Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Medicina moleculară

Viața Medicală
Prof. dr. Mircea COVIC marţi, 17 ianuarie 2012

Medicina anilor ’90 a devenit, în mare măsură, moleculară. Cele mai importante realizări – în domeniul fiziopatologiei celulare şi al elucidării mecanismelor moleculare de producere a bolilor – sunt prezentate de dl prof. dr. Mircea Covic, la rubrica Medicină genomică.

 

   În doar 20–30 de ani, noile tehnologii de analiză a acizilor nucleici (descrise în articolul anterior), dublate de noi metode de studiu al proteinelor, au generat consecinţe majore pentru teoria şi practica medicală. Restructurându-şi elementele sale fundamentale, prin introducerea anatomiei şi fiziologiei genice, şi înlocuind nivelul „clasic“ de analiză celulară cu studiul moleculelor complexe, medicina anilor ’90 a devenit, în mare măsură, o medicină moleculară. Evident, nu s-a renunţat la stetoscop sau explorări biologice şi/sau imagistice şi nici la bisturiu ori alte instrumente mânuite de inteligenţa şi priceperea medicilor. Dar fiziopatologia bolilor se rescrie la nivel de molecule, diagnosticul genotipic sau molecular devine mai performant, iar noile clase de medicamente, care „ţintesc“ moleculele implicate în patogenia bolilor, sunt tot mai eficace. În aceste condiţii, medicul practician este obligat să-şi actualizeze cunoştinţele pentru a înţelege, stăpâni şi utiliza corect noile achiziţii ale medicinii moleculare. Intenţia noastră în această prezentare este doar de a motiva necesitatea schimbării de atitudine.
   Cele mai importante realizări ale medicinii moleculare s-au înregistrat în domeniul fiziopatologiei celulare şi al elucidării mecanismelor moleculare de producere a bolilor. Vom menţiona, sintetic, doar câteva descoperiri (încununate cu premii Nobel) care au permis înţelegerea mecanismelor fundamentale de funcţionare a celulelor şi a dereglării lor în diferite stări patologice: controlul genetic şi epigenetic al sintezei şi funcţiei proteinelor; descifrarea mecanismelor de comunicare intercelulară; descoperirea semnalelor, căilor şi mecanismelor ce controlează proliferarea celulară, senescenţa şi moartea celulară programată; controlul genetic al diferenţierii celulare (din celule stem) şi morfogenezei diferitelor organe, din cursul dezvoltării embrionare precoce; organizarea şi funcţionarea sistemului imun.
   Într-o perioadă scurtă de timp s-au obţinut progrese deosebite în descifrarea patogeniei moleculare a unor boli monogenice frecvente în populaţie (fibroza chistică, hipercolesterolemia familială, boala polichistică renală etc.) şi ulterior a multor boli comune, multifactoriale, ale adultului (cancerul, boala coronariană, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială etc.) – cu efecte majore în tratamentul lor.
   Una din cele mai surprinzătoare descoperiri este fenomenul de heterogenitate: unele boli diferite etiopatogenic pot determina acelaşi fenotip clinic; în acest caz, diagnosticul clinic este în fond „o etichetă“ comună unor afecţiuni variate care, evident, vor avea tratamente diferite. Exemplul hemofiliei A (prin deficit de factor VIII) şi hemofiliei B (prin deficit de factor IX) este bine cunoscut, dar există numeroase alte boli monogenice cu heterogenitate genetică (surditatea congenitală, retinita pigmentară, rinichiul polichistic, sindromul Ehlers-Danlos etc.). Fenomenul de heterogenitate se aplică însă şi în multe boli comune, determinând „o stratificare“ a pacienţilor cu aceeaşi afecţiune în grupe distincte, care au un mecanism molecular comun şi deci o anumită terapie. De exemplu, în cancerul de sân, unele bolnave exprimă în celulele canceroase receptori pentru estrogeni şi pot fi tratate cu antiestrogenice (tamoxifen); altele exprimă receptori HER2 şi răspund la tratamentul cu anticorpul monoclonal trastuzumab (herceptin).
   Un alt fenomen patogenic important îl constituie existenţa, recent demonstrată, a unor relee sau reţele moleculare funcţionale care controlează anumite procese. Alterări ale unor „noduri“ diferite ale reţelei produc boli diferite, dar care au un mecanism patogenic comun, iar alterări diferite ale unui anumit modul al reţelei produc boli înrudite. Un exemplu elocvent îl reprezintă bolile ciliare, care alcătuiesc un nou şi important capitol de patologie moleculară umană.
   Deşi sunt prezenţi pe aproape toate tipurile de celule, cilii primari (solitari şi imobili) – consideraţi mult timp organite vestigiale, fără funcţie – au dobândit recent un rol major în embriogeneza şi fiziologia celulară. Structural, cilul primar este de fapt „o nanomaşină“ complexă, alcătuită din diferite module funcţionale (membrană ciliară – cu diferiţi receptori; axonemă – alcătuită din 9+2 perechi de microtubuli; corpuscul bazal – format din variate proteine ciliare). Funcţional, cilul primar este un veritabil centru de comunicare (numit metaforic „antenă“, „turn de control“ sau „GPS“ celular), ce detectează modificările mediului extracelular şi în special molecule de semnalizare embrionară sau liganzi fiziologici. Semnalizarea este iniţiată de receptorii poziţionaţi în cili (mecano-, chemo-, osmo- sau fotoreceptori) şi apoi semnalul este transmis, prin proteinele din corpusculul bazal, pe anumite căi de semnalizare din citoplasmă la nucleu, influenţând expresia genelor, diviziunea şi diferenţierea celulară (vezi figura). Prin aceste mecanisme, cilii îndeplinesc funcţii multiple, atât în embriogeneză, cât şi în fiziologia şi homeostazia celulară/tisulară.
   Defecte în modulele structurale şi releele funcţionale ale cililor primari determină boli multiple şi variate, care au însă la bază un mecanism comun, ce le dă şi numele de ciliopatii. Iată şi câteva exemple de boli ciliare: unele malformaţii cardiace (situs inversus), scheletice (polidactilie), cerebrale (hidrocefalie); cecitate, surditate, anosmie; obezitate, hipertensiune, infecţii respiratorii cronice, unele infertilităţi, retard mental sau tulburări de comportament/învăţare. În grupul ciliopatiilor au fost recent incluse şi bolile chistice renale (1:800 nou-născuţi): boala polichistică renală autozomal dominantă (ADPKD), boala polichistică renală autozomal recesivă (ARPKD), nefronoftiziile, sindroame cu chisturi renale. Ele sunt generate de defecte diferite în proteinele ciliare (policistina 1 şi 2, fibrocistina, nefrocistinele etc.) ce alcătuiesc releul de semnalizare mediat de cilul primar al celulelor renale; se produce o hiperproliferare celulară şi o blocare a diferenţierii normale a celulelor tubilor renali, fenomene care iniţiază formarea chisturilor. Toate aceste boli chistice renale, deşi aparent diferite, sunt reunite în prezent – pe baza patogeniei comune – într-un singur grup. Exemplul citat ne permite să afirmăm că progresele în elucidarea patogeniei moleculare a bolilor vor determina modificări importante în taxonomia lor.
   Pe baza cunoaşterii mecanismelor moleculare s-au introdus noi metode de diagnostic şi tratament, care se adresează moleculelor implicate în procesele patologice.
   În medicina clasică, procesul diagnostic este bazat pe identificarea unui tablou clinic şi pe analiza microscopică sau imagistică a ţesuturilor modificate, a căilor biochimice alterate sau a unor agenţi infecţioşi cauzali. Cu toate că această analiză fenotipică a fost constant îmbunătăţită în decursul timpului, multe boli nu au putut fi complet definite din punct de vedere etiopatogenic până la dezvoltarea metodelor de analiză genotipică.
   Conceptul de diagnostic molecular se referă la noile tehnologii de diagnostic (hibridizarea acizilor nucleici, PCR şi secvenţierea ADN) care au drept obiect (ţintă) de studiu ADN şi ARN celular. Testele genetice – moleculare, metabolice sau cromozomiale – pun diagnosticul de certitudine într-un număr din ce în ce mai mare de boli, identificând mutaţiile sau efectul lor primar, proteinele anormale. Mai mult, în anumite situaţii testele genetice pot pune un diagnostic presimptomatic sau prenatal de boală genetică. De asemenea, cu ajutorul unor sonde specifice, se pot detecta genomurile unor virusuri, bacterii şi paraziţi care infectează organismul uman.Diagnosticul genotipic devine astfel o nouă şi eficace acţiune în medicina practică.
   La om, orice boală, fie că are sau nu o componentă genetică importantă în etiologia sa, poate beneficia de o serie de metode terapeutice care implică utilizarea unor tehnologii de manipulare genetică. În plus, genotiparea indivizilor permite în prezent predicţia răspunsului favorabil sau advers la regimurile terapeutice aplicate în anumite boli. Mai mult, medicamentele nou dezvoltate sunt în prealabil testate pe animale, adeseori modificate genetic în scopul modelării unor boli umane.
   Cunoştinţele genetice au contribuit major la dezvoltarea unor noi strategii genetice de tratament. Acestea includ: producerea unor noi medicamente şi proteine terapeutice recombinante (insulină, hormon de creştere, interferoni, eritropoietină ş.a.), a unor noi anticorpi monoclonali umanizaţi, intracorpi (anticorpi intracelulari) şi aptameri (oligonucleotide sau oligopeptide ce inhibă funcţia unor proteine intracelulare) cu potenţial terapeutic sau a unor vaccinuri recombinante (împotriva virusului hepatitic B sau a virusului Papilloma). La acest „arsenal“ terapeutic se adaugă metodele de terapie celulară bazate pe manipularea genetică a celulelor stem pluripotente induse – iPS (prin reprogramarea nucleară a celulelor somatice) şi terapia genică, în care prin fabricarea şi introducerea unor gene normale în celulele somatice ale unor bolnavi cu afecţiuni genetice grave se poate ameliora / corija efectul genelor mutante. Despre toate acestea vom discuta însă într-un alt articol. 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC