Newsflash
Ars Medici

Proteine oncogene implicate în infecţiile persistente cu HPV

Proteine oncogene implicate în infecţiile persistente cu HPV

Cercetările privind HPV au îmbunătăţit semnificativ screeningul și profilaxia leziunilor induse de HPV în ultimele patru decenii.

poza generalaSunt necesare cercetări suplimentare pentru a caracteriza biochimia și epidemiologia unui număr mare de tipuri de HPV și pentru a evalua potenţialul risc de infecţie persistentă și progresia către oncogeneză.

Papilomavirusurile umane (HPV) fac parte din familia Papillomaviridae și sunt un grup mare, heterogen de virusuri, al căror genom conţine ADN dublu catenar circular.

Infectează celulele epiteliale scuamoase ale cavităţii bucale și ale tractului respirator superior, tractului anogenital și ale pielii, provocând o serie de manifestări patologice precum papiloame, displazie și cancer (Van Doorslaer et al. ICTV virus taxonomy profile: Papillomaviridae. J. Gen. Virol. 2018; 99: 989-90).

Statisticile arată că HPV este considerat cauza a aproximativ 5% din toate cancerele umane din lume, cancerul de col uterin ocupând locul patru ca incidenţă pentru femeile din întreaga lume și locul doi în ţările în curs de dezvoltare (Manikandan S. et al. Knowledge and Awareness Toward Cervical Cancer Screening and Prevention Among the Professional College Female Students. J. Pharm. Bioallied Sci. 2019; 11: (6), 314-20).

În prezent, dintre diferitele tipuri de HPV descrise, aproximativ 40 pot infecta epiteliul tractului anogenital și alte zone mucoase ale corpului uman.

Pe baza asocierii lor cu leziunile anogenitale benigne și maligne, HPV poate fi clasificat ca tipuri de HPV oncogene cu grad înalt de risc (high risk, HR-HPV): E6, E7, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 68, 73, 82 (26, 53, 66), respectiv HPV cu risc scăzut (low risk, LR-HPV): E11, 40, 12, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73, 81.

Acestea din urmă provoacă leziuni în special benigne, care dezvoltă papiloame anogenitale, cervicale și laringiene (Vats A et al. Human papillomavirus E6 and E7. Tumour Virus Research. 2021; 445: 2–10).

Articolul oferă o analiză tematică bazată pe date din literatura de specialitate, cu accent pe ciclul de răspândire a infecţiei virale, dar și pe rolurile funcţionale ale oncoproteinelor HPV E6 și E7, responsabile de proliferarea anormală a celulelor, pe diagnosticarea stării precanceroase, prevenţie și strategia terapeutică.

Propagarea infecţiei virale

Mecanismul de propagare a ciclului de infecţie virală cu HPV, conform studiilor efectuate și publicate în literatura citată de Fernandes și colab. (2012), cuprinde următoarele etape de propagare:

1. După intrarea în celule, virusul necesită exprimarea genelor E1 și E2 pentru a menţine un număr redus de copii ale genomului. Aceste proteine se leagă de originea virală a replicării și recrutează ADN polimeraze celulare și alte proteine necesare pentru replicarea ADN-ului.

2. În stratul suprabazal, expresia genelor E1, E2, E5, E6 și E7 contribuie la menţinerea genomului viral și induce proliferarea celulară, crescând numărul de celule infectate cu HPV în epiteliu, care vor produce în cele din urmă virioni infecţioși.

3. În celulele înalt diferenţiate ale aceluiași strat epitelial are loc activarea promotorului dependent de diferenţiere și se menţine expresia genelor E1, E2, E6 și E7. În paralel, va avea loc o activare a expresiei genei E4, al cărei produs va induce amplificarea replicării genomului viral, crescând semnificativ numărul de copii ale virusului per celulă, în același timp cu expresia genelor L1 și L2.

4. În stratul granular, produsele genetice tardive, proteinele majore și minore ale capsidei virale, L1 și respectiv L2, sunt asamblate pentru a organiza capside virale și pentru a forma virioni, care ajung în stratul cornificat al epiteliului și sunt eliberaţi (Figura).

Picture1

Cel mai intens studiate celule-ţintă ale oncogenelor virale E6 și E7 sunt proteinele procesului de apoptoză, proteina p53 și proteina pRb. Acestea ţintesc o serie de elemente celulare, inclusiv proteinele pentru reglarea semnalelor epigenetice, exercitând modificări globale controlate și în final inhibarea carcinogenezei.

Oncoproteinele E6 și E7 produse de HR-HPV leagă proteinele normale p53 și pRb supresoare tumorale și induc mutaţii în timp. Proteinele E6 leagă și degradează p53, iar E7 leagă și inactivează familia de proteine ale retinoblastomului.

Oportunităţi terapeutice

Diferite modalităţi de tratament privind carcinogeneza asociată HPV s-au dovedit a fi benefice. Astfel, o strategie terapeutică recentă este bazată în principal pe tehnologia CRISPR/Cas9 pentru reactivarea genei p53, pentru a induce apoptoza și senescenţa celulară, ca o alternativă la interferenţa ARNi cu oncoproteinele E6 și E7.

O serie de studii susţin caracteristicile și oportunitatea aplicării tehnologiei CRISPR: o secvenţă CRISPR/Cas9 care vizează ARNm E6 reduce lungimea ARNm și crește nivelul proteinei p53.

Altă direcţie vizează inhibarea prin CRISPR/Cas9 a oncoproteinei E7 ca potenţială intervenţie terapeutică pentru tratamentul cancerului de col uterin și utilizarea CRISPR/Cas9 ce vizează promotorul ORF a transcriptelor E6/E7, cu reducerea nivelului ARNm E6 și E7, promovând apoptoza și inhibând creșterea celulelor canceroase.

Concluzii

În ciuda cercetărilor asupra HPV care au condus la realizări extraordinare în ultimele patru decenii, îmbunătăţind semnificativ screeningul și profilaxia leziunilor induse de HPV, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a caracteriza biochimia și epidemiologia unui număr mare de tipuri de HPV și pentru a evalua potenţialul risc de infecţie persistentă și progresia către oncogeneză.

Citiți și: Actualităţi în tratamentul sistemic al CCNM

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe