Atât în SUA, cât şi în Europa Occidentală, hepatopatia adipoasă
non-alcoolică (NASH) este din ce în ce mai mult dezbătută şi studiată, însă, deocamdată, în ţara noastră nu există niciun studiu amplu care să evalueze cel puţin incidenţa afecţiunii în rândul populaţiei generale. Prevalenţa în creştere a sindromului metabolic şi a diabetului zaharat de tip 2, coroborată cu legăturile strânse dintre aceste afecţiuni şi ficatul gras non-alcoolic permit presupunerea existenţei unui număr important de pacienţi nediagnosticaţi. Urmare a creşterii incidenţei în populaţia generală, se constată din ce în ce mai multe cazuri de evoluţie de la NASH către ciroză hepatică şi carcinom hepatocelular. (...)
Studiul mai amănunţit al epidemiologiei şi etiopatogeniei NASH în zona noastră geografică nu poate decât să contribuie la înţelegerea mai aprofundată şi, implicit, diminuarea unor factori de morbiditate şi mortalitate specifici populaţiei din România. În acest scop, am realizat un studiu observaţional prospectiv la pacienţi cu aspect ecografic de steatoză hepatică, fără consum semnificativ de alcool (sub 200 g/săptămână) şi neinfectaţi cu virusurile hepatitice B sau C.
Interleukina 6 (IL6), proteina C reactivă (PCR) şi TNF alfa sunt markeri ai inflamaţiei, implicaţi în procesele inflamatorii complexe din patogenia sindromului metabolic şi a hepatopatiei adipoase non-alcoolice. S-a sugerat, în câteva studii clinice, că nivelul eritropoietinei (EPO) endogene ar creşte odată cu nivelul IL6. Alte studii susţin că, odată cu creşterea transaminazelor, nivelul EPO scade. Ne-am propus să studiem existenţa unei posibile corelaţii dintre IL6, TNFα, PCR şi testele biochimice hepatice şi, de asemenea, dacă nivelul EPO se corelează cu ceilalţi markeri ai inflamaţiei sau cu testele biochimice hepatice la pacienţii cu NASH.
Material şi metodă. Dozarea IL6, IL8, TNFα, EPO şi PCR s-a realizat la 43 de pacienţi cu NASH şi la 34 de pacienţi constituiţi într-un lotmartor.
Rezultate. Valorile IL6, IL8, PCR şi EPO au fost mai mari la pacienţii cu NASH comparativ cu lotul martor (v. tabel). La pacienţii cu ficat gras am constatat existenţa unei corelaţii liniare strânse între nivelul markerilor de inflamaţie: IL6–TNF (r = 0,7); IL6–PCR (r = 0,9, v. fig. 1); TNFα–PCR (r =0,68). În acelaşi timp, se observă un grad de asociere acceptabilă între: TNFα şi circumferinţa taliei (r = 0,33); PCR şi circumferinţa taliei (r = 0,37); IL6 şi circumferinţa taliei (r = 0,34); PCR şi GGT (r =0,3); IL6 şi GGT (r = 0,33). De asemenea, am constatat existenţa unei corelaţii liniare semnificative între markerii inflamaţiei şi indicele de fibroză hepatică Forns: IL6–Forns (r = 0,47, v. fig. 2); TNFα –Forns (r = 0,32); EPO–Forns (r = 0,25).
Corelaţiile liniare strânse ale nivelurilor markerilor de inflamaţie (IL6–TNFα, IL6–PCR, TNFα –PCR) confirmă implicarea acestora în etiopatogenia hepatopatiei adipoase non-alcoolice. De asemenea, asocierile TNFα–circumferinţa taliei, PCR–circumferinţa taliei, IL6–circumferinţa taliei confirmă importanţa implicării obezităţii abdominale în promovarea (şi a) acestei patologii metabolice, inclusiv în întreţinerea sindromului inflamator aferent. Există studii care susţin că doar prezenţa obezităţii ar fi cel mai important predictor al diabetului nediagnosticat. Rezultatul nostru confirmă studiile care susţin că pacienţii cu valori crescute ale IL6 au un risc crescut de sindrom metabolic, cel mai probabil din cauza rolului ţesutului adipos în generarea acestor citokine proinflamatorii. S-au demonstrat corelaţii puternice şi independente între valorile plasmatice ale IL6 şi alţi markeri ai inflamaţiei sau ai disfuncţiei endoteliale, sau alţi factori de risc cardiovascular.
Studii care au demonstrat valori crescute ale TNFα în plasma bărbaţilor diabetici nu au constatat aceeaşi creştere în cazul femeilor, administrarea de agenţi anti-TNF nefiind urmată de diminuarea insulinorezistenţei. În acelaşi timp, s-au constatat, la toţi pacienţii (indiferent de sex), valori crescute ale IL6, citokină secretată de multe tipuri de celule, inclusiv adipocite, în special postprandial şi în cantităţi mult mai mari la diabetici comparativ cu pacienţii fără diabet zaharat tip 2. Cele mai mari valori ale acestor citokine au fost găsite la pacienţi cu obezitate moderată (BMI>30), studiul demonstrând că expresia crescută a TNFα şi IL6 se corelează înalt semnificativ cu insulinorezistenţa asociată obezităţii.
Studiul nostru a confirmat existenţa unor valori mai mari ale IL6, IL8, PCR şi EPO la lotul de pacienţi cu NASH comparativ cu lotul martor, asemenea rezultate fiind obţinute şi în studii internaţionale mai mari. Totuşi, valorile TNFα au fost mai mici decât cele ale lotului martor, probabil şi datorită numărului mai mare de femei cu steatoză hepatică şi obezitate, la care, după cum s-a constatat şi în studiul citat, nu există creşteri semnificative ale TNFα asociate sindromului metabolic.
Studiul comparativ a confirmat, la lotul de pacienţi cu NASH, corelaţiile pozitive PCR–GGT, respectiv IL6–GGT, subliniind încă o dată participarea gama-glutamil transpeptidazei în întreţinerea procesului inflamator. De altfel, mai multe studii au confirmat implicarea GGT în mecanismele stresului oxidativ, enzima fiind considerată chiar marker precoce al acestuia. Un studiu american pe 12.110 subiecţi a urmărit comparativ valorile PCR şi GGT şi a constatat (după ajustările pentru rasă, sex, vârstă, fumat, IMC, aport de alcool) că în toate grupele există strânse corelaţii pozitive între aceste două componente, aparent fără legătură metabolică.
|
Tabel – Valori ale markerilor biologici studiaţi la pacienţii cu NASH şi la lotul martor
|
|
Markeri
|
NASH
|
Lot martor
|
Valori normale
|
|
IL6 (pg/ml)
|
5,212791
|
3,22
|
0–3,4
|
|
IL8 (pg/ml)
|
199,7116
|
4,99
|
0–62
|
|
TNFá (pg/ml)
|
9,669767
|
21,6
|
0–8,1
|
|
EPO (ìu/ml)
|
9,669767
|
7,36
|
3,7–29,5
|
|
PCR (mg/l)
|
15,03921569
|
10,2
|
1,4–11
|
În ce priveşte corelaţia liniară semnificativă între markerii inflamaţiei şi indicele de fibroză Forns (IL6–Forns; TNF–Forns; EPO–Forns), mai multe studii confirmă asocierea valorilor crescute ale markerilor inflamaţiei cu obezitatea, demonstrând reducerea valorilor PCR odată cu scăderea ponderală, modificarea stilului de viaţă şi în urma medicaţiei (aspirină în doze de antiagregant plachetar, statine). În acest context, se recomandă o mai mare atenţie din partea medicului practician în ceea ce priveşte managementul pacienţilor cu NASH, prin urmărirea componentelor sindromului metabolic şi a riscului de comorbidităţi sau moarte cardiovasculară pe care îl implică prezenţa hepatopatiei adipoase non-alcoolice.
Notă autor:
Barclay L. Obesity Alone May Be the Best Predictor of Undiagnosed Diabetes; http://cme.medscape.com/viewarticle/709233?src=cmenews&uac=98277DJ
Goya Wannamethee S. Obesity mediates IL-6 link to the metabolic syndrome; J Thromb Haemost. 2007; 5:1637–1643
Pandur S, Pankiv S, Johannessen M, Moens U, Huseby NE. Gammaglutamyltransferase is upregulated after oxidative stress through the Ras signal transduction pathway in rat colon carcinoma cells; Free Radic Res. 2007 Dec;41(12):1376–1384
Lee DH, Jacobs DR Jr. Association between serum gamma-glutamyltransferase and C-reactive protein; Atherosclerosis. 2005 Feb;178(2):327–330
Ridker PM, Ballantyne CM. Inflammatory Markers, Pharmacotherapy, and Clinical Trials http://www.lipidsonline.org/slides/slide01.cfm?tk=21&dpg=01
