Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Paradoxul estrogenului și hipertensiunea arterială pulmonară

Viața Medicală
Dr. Cornelia PARASCHIV vineri, 27 septembrie 2019

Hipertensiunea arterială pulmonară (HTPA), caracterizată printr-o presiune arterială crescută în artera pulmonară (PAPm) ≥25 mmHg în repaus, evaluată prin cateterism cardiac drept (CCD), este o afecţiune rară, care apare predominant la femei.

Ultimul deceniu a dus la o conştientizare mai mare a bolii, au apărut noi registre internaţionale de pacienţi și s-au îmbunătăţit terapiile.
HTPA se încadrează în una dintre cele patru subcategorii, în funcţie de cauza remodelării vasculare: 1) idiopatică (HTPAI); 2) ereditară (HTPAE), cu mutaţia genei BMPR2, respectiv cu alte mutaţii; 3) indusă de droguri sau toxine; și 4) asociată cu alte afecţiuni (boli de ţesut conjunctiv, HIV, hipertensiune portală, boli cardiace congenitale).
HTPAI și HTPAE sunt de două ori mai frecvente la femei, iar HTPA asociată cu alte boli a fost de 4-8 ori mai frecventă la sexul feminin. Deși prevalenţa este mai mare la femei, ratele de supravieţuire sunt mai bune în comparaţie cu bărbaţii. Potrivit registrului REVEAL, bărbaţii au un risc dublu de deces cauzat de HTPA în comparaţie cu femeile, indiferent de gravitatea bolii.
HTPA este cauzată de modificări ale vascularizaţiei pulmonare care duc la remodelare vasculară, inflamaţie, tromboză și vasoconstricţie persistentă. Disfuncţia endotelială modifică echilibrul vasoconstricţie-vasodilataţie, ceea ce determină scăderea disponibilităţii prostaciclinei și oxidului nitric cu rol vasodilatator și creșterea nivelului endotelinei cu rol vasoconstrictor.

VM 39, p.12
Figura 1. Căi vizate în terapiile actuale pentru hipertensiunea arterială pulmonară. Terapiile nou aprobate sunt listate în albastru.
Abrevieri: cAMP - adenozin monofosfat ciclic; cGMP - monofosfat de guanilat ciclic; ERA - antagonist al receptorilor endotelinei; FDA - Food and Drug Administration din SUA; INH - inhalat; IP2 - receptor 2 al prostaciclinei; IV - intravenoasă; NO - oxid nitric; PAH - hipertensiune arterială pulmonară; PDE-5 - fosfodiesteraza-5; PDE-5i - inhibitor de fosfodiesterază-5; PGI2 - prostaglandină I2; sGC - guanilat ciclază solubilă; SQ - subcutanat.

Dilemele estrogenului

O cale genetică majoră asociată cu evoluţia HTPAE este familia beta a factorului de creștere transformant (TGF), incluzând gena receptorului proteic morfogenetic osos de tip 2 (BMPR2). Mutaţiile BMPR2 sunt implicate în 75% dintre cazurile de HTPAE şi în 25% dintre cazurile aparent sporadice. Studiile sugerează că prezenţa estrogenului (E2) ar predispune femeile să dezvolte HTPA. Deși incidenţa HTP este mai mare la paciente, numeroase studii pe animale de sex feminin au demonstrat o evoluţie mai bună, exacerbarea bolii după ovarectomie și un puternic efect protector al E2, fenomen cunoscut sub numele de „paradoxul estrogenic” al HTPA. De asemenea, studiile au incriminat un metabolism crescut al E2 și niveluri ridicate ale anumitor metaboliţi estrogenici în remodelarea vasculară pulmonară în HTPAE.
E2 își exercită majoritatea efectelor biologice prin intermediul a doi receptori, exprimaţi abundent în sistemul cardiopulmonar: receptorul de estrogen alfa (ER alfa) și receptorul de estrogen beta (ER beta), care au efecte opuse în ţesuturi diferite. De exemplu, ER beta are proprietăţi protectoare cardiopulmonare și conferă proprietăţile antifibrotice, antihipertrofice și vasodilatatoare în inimă și plămâni. În schimb, ER alfa are proprietăţi proproliferative în anumite ţesuturi, în timp ce ER beta exercită efecte antiproliferative. Datorită acestor proprietăţi contrastante, agoniștii specifici ER pot ajuta la clarificarea efectelor E2 asupra diferitelor organe și în diferite stări de boală. Agoniștii specifici ER beta, inclusiv cei naturali (fitoestrogenii), sunt o promisiune în tratamentul HTPA experimentală.
Mutaţiile în BMPR2 sunt cauzale pentru pacienţii cu HTPAE, iar estrogenii suprimă expresia BMPR2 de tip sălbatic în modelele studiate prin intermediul receptorului de estrogen alfa care se leagă la promotorul BMPR2. Expresia BMPR2 redusă se găsește în plămânii pacienţilor cu HTPA, chiar și în rândul celor cu genotipuri normale.

Diagnosticul precoce este rar

În diagnosticul bolii, ecocardiografia este cel mai important test de screening utilizat pentru identificarea modificărilor cardiace critice și măsurarea dimensiunii și funcţiei ventriculului drept. Cateterismul cardiac drept este utilizat pentru a confirma diagnosticul, deoarece îmbunătăţește precizia în ceea ce privește măsurarea hemodinamică și poate evalua mai bine vasoreactivitatea.
HTP este adesea diagnosticată prin eliminare, iar cateterizarea inimii drepte este esenţială pentru a distinge HTPA de HTP venoasă, tratamentele în cele două cazuri fiind diferite. Testele utilizate pentru a exclude alte boli includ scanări ale perfuziei, ventilaţia și tomografia computerizată, angiografia pulmonară (pentru a exclude embolia pulmonară), analize funcţionale pulmonare (pentru a exclude astmul și emfizemul) și testul de mers de şase minute.
Testele genetice pentru BMPR2 și alte mutaţii ale genelor din HTPAE sunt importante, alături de consilierea genetică, dacă mai mult de doi membri ai familiei au boala. Când nu se identifică nicio mutaţie de tipul BMPR2 în formele familiale de HTPA sau la pacienţii cu HTPAI cu vârsta sub 40 de ani sau când HTPA este decelată la pacienţi cu istoric personal sau familial de teleangiectazie hemoragică ereditară, se recomandă screeningul genelor ACVRL 1 şi ENG ori al celor rare, KCNK 3, CAV 1.

VM 39, p.13Terapiile specifice HTPA vizează procesele vasoreactive

Se cunosc trei factori contributori la fiziopatologia HTPA: endotelina, oxidul nitric şi prostaciclina. Terapiile tradiţionale ce vizează aceste căi fiziopatologice sunt bine stabilite în practică, precum antagonişti ai receptorilor de endotelină, inhibitori de fosfodiesterază tip 5 şi prostanoizii.
Antagonişti ai receptorilor de endotelină
Endotelina-1 exercită efecte vasoconstrictoare şi mitogenice prin legarea de două forme distincte de receptori în celulele muşchiului neted vascular pulmonar, respectiv receptorii endotelinei de tip A (AER) şi de tip B. Aceştia includ ambrisentan (un antagonist al specific AER), bosentan și macitentan, antagoniști duali.
Inhibitorii de fosfodiesterază tip 5 (PDE-5i) şi stimulatorii de guanilat-ciclază
Inhibarea guanozin-mono­fosfatului ciclic (cGMP), care degradează fosfodiesteraza tip 5, determină vasodilataţie pe calea NO/cGMP în teritoriul vascular pulmonar, care prezintă concentraţii substanţiale de PDE-5. Toţi cei trei PDE-5i aprobaţi – sildenafil, tadalafil şi verdenafil – determină vasodilataţie pulmonară maximă după 60, 75-90 şi, respectiv, 40-45 de minute, dar și efecte antiproliferative.
În timp ce PDE-5i stimulează calea NO-GMPc, încetinind degradarea GMPc, activatorii de guanilat ciclază solubilă (GCs) – riociguat – cresc producţia de GMPc. Studiile preclinice cu activatori de GCs au evidenţiat inclusiv proprietăţi antiproliferative şi antiremodelare.
Analogi de prostaciclină (prostanoizi) şi agonişti de receptor de prostaciclină
Prostaciclina (PC) este sintetizată predominant la nivelul celulelor endoteliale şi induce răspunsuri vasodilatatoare potente la nivelul tuturor paturilor vasculare. Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen al agregării plachetare şi are proprietăţi citoprotectoare şi antiproliferative. La pacienţii cu HTPA a fost evidenţiată o dereglare a metabolismului PC exprimată printr-o reducere a expresiei prostaciclin sintetazei la nivelul patului pulmonar arterial şi a metaboliţilor urinari ai PC. Analogii stabili de sinteză au proprietăţi farmacocinetice diferite, dar efecte farmacodinamice similare. Prostanoizii (beraprost, epoprostenol, treprostinil, iloprost) au dovedit rezultate promiţătoare. Selexipagul este un agonist selectiv al receptorului de prostaciclină IP.
Blocanţii canalelor de calciu pot demonstra o vasoreactivitate acută, dar sunt relativ instabili ca terapie pe termen lung și trebuie luaţi în considerare doar ca terapie iniţială pentru pacienţii cu HTPA fără insuficienţă cardiacă dreaptă.
Noile molecule (inhibitorii de rho-kinază, VEGF, angiopoietină-1 şi elastază) sunt în curs de studiu. Strategii terapeutice genetice sunt testate pe animale. Terapia cu celule stem s-a dovedit a fi eficientă şi este actualmente evaluată într-un studiu efectuat pe pacienţi. Un studiu controversat a relevat un efect favorabil preliminar al denervării arterei pulmonare prin cateter de ablaţie cu radiofrecvenţă.

Sarcina la pacientele cu HTPA

Recent, studiile au evidenţiat că prognosticul sarcinilor asociate HTPA s-a îmbunătăţit, în special când HTPA este bine controlată şi, în mod particular, la pacientele ce răspund la BCC administrate pe termen lung. Sarcina provoacă modificări fiziologice în circulaţie, fluxul pulmonar și debitul cardiac fiind mult crescute. Gravidele cu HTPA nu pot găzdui acest flux sanguin extins. Mai mult de jumătate dintre femeile diagnosticate cu HTPA în sarcină sunt expuse riscului de deces, conform unor studii, de aceea gravidele trebuie monitorizate de echipe interdisciplinare.
În HTPA sunt indicate contraceptivele ce conţin doar progesteron (medroxiprogesteron acetat sau etonogestrel), pentru a evita potenţialele probleme ridicate de estrogeni. Bosentanul poate reduce eficacitatea contraceptivelor orale. Dispozitivul intrauterin cu spirală ce eliberează levonorgestrel este, de asemenea, eficient.

1. ESC/ERS Ghidul pentru diagnosticul şi tratamentul hipertensiunii pulmonare, Romanian Journal of Cardiology. Vol. 26, No. 1, 2016
2. Memom H.A., Park M.H. Pulmonary arterial hypertension in women. Methodist Debakey Cariovasc J. 2017;13(4)
3. White R.J. Estrogen: Friend or Foe in Pulmonary Hypertension? American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2016, 193(10), pp. 1084-86
4. Umar S., Rabinovitch M., Eghbali M. Estrogen paradox in pulmonary hypertension: current controversies and future perspectives. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(2)

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC