iar supravieţuirea fără progresia
locală este de 93%. (14, 15)
Toxicitatea este redusă, cu un risc între 1 şi
5% de neuropatie trigeminală sau facială, dependent de dimensiunile tumorii.
Este important de avut în vedere riscul de
hidrocefalie, cauzat de creşterea tranzitorie a tumorii în perioada şase
luni–trei ani după tratament, care pune viaţa în pericol dacă nu se intervine
terapeutic rapid. Acest risc poate ajunge până la 10% şi este dependent de
dimensiunile tumorale.
Alte inconveniente sunt legate de riscul
apariţiei unui al doilea cancer şi cel de transformare malignă a schwannomului,
care este însă foarte redus, de ordinul 15 în 20 de ani, prin analogie cu
tumorile hipofizare.
Adenoame hipofizare
Aproximativ 10% din neoplaziile
intracraniene apar în regiunea hipofizară.
RT este în general rezervată pentru pacienţii
cu tumori rezecate incomplet sau recidivate. În funcţie de mărimea şi
localizarea tumorii, se poate utiliza RT externă conformaţională sau SRS.
Controlul local cu SRS este realizat în
>90% din cazuri pentru tumorile nesecretante. Dacă pacienţii sunt sub
tratament de supresie hormonală, rezultatele sunt inferioare şi pot fi
explicate prin subestimarea dimensiunilor reale ale tumorii.
Radioterapia stereotactică corporală (SBRT)
SBRT utilizează doze mari pe fracţiune, fascicule multiple
care iradiază din unghiuri diferite, localizare ultraprecisă a ţintei şi
tehnici de control al mişcării tumorii pentru a permite administrarea cu
acurateţe maximă a iradierii la ţinte extracraniene. Doze mari se administrează
într-o perioadă mai scurtă de timp comparativ cu RT fracţionată convenţională,
reducându-se în acelaşi timp expunerea ţesuturilor normale la doze mari de
iradiere.
Utilizări
clinice ale radioterapiei stereotactice corporale
Cancerul
pulmonar non-microcelular (NSCLC)
Cancerul pulmonar este principala cauză a mortalităţii
prin cancer în lume. Majoritatea pacienţilor cu cancer pulmonar (75–85%) au
NSCLC, iar 15–25% din aceştia se prezintă în stadiile 1 şi 2.
Intervenţia chirurgicală rămâne tratamentul
de elecţie pentru pacienţii cu stadiul I, cu rata recidivei locale de
aproximativ 7% şi supravieţuire la cinci ani de 57–82%.
Într-o analiză cuprinzând 18 studii în care
s-a utilizat RT convenţională pentru pacienţi cu NSCLC în stadiul I, media
supravieţuirii globale la cinci ani a fost de 21 + 8%, iar cea a supravieţuirii
specifice de 25 + 9%. Recidiva locală a fost principala cauză a eşecului
terapeutic, variind între 6,4 şi 70% (mediana 40%). Controlul local creşte
invers proporţional cu dimensiunea tumorilor şi direct proporţional cu doza
totală de iradiere, iar supravieţuirea de lungă durată este asociată cu
controlul local.
La pacienţii cu NSCLC stadiul I inoperabili,
rezultatele obţinute cu SBRT au fost mai bune în comparaţie cu cele ale RT
convenţionale.
Controlul local se situează între 88 şi 92%,
dar în majoritatea studiilor efectuate, tumorile tratate au avut dimensiuni
mici, mai mult de 90% din pacienţi au avut volume ţintă planificate sub 70 cm3.
În cazul tumorilor cu dimensiuni mai mari de
3 cm (T2), recidivele locale sunt mai frecvente, iar în cazul celor cu
dimensiuni > 5 cm creşte şi rata metastazelor la distanţă.
SBRT este administrată uzual utilizând
multiple fascicule statice, uneori în combinaţie cu arcuri dinamice.
Toxicitatea asociată cu SBRT pentru formaţiuni
tumorale mai mari include pneumonita radică, stenoza sau necroza bronşică,
esofagita, fracturi costale şi afectări ale plexului brahial. Toxicitatea mai
crescută (grad 3–4) apare mai frecvent în tumorile cu localizare centrală, dar
nici în aceste situaţii nu depăşeşte 9%.
Metastazele osoase vertebrale apar relativ
frecvent în evoluţia tumorilor maligne.
RT fracţionată convenţională este un mijloc
de tratament paliativ eficace pentru majoritatea pacienţilor. Capacitatea de a
se administra doze mari este limitată de toleranţa măduvei. SBRT poate
constitui o alternativă noninvazivă, furnizând paliaţia adecvată, reducând în
acelaşi timp doza cumulativă la nivelul măduvei.
Rezecţia chirurgicală a metastazelor
hepatice în cazuri selecţionate se asociază cu o rată a supravieţuirii la cinci
ani de 30–40%. Alte metode invazive care pot fi utilizate sunt criochirurgia,
injecţiile cu etanol, ablaţia prin radiofrecvenţă. Mulţi pacienţi nu sunt însă
candidaţi pentru aceste tehnici invazive. Pentru aceştia, SBRT poate oferi
alternativă noninvazivă, cu beneficii similare cu cele obţinute în tratamentul
metastazelor cerebrale unice. Rata de control local se situează între 65 şi
81%, dar perioada de urmărire postterapeutică este încă scurtă pentru a se
putea trage concluzii definitive.
Tendinţe actuale în SRS şi SBRT
Asocierea
imagisticii tridimensionale de diagnostic cu tehnici moderne de RT conformaţională
într-o singură unitate funcţională constituie baza pentru RT ghidată imagistic
(IGRT – image-guided radiation therapy).
Tomoterapia, care este un tip de IGRT,
realizează acest lucru prin modificarea unei unităţi CT într-un aparat de RT de
megavoltaj. Majoritatea tehnicilor IGRT se bazează însă pe adaugarea unei unităţi
imagistice CT la un accelerator liniar, capabil să efectueze RT de înaltă
precizie.
Tehnicile de RT conformaţională s-au
diversificat şi rafinat, astfel au apărut RT cu intensitate modulată (IMRT – intensity modulated radiation therapy),
cu mai multe variante.
Una din acestea este Rapid ArcTM (Varian
Medical Systems, Palo Alto, CA) – tehnica de planning şi administrare a
iradierii bazată pe modularea volumetrică a intensităţii în arc-terapie (VMAT).
Obiectivele Rapid Arc sunt:
• scăderea dozelor la organele critice şi la
ţesuturile sănătoase de vecinătate în comparaţie cu alte tehnici IMRT;
• menţinerea sau ameliorarea distribuţiei
dozei la nivelul ţintei tumorale (mai buna acoperire a ţintei);
• reducerea timpului de tratament („beam on“ time) pe fracţiune.
La nivel de planning, optimizarea se face
concomitent pentru colimatorul multilamelar (MLC – multileaf colimator), debitul dozei şi viteza de rotaţie (gantry speed).
MLC moderne de tip HD au 120 de lamele, 64
centrale de 2,5 mm şi 56 periferice de 5 mm, putând să se conformeze cu
precizie pe ţintele tumorale.
Localizarea precisă a ţintei se realizează
cu ajutorul unui sistem imagistic de kilovoltaj (kV) denumit OBI (on-board imager). Acest sistem are o
sursă de raze X de kilovoltaj şi un detector kV cu o arie sensibilă de 40x30
cm2 montate pe accelerator. În afară de achiziţia de imagini 2D, pot fi
preluate şi imagini 3D (3D CBCT – cone
beam CT), pentru localizarea ghidată imagistic a ţintei.
CBCT este modalitatea preferată în RT ghidată
imagistic pentru că oferă o imagine 3D cu vizualizare mai bună a structurilor
anatomice şi părţilor moi, în comparaţie cu imaginile 2D.
Toate dispozitivele de imagistică şi
administrare a RT menţionate echipează un nou şi performant accelerator liniar
– True Beam, de la Varian.
În
plus, acest accelerator, pe lângă fasciculele cu energiile uzuale pentru fotoni
şi electroni, poate utiliza şi fascicule fără filtre aplatizante (FFF – free flattening filter).
Când filtrele sunt retrase din fasciculul de
iradiere, debitul dozei se multiplică, reducând substanţial timpul de iradiere,
ceea ce face ca iradierea cu fascicule FFF să fie atragătoare în special pentru
RT stereotactică în care se utilizează doze mari pe fracţiune. O şi mai marcată
reducere a timpului de iradiere poate fi obţinută în cazul True Beam prin
asocierea între fasciculele FFF şi Rapid Arc.
Studiile clinice de până acum nu au
confirmat o toxicitate crescută generată de debite mari ale dozei.
Concluzii
SRS
şi SBRT sunt metode prin care se administrează cu mare precizie doze mari de
iradiere unor ţinte intra- şi extracraniene. Rezultatele clinice sunt
favorabile în ceea ce priveşte controlul tumoral, cu o toxicitate acceptabilă, în
condiţiile utilizării tehnicilor moderne de localizare a ţintei şi administrare
a iradierii.
Caracteristici
comparative ale SRS cu Gamma Knife vs LINAC
| Caracteristica |
Gamma Knife |
LINAC |
|
|
|
| Experienţă clinică |
Mai mult de 30 de ani |
Mai mult de 20 de ani |
| Acurateţe |
Submilimetrică |
Submilimetrică |
| Asigurarea calităţii |
Mai puţine verificări |
Mai multe verificări |
| Utilizarea aparatului |
Aparat dedicat |
De obicei nu este un aparat dedicat |
| Posibilitatea de radio-chirurgie extracraniană |
Nu |
Da |
| Preţ |
Mare. Necesită schimbarea surselor de 60Cola
5–7 ani |
Mai ieftin. Nu necesită înlocuire surse |
| Localizare tumorală |
Dificil de iradiat leziuni periferice |
Poate trata leziuni periferice |
| Timp tratament |
Aproximativ acelaşi |
Aproximativ acelaşi |
