Argument. În urmă cu un deceniu, am publicat un
material documentar cu titlul „Sistemul canabinoid – implicaţii în
algeziologie“ (12). La finalul acelui articol, îmi exprimam opinia că derivaţii
canabinoizi ar putea deveni agenţi farmacologici utili cu rol analgezic. În
intervalul scurs, această presupunere a devenit certitudine, astfel că, în mai
multe state dezvoltate, există deja produse farmaceutice utilizate în acest
scop, dar şi pentru alte afecţiuni. Cu toate acestea, în numeroase ţări,
utilizarea medicală a canabinoizilor este ilegală şi România nu face excepţie.
De aceea, ţinând seama de tendinţa de dezincriminare a canabinoizilor pe plan
mondial, consider că este necesar să ne revizuim părerile, să înlăturăm
prejudecăţile şi să examinăm la rece beneficiile şi riscurile utilizării
plantei şi a derivaţilor acesteia în medicină. Este ceea ce îşi propune
materialul de faţă.
Date farmacologice
Materia primă pentru canabinoizii naturali
o constituie cânepa (Cannabis sativa,
varietatea indica). Există date care
atestă utilizarea sa în medicina chineză încă de acum trei mii de ani; o
prezentare cronologică referitoare la utilizarea canabisului a fost publicată
de noi în „Tratat de Algeziologie“ (13).
Toate părţile plantei conţin substanţe
psihoactive, fiind consumate sub diferite forme şi denumiri (marijuana, haşiş,
charas, bhang, ganja, dagga), dar cea mai mare concentraţie de principii active
se găseşte în flori şi frunze.
Cânepa conţine mai mult de 460 de substanţe
chimice, din care mai mult de 108 constituie grupul canabinoizilor. Aceştia
sunt derivaţi de natură dibenzopiranică cu trei inele benzenice (alţi cercetători
îi consideră terpenoizi) (4, 11).
Identificaţi şi izolaţi din plantă,
canabinoizii au fost studiaţi mai intens după anii ’70 ai secolului trecut, mai
ales din cauza consumului nemedical în rândul tinerilor, care îi preferau
pentru efectul euforic şi pentru facilitarea relaţiilor de grup. Cu această
ocazie, a crescut interesul pentru investigarea calităţilor farmacologice ale
acestor compuşi şi a potenţialului lor terapeutic, astfel acumulându-se
numeroase date experimentale şi clinice în ultimele decenii.
Descoperirea unor receptori specifici,
centrali şi periferici, şi realizarea prin sinteză a agoniştilor (neselectivi şi
selectivi), a antagoniştilor şi chiar a „agoniştilor inverşi“ au condus
ulterior la identificarea endocanabinoizilor, la care s-au pus în evidenţă căile
de sinteză şi degradare, efectele fiziologice şi interacţiunile cu alte sisteme
de reglare celulară.
În articolul menţionat în introducere, am
prezentat o clasificare originală a canabinoizilor. Ulterior, după descoperirea
şi a altor molecule active, naturale sau sintetice, Andrew Rice a realizat
propria sa clasificare, în care abundă substanţe noi, cu numere de cod.
Deoarece scopul acestui material nu este farmacologia biochimică, ci
farmacoterapia, ne permitem a prezenta o clasificare simplificată, care, sperăm,
va ajuta cititorul să se orienteze spre acei agenţi farmacologici care au
dovedit un potenţial terapeutic (tabelul
1). Au fost identificate (şi
ulterior clonate) două tipuri de receptori, denumiţi CB1 şi CB2. Receptorii CB1
se găsesc în creier (mai ales în cortex, ariile olfactive, hipocamp, cerebel,
ganglionii bazali, substanţa cenuşie periapeductală şi în coarnele posterioare
ale măduvei) în concentraţii înalte, dar şi în ţesuturi periferice cum sunt plămânul
şi intestinul (4, 11, 13). Receptorii CB2 se găsesc în ţesuturile periferice,
inclusiv în terminaţiile nervoase de la acest nivel. Stimularea acestor
receptori determină efecte fiziologice sau farmacologice. Din raţiuni de
sistematizare, prezentăm succint efectele farmacologice ale delta-9-THC în tabelul 2 (4, 11, 13).
Se
fac eforturi în direcţia separării efectului euforic al canabinoizilor de cele
ce ar putea avea un potenţial terapeutic. În acest scop, au fost sintetizaţi
mai mulţi derivaţi analogi ai propano-delta-8-tetrahidrocanabinolului, agenţi
activi mai ales la nivelul receptorilor CB2. Aceşti derivaţi sunt în diferite
stadii de investigare experimentală.
Utilizări terapeutice
O cercetare extensivă a literaturii medicale relevă
numeroase utilizări ale canabisului şi derivaţilor sintetici.
După
Grotenhermen, citat de Aggarwal şi colab. (1), acestea ar fi împărţite astfel: •efecte dovedite cu certitudine –
tratamentul greţurilor şi vărsăturilor, sindrom premenstrual, pierderea în
greutate, insomnie, inapetenţă • efecte
terapeutice „relativ bine confirmate“ – dureri neuropatice, spasticitate,
tulburări de mişcare (Parkinson, Huntington), glaucom, astm bronşic • efecte terapeutice raportate din cercetări
preliminare – colon iritabil, migrene, fibromialgie, afecţiuni ale
suprarenalelor • efecte terapeutice
raportate pe un număr limitat de cazuri – abuzul de alcool, scleroza
laterală amiotrofică, cancerul colo-rectal, ateroscleroza, neuropatiile
asociate cu HIV, depresiile, epilepsia, hepatita C, prurit, psoriazis, anorexia
nervoasă, apneea de somn.
Repere toxicologice
Ţinând seama de varietatea de afecţiuni în
care este clamată o oarecare eficacitate terapeutică a canabinoizilor, este
firesc să ne întrebăm şi care sunt riscurile utilizării acestor produse, pe
termen lung. Din foarte numeroasele publicaţii pe această temă se desprind
câteva concluzii (1, 4, 7):
• Nu există niciun caz confirmat şi
publicat despre vreun deces uman prin intoxicare cu canabis;
• Toxicitatea acută la animalul de experienţă
(rozătoare) exprimată prin DL50 este extrem de mică, în comparaţie cu alte
medicamente utilizate în mod curent;
• Există date care atestă efecte adverse
cardiovasculare (infarct de miocard, accident vascular cerebral etc.) mai ales
la indivizi mai vârstnici, care prezentau insuficienţă coronariană sau
cerebrovasculară. De aceea, este indicat ca medicul care intenţionează să
prescrie canabinoizi pentru un pacient, indiferent de vârstă, să verifice
integritatea sistemului cardiovascular şi să supravegheze atent tratamentul;
• La nivel pulmonar, fumatul canabinoizilor
nu determină efecte adverse diferite faţă de fumatul tutunului;
• Utilizarea canabinoizilor nu a determinat
valori semnificativ diferite ale cancerului orofarigian sau pulmonar faţă de
incidenţa acestei afecţiuni ca urmare a utilizării tutunului şi alcoolului;
• La nivelul sistemului nervos central,
supradozarea canabinoizilor determină agitaţie, confuzie, ulterior sedare fără
a duce la deces. Comparativ, utilizarea opioizilor în supradoză determină
deprimare respiratorie şi moarte.
Rolul
canabinoizilor în terapia durerii
În ultimele două decenii s-au acumulat
numeroase date experimentale care atestă efectul antinociceptiv al
canabinoizilor la nivel central (substanţa cenuşie periapeductală, nucleii
rafeului dorsal, bulbul rahidian, neuronii şi microglia din cornul posterior al
măduvei spinării), efect ce se realizează prin intermediul receptorului CB1.
În acelaşi timp, s-au raportat rezultate
care vin în sprijinul ipotezei existenţei şi a unei acţiuni analgezice
periferice a canabinoizilor, mediată prin intermediul receptorului CB2 (dar şi
prin alte posibile mecanisme).
Studii efectuate pe modele animale de
durere neuropatică tind să arate superioritatea canabinoizilor faţă de opioizi
în reducerea nocicepţiei.
Dacă dovezile experimentale sunt absolut
convingătoare în privinţa acţiunii analgezice a canabinoizilor la animalul de
experienţă, dovezile clinice sunt ceva mai modeste, fiind raportate date cu
rezultate diferite, uneori contradictorii. Din această cauză, trialurile
clinice s-au înmulţit în ultimul deceniu, mai ales în SUA şi Canada, unde
preparatele sunt deja în uz (1–3, 7, 8). Se acordă o atenţie pe deplin justificată
studiilor dublu orb efectuate atât cu extracte vegetale, cât şi cu derivaţi
sintetici, cercetări în care se apreciază deopotrivă acţiunea analgezică şi
efectele adverse, pentru a se putea aprecia coeficientul risc/beneficiu.
Diversele date publicate arată un efect analgezic variabil faţă de placebo în
proporţii cuprinse între 20 şi 55% (apreciat prin reducerea scorului pe scara
VAS) (1, 3, 7, 8).
Se apreciază că alături de efectul
analgezic se adaugă, ca un fapt pozitiv, şi efectele antiemetic,
antiinflamator, precum şi efectul anxiolitic în cazul pacienţilor cu durere
neuropatică (4, 5, 7, 10).
Studiile efectuate în ultimul deceniu tind
să arate că efectele canabinoizilor în durerea acută sunt mult mai puţin evidenţiate
decât în durerea cronică. În acest ultim tip de durere, deşi canabinoizii au un
efect antialgic mai slab decât al opioizilor puternici, totuşi, efectele
adverse observate sunt incomparabil în favoarea derivaţilor de canabis (1). Din
studiile clinice a reieşit că, la pacienţii cu durere provocată de cancer,
dozele de 10 şi 20 mg de tetrahidrocanabinol (THC) au fost echivalente cu
dozele de 60 şi respectiv 120 mg de codeină (dozele mai mari de canabinoid
generau efecte adverse) (8).
Ca urmare, s-a sugerat că derivaţii canabinoizi ar putea fi utilizaţi
cu succes în terapia durerilor cronice în combinaţii cu alte analgezice, în
doze care să determine o potenţare a efectului analgezic, în condiţiile
reducerii concomitente a riscului de apariţie a efectelor adverse (1, 7).
Experienţa
americană
În SUA se utilizează medicamente
canabinoide din următoarele categorii:
• Agenţi farmacologici moleculari
sintetici sau semisintetici disponibili cu prescripţie medicală. Aceştia sunt
dronabinolul şi nabilona, introduşi din 1985 pentru terapia greţurilor şi vărsăturilor
la pacienţii supuşi chimioterapiei anticanceroase (10);
• Extract lichide pe bază de canabis utilizate pentru terapia
durerilor refractare din cancer. Aprobat mai întâi în Marea Britanie, este
utilizat din 2005 în Canada şi ulterior în alte 22 de ţări. Denumirea comună
internaţională a preparatului (utilizat şi în durerile neuropatice din scleroza
multiplă) este nabiximols (7);
• Planta Cannabis sativa ca atare nu este aprobată a fi prescrisă în mod
curent, dar constituie obiectul a peste 33 de studii clinice terminate şi al
altora în curs de desfăşurare. În cadrul acestor trialuri au fost urmărite
aspecte farmacocinetice (forme farmaceutice, căi de administrare),
farmacodinamice (efecte comparative cu placebo sau cu substanţe de referinţă
asupra apetitului, durerii cronice neuropatice sau provocate de HIV, spasticităţii
din scleroza multiplă, epuizării fizice, glaucomului, greţurilor şi vărsăturilor)
şi toxicologice (efecte pe termen scurt, mediu şi lung) (7, 14). În privinţa
efectelor adverse, se menţionează că, în studiile clinice, posibilitatea apariţiei
unor semne de supradozare este minimă, astfel că efecte ca atacuri de panică,
depersonalizarea sau tahicardia sunt o raritate. Din aceste studii, a reieşit că
întreruperea tratamentului nu a determinat vreun sindrom de abstinenţă, astfel
că s-a conchis că terapia cu canabis prezintă eficacitate clinică în
tratamentul greţurilor persistente, al durerilor cronice şi în caşexie.
Concluziile sunt susţinute de metaanalize
care, pe baza a 72 de studii controlate, confirmă faptul că derivaţii
canabinoizi au un potenţial terapeutic semnificativ (deşi se citează şi patru
studii cu rezultate negative) (1, 2, 6, 7).
În privinţa pericolului de a determina, în
urma consumului cronic, schizofrenie sau psihoze grave, studiile americane şi
britanice arată că acest pericol a fost exagerat şi că riscul de a dezvolta o
schizofrenie ca urmare a consumului îndelungat de canabis este de aproximativ
1%.
Legat de efectul analgezic, se consideră că
utilizarea plantei este superioară utilizării agenţilor sintetici, deoarece, pe
lângă acţiunea asupra receptorilor CB1 şi CB2, un efect sinergic se obţine şi
datorită prezenţei în preparatul vegetal a terpenoizilor, a flavonoizilor şi a
uleiurilor esenţiale, care pot acţiona asupra factorilor proinflamatori
(prostaglandine, citokine) şi modulării presinaptice a unor neurotransmiţători
(6, 7, 9).
Liberalizarea utilizării medicale a derivaţilor
canabinoizi este realizată în mai multe state americane (18 state până în anul
2012), în condiţiile existenţei unei presiuni crescânde asupra guvernului
federal de a permite utilizarea legală a canabinoizilor în scopuri medicale pe
tot teritoriul SUA.
Experienţa
canadiană
În
Canada, utilizarea canabinoizilor în scopuri medicale este aprobată legal de
guvernul federal, cel mai recent document în domeniu datând din 2010 (7).
Canabinoizii aflaţi la dispoziţia
medicilor, pentru prescriere, sunt: • dronabinolul, produs sintetic condiţionat
pentru calea orală şi comercializat cu denumirea Marinol • nabilona, derivat sintetic de tetrahidrocanabinol pentru
administrare orală, denumit Cesamet •
canabidiolul, utilizat în proporţie egală cu THC în sprayul oral comercializat
ca Sativex • tetrahidrocanabinolul,
derivat din plantă (cu efecte psihoactive).
Aceste preparate au aprobate următoarele
indicaţii: • greţurile şi vărsăturile din chimioterapie • stimularea
apetitului, la bolnavii cu SIDA • pentru tratarea durerilor neuropatice, a
durerilor severe din cancerele avansate şi a spasticităţii din scleroza multiplă
(14).
Trebuie precizat că medicul este
dator să informeze pacientul că nu are voie să conducă autovehicule cât timp se
află sub influenţa medicamentelor.
Deoarece pacienţii sunt înscrişi în
programul de monitorizare a utilizării canabisului, medicul practician nu
prescrie medicamentul, ci doar certifică faptul că pacientul său prezintă
simptome care ar putea fi combătute eficient printr-un tratament cu
canabinoizi. Ca urmare a acestui document, pacientul poate fi inclus în
program.
Din
experienţa altor ţări
În Israel, utilizarea marijuanei pentru uz
medical a fost permisă încă din anii ’90 ai secolului trecut, pentru terapia
durerilor din cancer, a durerilor neuropatice, a sclerozei multiple, a bolii
Crohn şi a bolii Parkinson (10). În anul 2012, au primit prescripţii de
utilizare a acestei medicaţii aproximativ 100.000 de pacienţi. Israelul are
deja o tradiţie în domeniul studiului canabinoizilor, cercetători din această ţară
fiind implicaţi în izolarea şi descoperirea tetrahidrocanabinolului şi a
anandamidei. Personal, am avut ocazia unui schimb de experienţă, pe această temă,
cu reputatul algeziolog Silviu Bril, cu ocazia zilelor româno-israeliene de
algeziologie (11 ediţii) şi care mi-a relatat că a obţinut rezultate bune la
sute de pacienţi trataţi pentru durere cronică.
În Germania, dronabinolul este disponibil
pentru prescriere din anul 1998. În Spania, parlamentul Cataloniei a legalizat
utilizarea medicală a marijuanei din 2001. În Olanda, începând din 2003, se pot
prescrie legal dronabinolul, precum şi unele forme farmaceutice obţinute din
plantă. Republica Cehă a legalizat utilizarea medicală a canabisului de la 1
aprilie 2013.
România – realităţi şi perspective
În ţara noastră există mai multe legi care
au în cuprinsul lor prevederi referitoare la canabis şi la derivaţii acestuia:
•
Legea nr. 143/2000 privind prevenirea şi combaterea traficului şi consumului
ilicit de droguri (modificată în 2002, 2003, 2004 şi actualizată în 2011), în
care, la anexe, în tabelul 3, „canabisul, rezina din canabis şi uleiul de
canabis“ sunt încadrate la droguri de
risc;
•
Legea nr. 194/2011 privind combaterea operaţiunilor cu produse susceptibile de
a avea efecte psihoactive, altele decât cele prevăzute de acte normative în
vigoare;
•
Între aceste două legi, a fost promulgată şi Legea nr. 339/2005 privind regimul
juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope
(actualizată prin hotărâre de guvern sau ordonanţă de urgenţă în 2008, 2010 şi
2011). În cadrul acestei legi (la care noi am făcut parte dintre iniţiatori),
există un capitol (VI) intitulat „Utilizarea medicală a substanţelor şi a
preparatelor stupefiante şi psihotrope“, în care sunt prevăzute unităţile care
pot desfăşura activităţi cu substanţele sus-menţionate (spitale, cabinete
medicale, farmacii ş.a.), documentele de autorizare, modul de prescriere,
modelul de formular de prescripţie (articolele 25–42). Din anexele acestei legi
se constată că în tabelul 1 („Plante, substanţe şi preparate cu substanţe
psihotrope şi stupefiante interzise,
lipsite de interes recunoscut în medicină“ sunt incluse, la poziţia 31,
tetrahidrocanabinolul şi cei şase izomeri ai săi). În tabelul 2 din anexa la
legea sus-menţionată, intitulat „Plante, substanţe şi preparate ce conţin
substanţe 
stupefiante şi psihotrope care
prezintă interes în medicină, supuse unui control strict“, la poziţia 18
(stupefiante) sunt menţionate „canabis, rezină de canabis, extracte şi tincturi
de canabis“, iar la psihotrope, la poziţia 3, este trecut dronabinolul
(denumirea comună internaţională a delta-9-tetrahidrocanabinolului şi a
variantelor sale stereochimice).
După
cum se observă, legea deschide o „portiţă“ spre utilizarea medicală (sub
control strict) a unor derivaţi de canabis, dar acest lucru nu este suficient.
Prin urmare, considerăm că ar fi necesare:
•
flexibilizarea legislaţiei în domeniu, care să permită facilitarea accesului la
preparatele medicamentoase aflate în uz în ţările dezvoltate, aşa cum am arătat
anterior;
•
organizarea, sub egida Ministerului Sănătăţii, a unui colectiv de profesionişti
din domeniile implicate în obţinerea, evaluarea şi administrarea terapiei cu
canabinoizi (farmacologi, farmacişti, psihiatri, oncologi, neurologi,
oftalmologi ş.a.), care să stabilească şi afecţiunile în care este prioritar să
se utilizeze aceste produse;
•
informarea (prin mijloace specifice) a personalului medical şi a pacienţilor
asupra utilizării canabinoizilor şi a aprecierii raportului risc/beneficiu, în
cazul includerii în schemele de tratament a acestor produse farmaceutice.
După ce am anunţat, în conferinţa de
presă din deschiderea congresului naţional de durere de anul acesta, intenţia
de a milita pentru utilizarea medicală a canabinoizilor în România, au urmat
numeroase comentarii favorabile pe internet (nu întotdeauna în cunoştinţă de
cauză), precum şi mesaje de susţinere din SUA, Olanda, Israel şi Republica
Moldova. Ţin să precizez şi cu această ocazie că nu am niciun interes personal
în promovarea utilizării medicale a canabinoizilor, exceptând afirmaţia mai
veche, pe care o reamintesc: „Atâta timp cât există durere, nu trebuie precupeţit
niciun efort pentru alinarea acesteia“.
