Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Noi paradigme în relaţia astm bronşic–infecţie bacteriană (1)

Viața Medicală
Prof. dr. Evelina MORARU miercuri, 6 martie 2013

Care este rolul infecţiei bacteriene în declanşarea, incidenţa şi severitatea exacerbărilor de astm bronşic? Într-un amplu articol, din care în acest număr puteţi citi prima parte, prof. dr. Evelina Moraru răspunde la întrebare, trecând în revistă cele mai noi studii internaţionale în domeniu.

Bolile respiratorii au o incidenţă mare în perioada copilăriei. Particularităţile structurale ale aparatului respirator creează condiţii funcţionale specifice, care justifică existenţa maladiilor inflamatorii cu etiologie diversă, în special la vârsta sugarului şi copilului mic.
După naştere, multiplicarea alveolară continuă în primele trei luni de viaţă, iar desăvârşirea structurală şi funcţională este completă abia după şapte ani. Deficitele imune tranzitorii reprezintă prima provocare în confruntarea cu infecţiile, la fel ca hipoxiile plurietiologice, anomaliile constituţionale şi imunologice, în special atopia.
Cumularea acestor factori de risc endogeni perturbă, pe arii populaţionale ample, eficienţa sistemelor de apărare antiinfecţioasă la vârstele mici. Dizabilitatea uneia sau mai multor verigi din lanţul etapelor apărării antiinfecţioase explică doar parţial incidenţa crescută, durata prelungită şi severitatea bolilor respiratorii la anumite categorii de copii.

 

   Bolile alergice urmează, în ultima perioadă, un trend crescător, devenind alarmant faptul că un sfert din populaţia europeană suferă de o manifestare alergică, cu implicarea tuturor vârstelor, dar primele exprimări ale bolii sunt edificatoare din perioada copilăriei. Cauzele sunt complexe, dar incomplet clarificate. Estimările privind viitorul sunt pesimiste şi justifică interesul pentru elucidarea etiopatogeniei, în care se înregistrează progrese spectaculare. S-au demonstrat relaţii de cauzalitate care transferă gândirea pur clinică în domeniul medicinii moleculare.
   Rolul factorului infecţios se menţine în focus; dacă intervenţia infecţiei virale deţine astăzi locul de lider în declanşarea disfuncţiei imune direcţionate spre diferenţiere limfocitară Th2, disputându-se supremaţia virusului sinciţial respirator, rinovirusurilor şi adenovirusurilor, în lumea infecţiilor bacteriene, concepţii noi şi dovezi ferme atestă rolul de partener capricios, misterios şi greu de interpretat al microbiotei digestive. Şi, pentru că lucrurile sunt mereu mai complexe, comportamentul imun sistemic este corelabil cu componenţa şi dinamica microbiotei specifice, respiratorii, o altă entitate recent individualizată, care are rol covârşitor în apariţia, caracteristicile clinice şi evoluţia bolilor pulmonare.
   Există studii care au demonstrat o relaţie inversă între anumite infecţii şi riscul de astm bronşic. Unele infecţii sunt implicate în patogenia şi severitatea exacerbărilor astmului bronşic, altele au rol de trigger şi, în sfârşit, există discuţii privind infecţiile bacteriene protective faţă de exprimarea astmului bronşic la pacienţii cu risc. Recent, există bazele susţinerii unor intervenţii primare în sensul protecţiei şi diminuării riscului de astm bronşic prin intermediul microbiotei pulmonare (fig. 1). Aceste problematici se identifică cu etapele elucidării rolului infecţiei bacteriene în declanşarea debutului, incidenţa în creştere şi severitatea exacerbărilor.
   Epiteliul pulmonar se implică în mecanismele imune prin etape care emerg în fiecare fază a infecţiei. Celulele dendritice epiteliale şi transepiteliale îşi activează receptorii toll-like (TLR) în contact cu bacteria şi epiteliul pulmonar secretă IFN-1, G-CSF, MIP-2 şi KC, care recrutează polinucleare în scopul clearance-ului agentului patogen. Celulele dendritice transepiteliale secretă IL-23, care stimulează producţia înnăscută de IL-17 şi IL-22, ceea ce duce la up-reglarea receptorului polimeric de imunoglobuline. Maturarea liniei celulare B spre plasmocite are ca rezultat creşterea producţiei şi secreţiei de IgA (fig. 2). Posibilităţile implicării imunologice cu scopul clearance-ului agentului patogen sunt diferenţiate în funcţie de tipul infecţiei, pentru germeni intra- şi extracelulari.
   Printr-un cumul de intervenţii, multe declanşate în scop de protecţie, se realizează hiperreactivitatea căilor aeriene (fig. 3), existând riscul perpetuării acesteia. Prin intermediul celulelor NK, se produce IL-33 şi IL-13, iar prin intermediul celulelor natural helper se produce IL-33 şi IL-5, prin ambele căi întreţinându-se hiperreac­tivitatea căilor aeriene.
   Clasic relaţionate cu asocierea exacerbărilor şi severităţii astmului bronşic au fost infecţiile cu germeni intracelulari (Mycoplasma pneumoniae şi Chlamydia pneumoniae) (fig. 4).
   Mycoplasma pneumoniae este un agent patogen recunoscut actualmente în producerea pneumoniei comunitare, dar se menţine relaţia clasică cu astmul bronşic. Infecţia cu Mycoplasma pneumoniae poate să preceadă debutul astmului sau poate exacerba simptomele şi acest lucru este posibil prin inducerea răspunsurilor inflamatorii Th2 IgE-mediate. Într-un studiu realizat de Mok (4), la 4–50% din grupul de studiu cu anamneză semnificativă de atopie, infecţia cu M. pneumo­niae a declanşat sensibilizarea alergică. În privinţa declanşării crizelor de astm bronşic, pacienţii cu istoric pozitiv pentru pneumonia cu germeni atipici au dezvoltat astm într-o proporţie de 55%.
   Încă din anul 2004, s-a arătat că creşterea ratei de colonizare cu Mycoplasma pneumoniae şi Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae induce un răspuns imunologic prin anticorpi de tip IgA, răspuns absent la lotul de control. După Sutherland, C. pneumoniae joacă un rol în exacerbările acute ale astmului bronşic (5), iar multiple studii experimentale aduc dovada că, în infecţia cu M. pneumoniae, se declanşează fenomenul de remo­delare a mucoasei bronşice, cu creşterea depozitelor de colagen în căile aeriene. Aceste anomalii structurale pulmonare determină obstrucţia căilor aeriene mici, pe un interval de până la doi ani după evoluţia pneumoniei. S-a sugerat şi s-a demonstrat că M. pneumoniae se implică în lanţul patogenic imun de iniţiere a exacerbării.
   În încercarea de a tranşa dacă sunt implicaţi în declanşarea astmului bronşic sau consideraţi ca factori agravanţi ai acestei boli vine existenţa anticorpilor IgE specifici anti-Chlamydophila pneumoniae, sugeraţi ca markeri de severitate ai astmului (6). În plus, aceşti anticorpi IgE specifici au fost detectaţi semnificativ diferenţiat între pacienţii cu astm bronşic intermitent (21%) şi cei cu astm bronşic persistent (62%) – p = 0,006. Prin metode moleculare nu s-a putut însă stabili dacă prezenţa ADN C. pneumoniae ar putea fi asociată semnificativ cu clasificarea după treptele de severitate a astmului bronşic după ghidul GINA (Global Initiative for Asthma). Interpretarea rolului patogenic al acestor anticorpi rămâne să fie elucidată.
   Foarte recent, Patel şi colab. (7) au raportat prezenţa ADN C. pneumoniae în lavajul bronhoalveolar la 68% din copiii cu patologie respiratorie cronică şi imunoglobuline specifice C. pneumoniae la 91,9% din pacienţii cu astm bronşic.
   Fenotipul astmatic poate fi corelat cu nivelul IgE serice. Pacienţii astmatici au o creştere semnificativ mai mare a IgE în comparaţie cu pacienţii non-astmatici. Fenotipul astmului inflamator determinat prin lavaj bronhoalveolar arată că astmul eozinofilic are un nivel mai mare al IgE, în comparaţie cu fenotipul non-eozinofilic. Acesta din urmă este caracterizat prin inflamaţie neutrofilică, paucigranulocitară sau mixtă.
   Un concept vechi reactualizat este cel de „alergie bacteriană“. Germenii intracelulari determină reactivări şi amplificarea inflamaţiei, care va impune creşterea dozelor de glucocorticoizi sistemici sau topici. Reactivările frecvente şi infecţia cronică vor înclina balanţa Th1/Th2 către diferenţiere Th2. În acelaşi timp, diverşi factori de mediu – infecţioşi şi non-infecţioşi – pot modifica, de asemenea, dinamica glucocorticoizilor. Nu numai germenii atipici sunt implicaţi în patogenia şi evoluţia astmului bronşic.
   Lipopolizaharidul bacterian ubicuitar prezent având gena codantă a receptorului localizată pe cromozomul 5q (asociat genelor citokinelor Th2) are un polimorfism caracteristic în relaţie cu expresia fenotipului atopic. Preluat de receptorii toll-like, va determina o creştere a secreţiei de IL-12, IFN gamma şi monoxid de azot, putând declanşa astfel hiperreactivitatea bronşică (fig. 5).
   Astfel, vechii actori se menţin în scenă: infecţiile cu S. pneumoniae, H. influenzae şi M. catarrhalis nu trebuie neglijate ca posibile evenimente iniţiatoare de astm bronşic. La 20% din copiii cu wheezing s-au demonstrat anticorpi împotriva S. pneumoniae, H. influenzae şi M. catarrhalis.
   În 2007, Bisgaard, pe un studiu ce a inclus 321 de copii urmăriţi până la vârsta de cinci ani, a arătat că principalul predictor al wheezingului recurent şi al astmului bronşic la cinci ani este colonizarea căilor respiratorii superioare cu aceşti germeni. S. aureus nu a fost regăsit în acest grup. Totuşi, S. aureus este caracterizat prin certa constatare că produce enterotoxine, care pot acţiona ca superantigene, prin activarea directă a celulelor T periferice, pe diferenţierea Th1 şi Th2 şi în special prin capacitatea de a sintetiza IgE enterotoxin-specifice (9). Nu este surprinzătoare această afirmaţie, deoarece colonizarea cu acest tip de S. aureus producător de superantigene joacă un rol important în atopie, cu toate manifestările sale marşante: dermatita atopică, rinita alergică, astmul bronşic. Riscul colonizării căilor aeriene superioare cu S. aureus este încă menţinut în atenţia cercetătorilor în relaţie cu dezvoltarea ulterioară a astmului bronşic.
   Răspunsurile imune în cadrul infecţiilor bacteriene respiratorii au fost considerate cheia patogenică a exacerbării astmului în colonizarea cu Haemophilus şi stafilococ. Activările celulare cu producere de IgE prin intermediul superantigenelor solubile ale S. aureus au drept cauză diferenţierea Th2 celulară şi acest lucru a fost demonstrat într-un studiu efectuat de Hollams, în 2010, pe 1.380 adolescenţi (10).
   Discutând relaţia astmului cu infecţiile bacteriene, trebuie să remarcăm că astmul este un factor independent de risc pentru boala pneumococică invazivă. Intervenţia vaccinării antipneumococice în masă reprezintă o provocare şi un proiect de studiu pentru viitor. Până la profilaxia eficientă, posibilă pentru aceste infecţii bacteriene discutate în prezent, este în atenţie rolul macrolidelor pentru tratamentul formelor de astm insuficient controlat. În octombrie 2010, Sutherland a clarificat implicaţiile clinice şi beneficiul macrolidelor în astmul bronşic, prin evaluarea ameliorării formelor medii şi moderate de astm persistent în comparaţie cu terapia clasică (fluticazonă). Deşi claritromicina nu a ameliorat controlul astmului şi funcţia pulmonară, hiperresponsivitatea căilor respiratorii a fost mult îmbunătăţită (11).
   Îngrijorător, Huffnagle (2004) a demonstrat experimental că animalele de experienţă expuse precoce la antibiotic au prezentat perturbări imune similare astmului bronşic, comparabile cu expunerea la sporii de mucegai. Această constatare a fost esenţială în ameţitoarea sarabandă care a expus mereu alte idei legate de vulnerabilitatea sau rezistenţa copiilor infectaţi vizavi de riscul pentru astm bronşic (12). Au fost primele idei care au perpetuat ani buni faptul că expunerea la germeni în copilărie este mai degrabă protectoare decât dăunătoare. Tratamentul cu streptomicină are un rol limitat asupra microbiotei intestinale şi astmului, în vreme ce vancomicina antrenează o amplă reducere a microbiotei intestinale şi poate determina o creştere a severităţii astmului după acest tratament. Totuşi, copiii cu wheezing persistent şi infecţie bacteriană cronică au avut un beneficiu semnificativ în urma terapiei cu antibiotice. Rolul terapiei devine major în astmul incipient, în fenotipul de astm infecţios, dar şi în astmulcronic stabil. Multe observaţii clinice susţin ideea că profilaxia infecţiilor bacteriene la susceptibili diminuează riscul.
   Dintre antibiotice, macrolidele (în relaţie, evident, cu rolul germenilor intracelulari) au un efect nu doar antiinfecţios, ci şi antiinflamator, care teoretic aduce beneficii certe. Macrolidele şi ketolidele scad markerii inflamatori (13), reducând TNFa, IL-5, IL-12 şi îmbunătăţind VEMS la spirometrie. Hiperreactivitatea bronşică este cu certitudine semnificativ ameliorată după tratamentul cu claritromicină. Având ca efect eradicarea germenilor atipici, ca şi scăderea markerilor inflamaţiei alergice, macrolidele prezintă cu certitudine interes pentru situaţiile care necesită terapie cu antibiotice în astmul bronşic.
Bibliografie

1. Bisgaard H, Hermansen MN, Bønnelykke K, Stokholm J, Baty F, Skytt NL, Aniscenko J, Kebadze T, Johnston SL. Association of bacteria and viruses with wheezy episodes in young children: prospective birth cohort study. BMJ. 2010 Oct 4;341:c4978

2. Eddens T, Kolls JK. Host defenses against bacterial lower respiratory tract infection. Curr Opin Immunol.
2012 Aug;24(4):424-30

3. Kim DK, Kim HS, Kim AR, Kim JH, Kim B, Noh G, Kim HS, Beaven MA, Kim YM, Choi WS. DJ-1 regulates mast cell activation and IgE-mediated allergic responses.
J Allergy Clin Immunol. 2012 Nov 22

4. Mok JY, Waugh PR, Simpson H. Mycoplasma pneuminia infection. A follow-up study of 50 children with respiratory illness. Arch Dis Child. 1979 Jul;54(7):506-11

5. Sutherland ER, Brandorff JM, Martin RJ. Atypical bacterial pneumonia and asthma risk. J Asthma. 2004;41(8):863-8

6. Hahn DL, Schure A, Patel K, Childs T, Drizik E, Webley W. Chlamydia pneumoniae-specific IgE is prevalent in asthma and is associated with disease severity. PLoS One. 2012;7(4):e35945

7. Patel KK, Anderson E, Salva PS, Webley WC. The prevalence and identity of Chlamydia-specific IgE in children with asthma and other chronic respiratory symptoms. Respir Res. 2012 Apr 18;13:32

8. Liu M, Liu K, Zhu N, Xia J, Chen X. Inflammatory mediators in induced sputum and airway hyperresponsiveness in cough variant asthma during
long-term inhaled corticosteroid treatment.
Mediators Inflamm. 2012;2012:403868

9. Bisgaard H, Li N, Bonnelykke K, Chawes BL, Skov T, Paludan-Müller G, Stokholm J, Smith B, Krogfelt KA. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age. J Allergy Clin Immunol. 2011 Sep;128(3):646-52.e1-5

10. Hollams EM, Hales BJ, Bachert C, Huvenne W, Parsons F, de Klerk NH, Serralha M, Holt BJ, Ahlstedt S, Thomas WR, Sly PD, Holt PG. Th2-associated immunity to bacteria in teenagers and susceptibility to asthma.
Eur Respir J. 2010 Sep;36(3):509-16

11. Sutherland ER, King TS, Icitovic N, Ameredes BT, Bleecker E, Boushey HA, Calhoun WJ, Castro M, Cherniack RM, Chinchilli VM, Craig TJ, Denlinger L, DiMango EA, Fahy JV, Israel E, Jarjour N, Kraft M, Lazarus SC, Lemanske RF Jr, Peters SP, Ramsdell J, Sorkness CA, Szefler SJ, Walter MJ, Wasserman SI, Wechsler ME, Chu HW, Martin RJ; National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network.
A trial of clarithromycin for the treatment of suboptimally controlled asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010 Oct;126(4):747-53

12. Noverr MC, Noggle RM, Toews GB, Huffnagle GB. Role of antibiotics and fungal microbiota in driving pulmonary allergic responses. Infect Immun. 2004 Sep;72(9):4996-5003

13. Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin. Chest. 2002 Jun;121(6):1782-8

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.