Utilizarea cânepii (Cannabis sativa var. indica) în medicină este atestată de trei milenii. În prezent, utilizarea medicală a canabinoizilor este ilegală în multe state, printre care şi România. Prof. dr. Ostin Mungiu examinează beneficiile utilizării acestei plante şi a derivaţilor ei în scopuri terapeutice şi perspectivele unor posibile modificări legislative în domeniu.

"> Potenţialul terapeutic al canabinoizilor: o evaluare necesară - Viața Medicală
Ars Medici

Potenţialul terapeutic al canabinoizilor: o evaluare necesară

de Prof. dr. Ostin C. MUNGIU - oct. 18 2013
Potenţialul terapeutic al canabinoizilor: o evaluare necesară

Utilizarea cânepii (Cannabis sativa var. indica) în medicină este atestată de trei milenii. În prezent, utilizarea medicală a canabinoizilor este ilegală în multe state, printre care şi România. Prof. dr. Ostin Mungiu examinează beneficiile utilizării acestei plante şi a derivaţilor ei în scopuri terapeutice şi perspectivele unor posibile modificări legislative în domeniu.

Argument. În urmă cu un deceniu, am publicat un material documentar cu titlul „Sistemul canabinoid – implicaţii în algeziologie“ (12). La finalul acelui articol, îmi exprimam opinia că derivaţii canabinoizi ar putea deveni agenţi farmacologici utili cu rol analgezic. În intervalul scurs, această presupunere a devenit certitudine, astfel că, în mai multe state dezvoltate, există deja produse farmaceutice utilizate în acest scop, dar şi pentru alte afecţiuni. Cu toate acestea, în numeroase ţări, utilizarea medicală a canabinoizilor este ilegală şi România nu face excepţie. De aceea, ţinând seama de tendinţa de dezincriminare a canabinoizilor pe plan mondial, consider că este necesar să ne revizuim părerile, să înlăturăm prejudecăţile şi să examinăm la rece beneficiile şi riscurile utilizării plantei şi a derivaţilor acesteia în medicină. Este ceea ce îşi propune materialul de faţă.

Date farmacologice

     Materia primă pentru canabinoizii naturali o constituie cânepa (Cannabis sativa, varietatea indica). Există date care atestă utilizarea sa în medicina chineză încă de acum trei mii de ani; o prezentare cronologică referitoare la utilizarea canabisului a fost publicată de noi în „Tratat de Algeziologie“ (13).
     Toate părţile plantei conţin substanţe psihoactive, fiind consumate sub diferite forme şi denumiri (marijuana, haşiş, charas, bhang, ganja, dagga), dar cea mai mare concentraţie de principii active se găseşte în flori şi frunze.
     Cânepa conţine mai mult de 460 de substanţe chimice, din care mai mult de 108 constituie grupul canabinoizilor. Aceştia sunt derivaţi de natură dibenzopiranică cu trei inele benzenice (alţi cercetători îi consideră terpenoizi) (4, 11).
     Identificaţi şi izolaţi din plantă, canabinoizii au fost studiaţi mai intens după anii ’70 ai secolului trecut, mai ales din cauza consumului nemedical în rândul tinerilor, care îi preferau pentru efectul euforic şi pentru facilitarea relaţiilor de grup. Cu această ocazie, a crescut interesul pentru investigarea calităţilor farmacologice ale acestor compuşi şi a potenţialului lor terapeutic, astfel acumulându-se numeroase date experimentale şi clinice în ultimele decenii.
     Descoperirea unor receptori specifici, centrali şi periferici, şi realizarea prin sinteză a agoniştilor (neselectivi şi selectivi), a antagoniştilor şi chiar a „agoniştilor inverşi“ au condus ulterior la identificarea endocanabinoizilor, la care s-au pus în evidenţă căile de sinteză şi degradare, efectele fiziologice şi interacţiunile cu alte sisteme de reglare celulară.
     În articolul menţionat în introducere, am prezentat o clasificare originală a canabinoizilor. Ulterior, după descoperirea şi a altor molecule active, naturale sau sintetice, Andrew Rice a realizat propria sa clasificare, în care abundă substanţe noi, cu numere de cod. Deoarece scopul acestui material nu este farmacologia biochimică, ci farmacoterapia, ne permitem a prezenta o clasificare simplificată, care, sperăm, va ajuta cititorul să se orienteze spre acei agenţi farmacologici care au dovedit un potenţial terapeutic (tabelul 1).  
    Au fost identificate (şi ulterior clonate) două tipuri de receptori, denumiţi CB1 şi CB2. Receptorii CB1 se găsesc în creier (mai ales în cortex, ariile olfactive, hipocamp, cerebel, ganglionii bazali, substanţa cenuşie periapeductală şi în coarnele posterioare ale măduvei) în concentraţii înalte, dar şi în ţesuturi periferice cum sunt plămânul şi intestinul (4, 11, 13). Receptorii CB2 se găsesc în ţesuturile periferice, inclusiv în terminaţiile nervoase de la acest nivel. Stimularea acestor receptori determină efecte fiziologice sau farmacologice. Din raţiuni de sistematizare, prezentăm succint efectele farmacologice ale delta-9-THC în tabelul 2 (4, 11, 13).
   Se fac eforturi în direcţia separării efectului euforic al canabinoizilor de cele ce ar putea avea un potenţial terapeutic. În acest scop, au fost sintetizaţi mai mulţi derivaţi analogi ai propano-delta-8-tetrahidrocanabinolului, agenţi activi mai ales la nivelul receptorilor CB2. Aceşti derivaţi sunt în diferite stadii de investigare experimentală.

Utilizări terapeutice

O cercetare extensivă a literaturii medicale relevă numeroase utilizări ale canabisului şi derivaţilor sintetici.
   După Grotenhermen, citat de Aggarwal şi colab. (1), acestea ar fi împărţite astfel: •efecte dovedite cu certitudine – tratamentul greţurilor şi vărsăturilor, sindrom premenstrual, pierderea în greutate, insomnie, inapetenţă • efecte terapeutice „relativ bine confirmate“ – dureri neuropatice, spasticitate, tulburări de mişcare (Parkinson, Huntington), glaucom, astm bronşic • efecte terapeutice raportate din cercetări preliminare – colon iritabil, migrene, fibromialgie, afecţiuni ale suprarenalelor • efecte terapeutice raportate pe un număr limitat de cazuri – abuzul de alcool, scleroza laterală amiotrofică, cancerul colo-rectal, ateroscleroza, neuropatiile asociate cu HIV, depresiile, epilepsia, hepatita C, prurit, psoriazis, anorexia nervoasă, apneea de somn.

Repere toxicologice

     Ţinând seama de varietatea de afecţiuni în care este clamată o oarecare eficacitate terapeutică a canabinoizilor, este firesc să ne întrebăm şi care sunt riscurile utilizării acestor produse, pe termen lung. Din foarte numeroasele publicaţii pe această temă se desprind câteva concluzii (1, 4, 7):
     • Nu există niciun caz confirmat şi publicat despre vreun deces uman prin intoxicare cu canabis;
     • Toxicitatea acută la animalul de experienţă (rozătoare) exprimată prin DL50 este extrem de mică, în comparaţie cu alte medicamente utilizate în mod curent;
   • Există date care atestă efecte adverse cardiovasculare (infarct de miocard, accident vascular cerebral etc.) mai ales la indivizi mai vârstnici, care prezentau insuficienţă coronariană sau cerebrovasculară. De aceea, este indicat ca medicul care intenţionează să prescrie canabinoizi pentru un pacient, indiferent de vârstă, să verifice integritatea sistemului cardiovascular şi să supravegheze atent tratamentul;
     • La nivel pulmonar, fumatul canabinoizilor nu determină efecte adverse diferite faţă de fumatul tutunului;
     • Utilizarea canabinoizilor nu a determinat valori semnificativ diferite ale cancerului orofarigian sau pulmonar faţă de incidenţa acestei afecţiuni ca urmare a utilizării tutunului şi alcoolului;
    • La nivelul sistemului nervos central, supradozarea canabinoizilor determină agitaţie, confuzie, ulterior sedare fără a duce la deces. Comparativ, utilizarea opioizilor în supradoză determină deprimare respiratorie şi moarte.

Rolul canabinoizilor în terapia durerii

     În ultimele două decenii s-au acumulat numeroase date experimentale care atestă efectul antinociceptiv al canabinoizilor la nivel central (substanţa cenuşie periapeductală, nucleii rafeului dorsal, bulbul rahidian, neuronii şi microglia din cornul posterior al măduvei spinării), efect ce se realizează prin intermediul receptorului CB1.
     În acelaşi timp, s-au raportat rezultate care vin în sprijinul ipotezei existenţei şi a unei acţiuni analgezice periferice a canabinoizilor, mediată prin intermediul receptorului CB2 (dar şi prin alte posibile mecanisme).
     Studii efectuate pe modele animale de durere neuropatică tind să arate superioritatea canabinoizilor faţă de opioizi în reducerea nocicepţiei.
     Dacă dovezile experimentale sunt absolut convingătoare în privinţa acţiunii analgezice a canabinoizilor la animalul de experienţă, dovezile clinice sunt ceva mai modeste, fiind raportate date cu rezultate diferite, uneori contradictorii. Din această cauză, trialurile clinice s-au înmulţit în ultimul deceniu, mai ales în SUA şi Canada, unde preparatele sunt deja în uz (1–3, 7, 8). Se acordă o atenţie pe deplin justificată studiilor dublu orb efectuate atât cu extracte vegetale, cât şi cu derivaţi sintetici, cercetări în care se apreciază deopotrivă acţiunea analgezică şi efectele adverse, pentru a se putea aprecia coeficientul risc/beneficiu. Diversele date publicate arată un efect analgezic variabil faţă de placebo în proporţii cuprinse între 20 şi 55% (apreciat prin reducerea scorului pe scara VAS) (1, 3, 7, 8).
     Se apreciază că alături de efectul analgezic se adaugă, ca un fapt pozitiv, şi efectele antiemetic, antiinflamator, precum şi efectul anxiolitic în cazul pacienţilor cu durere neuropatică (4, 5, 7, 10).
     Studiile efectuate în ultimul deceniu tind să arate că efectele canabinoizilor în durerea acută sunt mult mai puţin evidenţiate decât în durerea cronică. În acest ultim tip de durere, deşi canabinoizii au un efect antialgic mai slab decât al opioizilor puternici, totuşi, efectele adverse observate sunt incomparabil în favoarea derivaţilor de canabis (1). Din studiile clinice a reieşit că, la pacienţii cu durere provocată de cancer, dozele de 10 şi 20 mg de tetrahidrocanabinol (THC) au fost echivalente cu dozele de 60 şi respectiv 120 mg de codeină (dozele mai mari de canabinoid generau efecte adverse) (8).
     Ca urmare, s-a sugerat că derivaţii canabinoizi ar putea fi utilizaţi cu succes în terapia durerilor cronice în combinaţii cu alte analgezice, în doze care să determine o potenţare a efectului analgezic, în condiţiile reducerii concomitente a riscului de apariţie a efectelor adverse (1, 7).

Experienţa americană

   În SUA se utilizează medicamente canabinoide din următoarele categorii:
  • Agenţi farmacologici moleculari sintetici sau semisintetici disponibili cu prescripţie medicală. Aceştia sunt dronabinolul şi nabilona, introduşi din 1985 pentru terapia greţurilor şi vărsăturilor la pacienţii supuşi chimioterapiei anticanceroase (10);
   • Extract lichide pe bază de canabis utilizate pentru terapia durerilor refractare din cancer. Aprobat mai întâi în Marea Britanie, este utilizat din 2005 în Canada şi ulterior în alte 22 de ţări. Denumirea comună internaţională a preparatului (utilizat şi în durerile neuropatice din scleroza multiplă) este nabiximols (7);
     • Planta Cannabis sativa ca atare nu este aprobată a fi prescrisă în mod curent, dar constituie obiectul a peste 33 de studii clinice terminate şi al altora în curs de desfăşurare. În cadrul acestor trialuri au fost urmărite aspecte farmacocinetice (forme farmaceutice, căi de administrare), farmacodinamice (efecte comparative cu placebo sau cu substanţe de referinţă asupra apetitului, durerii cronice neuropatice sau provocate de HIV, spasticităţii din scleroza multiplă, epuizării fizice, glaucomului, greţurilor şi vărsăturilor) şi toxicologice (efecte pe termen scurt, mediu şi lung) (7, 14). În privinţa efectelor adverse, se menţionează că, în studiile clinice, posibilitatea apariţiei unor semne de supradozare este minimă, astfel că efecte ca atacuri de panică, depersonalizarea sau tahicardia sunt o raritate. Din aceste studii, a reieşit că întreruperea tratamentului nu a determinat vreun sindrom de abstinenţă, astfel că s-a conchis că terapia cu canabis prezintă eficacitate clinică în tratamentul greţurilor persistente, al durerilor cronice şi în caşexie.
     Concluziile sunt susţinute de metaanalize care, pe baza a 72 de studii controlate, confirmă faptul că derivaţii canabinoizi au un potenţial terapeutic semnificativ (deşi se citează şi patru studii cu rezultate negative) (1, 2, 6, 7).
     În privinţa pericolului de a determina, în urma consumului cronic, schizofrenie sau psihoze grave, studiile americane şi britanice arată că acest pericol a fost exagerat şi că riscul de a dezvolta o schizofrenie ca urmare a consumului îndelungat de canabis este de aproximativ 1%.
     Legat de efectul analgezic, se consideră că utilizarea plantei este superioară utilizării agenţilor sintetici, deoarece, pe lângă acţiunea asupra receptorilor CB1 şi CB2, un efect sinergic se obţine şi datorită prezenţei în preparatul vegetal a terpenoizilor, a flavonoizilor şi a uleiurilor esenţiale, care pot acţiona asupra factorilor proinflamatori (prostaglandine, citokine) şi modulării presinaptice a unor neurotransmiţători (6, 7, 9).
     Liberalizarea utilizării medicale a derivaţilor canabinoizi este realizată în mai multe state americane (18 state până în anul 2012), în condiţiile existenţei unei presiuni crescânde asupra guvernului federal de a permite utilizarea legală a canabinoizilor în scopuri medicale pe tot teritoriul SUA.

Experienţa canadiană

    În Canada, utilizarea canabinoizilor în scopuri medicale este aprobată legal de guvernul federal, cel mai recent document în domeniu datând din 2010 (7).
   Canabinoizii aflaţi la dispoziţia medicilor, pentru prescriere, sunt: • dronabinolul, produs sintetic condiţionat pentru calea orală şi comercializat cu denumirea Marinol • nabilona, derivat sintetic de tetrahidrocanabinol pentru administrare orală, denumit Cesamet • canabidiolul, utilizat în proporţie egală cu THC în sprayul oral comercializat ca Sativex • tetrahidrocanabinolul, derivat din plantă (cu efecte psihoactive).
    Aceste preparate au aprobate următoarele indicaţii: • greţurile şi vărsăturile din chimioterapie • stimularea apetitului, la bolnavii cu SIDA • pentru tratarea durerilor neuropatice, a durerilor severe din cancerele avansate şi a spasticităţii din scleroza multiplă (14).
   Trebuie precizat că medicul este dator să informeze pacientul că nu are voie să conducă autovehicule cât timp se află sub influenţa medicamentelor.
   Deoarece pacienţii sunt înscrişi în programul de monitorizare a utilizării canabisului, medicul practician nu prescrie medicamentul, ci doar certifică faptul că pacientul său prezintă simptome care ar putea fi combătute eficient printr-un tratament cu canabinoizi. Ca urmare a acestui document, pacientul poate fi inclus în program.

Din experienţa altor ţări

     În Israel, utilizarea marijuanei pentru uz medical a fost permisă încă din anii ’90 ai secolului trecut, pentru terapia durerilor din cancer, a durerilor neuropatice, a sclerozei multiple, a bolii Crohn şi a bolii Parkinson (10). În anul 2012, au primit prescripţii de utilizare a acestei medicaţii aproximativ 100.000 de pacienţi. Israelul are deja o tradiţie în domeniul studiului canabinoizilor, cercetători din această ţară fiind implicaţi în izolarea şi descoperirea tetrahidrocanabinolului şi a anandamidei. Personal, am avut ocazia unui schimb de experienţă, pe această temă, cu reputatul algeziolog Silviu Bril, cu ocazia zilelor româno-israeliene de algeziologie (11 ediţii) şi care mi-a relatat că a obţinut rezultate bune la sute de pacienţi trataţi pentru durere cronică.
     În Germania, dronabinolul este disponibil pentru prescriere din anul 1998. În Spania, parlamentul Cataloniei a legalizat utilizarea medicală a marijuanei din 2001. În Olanda, începând din 2003, se pot prescrie legal dronabinolul, precum şi unele forme farmaceutice obţinute din plantă. Republica Cehă a legalizat utilizarea medicală a canabisului de la 1 aprilie 2013.

România – realităţi şi perspective

     În ţara noastră există mai multe legi care au în cuprinsul lor prevederi referitoare la canabis şi la derivaţii acestuia:
        • Legea nr. 143/2000 privind prevenirea şi combaterea traficului şi consumului ilicit de droguri (modificată în 2002, 2003, 2004 şi actualizată în 2011), în care, la anexe, în tabelul 3, „canabisul, rezina din canabis şi uleiul de canabis“ sunt încadrate la droguri de risc;
       • Legea nr. 194/2011 privind combaterea operaţiunilor cu produse susceptibile de a avea efecte psihoactive, altele decât cele prevăzute de acte normative în vigoare;
      • Între aceste două legi, a fost promulgată şi Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope (actualizată prin hotărâre de guvern sau ordonanţă de urgenţă în 2008, 2010 şi 2011). În cadrul acestei legi (la care noi am făcut parte dintre iniţiatori), există un capitol (VI) intitulat „Utilizarea medicală a substanţelor şi a preparatelor stupefiante şi psihotrope“, în care sunt prevăzute unităţile care pot desfăşura activităţi cu substanţele sus-menţionate (spitale, cabinete medicale, farmacii ş.a.), documentele de autorizare, modul de prescriere, modelul de formular de prescripţie (articolele 25–42). Din anexele acestei legi se constată că în tabelul 1 („Plante, substanţe şi preparate cu substanţe psihotrope şi stupefiante interzise, lipsite de interes recunoscut în medicină“ sunt incluse, la poziţia 31, tetrahidrocanabinolul şi cei şase izomeri ai săi). În tabelul 2 din anexa la legea sus-menţionată, intitulat „Plante, substanţe şi preparate ce conţin substanţe stupefiante şi psihotrope care prezintă interes în medicină, supuse unui control strict“, la poziţia 18 (stupefiante) sunt menţionate „canabis, rezină de canabis, extracte şi tincturi de canabis“, iar la psihotrope, la poziţia 3, este trecut dronabinolul (denumirea comună internaţională a delta-9-tetrahidrocanabinolului şi a variantelor sale stereochimice).
      După cum se observă, legea deschide o „portiţă“ spre utilizarea medicală (sub control strict) a unor derivaţi de canabis, dar acest lucru nu este suficient. Prin urmare, considerăm că ar fi necesare:
     • flexibilizarea legislaţiei în domeniu, care să permită facilitarea accesului la preparatele medicamentoase aflate în uz în ţările dezvoltate, aşa cum am arătat anterior;
    • organizarea, sub egida Ministerului Sănătăţii, a unui colectiv de profesionişti din domeniile implicate în obţinerea, evaluarea şi administrarea terapiei cu canabinoizi (farmacologi, farmacişti, psihiatri, oncologi, neurologi, oftalmologi ş.a.), care să stabilească şi afecţiunile în care este prioritar să se utilizeze aceste produse;
     • informarea (prin mijloace specifice) a personalului medical şi a pacienţilor asupra utilizării canabinoizilor şi a aprecierii raportului risc/beneficiu, în cazul includerii în schemele de tratament a acestor produse farmaceutice.
     După ce am anunţat, în conferinţa de presă din deschiderea congresului naţional de durere de anul acesta, intenţia de a milita pentru utilizarea medicală a canabinoizilor în România, au urmat numeroase comentarii favorabile pe internet (nu întotdeauna în cunoştinţă de cauză), precum şi mesaje de susţinere din SUA, Olanda, Israel şi Republica Moldova. Ţin să precizez şi cu această ocazie că nu am niciun interes personal în promovarea utilizării medicale a canabinoizilor, exceptând afirmaţia mai veche, pe care o reamintesc: „Atâta timp cât există durere, nu trebuie precupeţit niciun efort pentru alinarea acesteia“.

Notă autor:

Bibliografie

1. Aggarwal SK, Carter GT, Sullivan MD, ZumBrunnen C, Morrill R, Mayer JD. Medicinal use of cannabis in the United States: historical perspectives, current trends, and future directions. J Opioid Manag. 2009 May-Jun;5(3):153-68

2. Ben Amar M. Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential. J Ethnopharmacol. 2006 Apr 21;105(1-2):1-25

3. Elikkottil J, Gupta P, Gupta K. The analgesic potential of cannabinoids. J Opioid Manag. 2009 Nov-Dec;5(6):341-57

4. Hirst RA, Lambert DG, Notcutt WG. Pharmacology and potential therapeutic uses of cannabis. Br J Anaesth. 1998 Jul;81(1):77-84

5. Kalant H. Medicinal use of cannabis: history and current status. Pain Res Manag. 2001 Summer;6(2):80-91

6. Kalant H. Smoked marijuana as medicine: not much future. Clin Pharmacol Ther. 2008 Apr;83(4):517-9

7. Kalant H, Porath-Waller A. Clearing the smoke on cannabis. Medical use of cannabis and cannabinoids. Raport CCSA, Ottawa, 2012

8. Karst M, Wippermann S, Ahrens J. Role of cannabinoids in the treatment of pain and (painful) spasticity. Drugs. 2010 Dec 24;70(18):2409-38

9. Lozano J. The therapeutic use of Cannabis sativa (L.) in Arabic medicine. J Cannabis Ther. 2001;1(1):63-70

10. Machado Rocha FC, Stéfano SC, De Cássia Haiek R, Rosa Oliveira LM, Da Silveira DX. Therapeutic use of Cannabis sativa on chemotherapy-induced nausea and vomiting among cancer patients: systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer Care (Engl). 2008 Sep;17(5):431-43

11. McMahon SB, Koltzenburg M (eds.). Wall and Melzack’s Textbook of Pain. 5th edition. Churchill Livingstone, London, 2006

12. Mungiu OC, Ionescu D, Jaba I. Sistemul canabinoid – implicaţii în algeziologie. Infomedica. 2002;(2):12-5

13. Mungiu OC. Tratat de Algeziologie. Polirom, Iaşi, 2002

14. Zajicek JP, Apostu VI. Role of cannabinoids in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2011 Mar;25(3):187-201

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe