Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Leucemia acută promielocitară, o dramă umană cu deznodământ fericit (1)

Viața Medicală
Dr. Radu GOLOGAN joi, 29 iunie 2017
     Leucemia acută promielocitară (LAP) este o boală malignă a măduvei osoase ale cărei semne și simptome sunt consecința expansiunii necontrolate și acumulării în măduva osoasă a celulelor progenitoare mielopoietice oprite din maturație în stadiul de promielocit. Ea a fost descrisă ca o entitate distinctă în 1957 (Hillestad SK, Norvegia) și caracterizată câțiva ani mai târziu din punctul de vedere al tabloului său clinic particular de Bernard J (Franța). În clasificările ulterioare (FAB-French American British – 1970 și Organizația mondială a sănătății – 2008) ale leucemiilor acute mieloide (LAM) a fost considerată un subtip aparte, notat cu M3 (clasificarea FAB), notație frecvent folosită în practică și astăzi.
     Pacienții adulți cu LAP reprezintă aproximativ 10–15% din totalitatea celor afectați de LAM, înregistrându-se 600–800 de cazuri/an (1/250.000 de locuitori) în SUA și 1.500-2.000/an în Europa, respectiv o incidență estimată la 0,23/100.000 în țările vestice. Frecvența LAP este mai mare în țările Americii de Sud (30% din cazuri), dar și în ale Europei de Sud. Vârsta medie a debutului este de 47 de ani (față de 67 de ani la restul LAM), boala fiind întâlnită (rar) și la copii.
     LAP este individualizată prin trei elemente specifice: morfologia celulelor maligne, translocația t(15:17), considerată cvasipatognomonică pentru LAP (pozitivă în 92% din cazuri) și coagulopatia specifică. Diagnosticul este indicat de tabloul clinic sugestiv de leucemie acută cu o mențiune aparte pentru amploarea manifestărilor hemoragice cutaneo-mucoase cu sângerări la nivelul venopuncțiilor și semne neurologice fruste (cefalee, tulburări de vedere, deficite motorii discrete) indicând iminența unei hemoragii cerebrale. Datele de laborator sugestive pentru LAP sunt pancitopenie cu trombocitopenie severă, prezența pe frotiul de sânge periferic de promielocite anormale cu nucleu cu contur adesea bilobat sau reniform și granulații azurofile evidente și corpi Auer în citoplasmă (fig.1), testele de hemostază sever alterate indicând fibrinoliză și coagulare intravasculară diseminată. Uneori, granulațiile promielocitelor sunt discrete, foarte puțin vizibile și corpi Auer rari sau absenți (varianta microgranulară – M3v la 25% din cazuri). Necesitatea unui hematocitolog cu experiență se impune. De menționat că aspectul citologic este de mare importanță în diagnosticul LAP fără însă a fi patognomonic. Foarte des se face confuzie cu subtipurile M2 și M4 ale LAM.
     Suspiciunea de LAP trebuie confirmată prin examen citogenetic pe metafaze cu bandare după cultură scurtă sau pe nuclei în interfază prin FISH (fluorescent in situ hybridization) (evidențierea translocației t(15:17) (fig. 2 și 3) sau/și molecular prin reacția de polimerizare în lanț cu transcriptaza inversă RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction) pentru evidențierea transcriptului de fuziune rezultat în urma translocației. Imunofenotiparea prin citometrie în flux (mieloperoxidaza pozitivă, CD33, CD13 și CD117 pozitivi și HLA-DR negativ) este sugestivă, indicând progenitori mieloizi mai maturi, dar nu are valoare pentru diagnosticul LAP, spre deosebire de alte LA.
     Terapia inițială, a cărei detaliere nu mai prezintă interes astăzi, producea remisiuni la maximum 14% din cazuri și o supraviețuire medie de 3,5 săptămâni. După anul 1973 s-a conturat tot mai evident răspunsul remarcabil, comparativ cu alte LAM, la monoterapia cu antracicline (daunorubicină apoi idarubicină) constând într-o rată medie a remisiunilor complete de 58% și o durată medie a acestora de 26 luni. Progresele au continuat prin creșterea dozelor de antracicline utilizate pentru inducerea remisiunii, prin asocierea unui alt citostatic – citozin-arabinozid și prin asigurarea unei terapii citostatice de întreținere îndelungate. Din păcate, chimioterapicele folosite ca tratamente de inducție a remisiunii, deși determinau remisiuni complete la 75–80% din pacienți și de lungă durată, echivalente cu vindecări la 35–45% din pacienți, erau asociate cu o rată mare a deceselor precoce din cauza exacerbării sindromului hemoragic preexistent. Introducerea transplantului de celule stem hematopoietice (TCSH) nu a fost urmată de rezultatele superioare scontate.
    Un progres remarcabil, considerat revoluționar, al ultimelor două decade l-a reprezentat introducerea în terapia LAP a acidului retinoic (all-trans retinoic acid – ATRA) în China, 1988. Acest agent terapeutic, care este un derivat de vitamina A și este diferit de chimioterapicele uzuale, produce diferențierea promielocitelor neoplazice în granulocite mature, facilitând astfel reapariția celulelor hematopoietice normale. ATRA a produs imediat uimire printre hematologi prin schimbarea paradigmei tratamentului unei leucemii acute: față de cele constatate cu chimioterapia citotoxică convențională: lipseau înrăutățirea inițială a coagulopatiei, instalarea fazei de aplazie medulară postterapeutică, frecvența mare a complicațiilor infecțioase și căderea părului.
     ATRA singur a indus și menținut remisiuni complete, fără să inducă mielosupresie, la până 80% din cazuri. Totodată, a produs ameliorări marcate ale sindromului hemoragic și ale mortalității precoce consecutive. Totuși, remisiunile obținute cu ATRA în monoterapie s-au dovedit de scurtă durată (aproximativ șase luni). Rezultatele au putut fi îmbunătățite substanțial prin asocierea de ATRA+antracicline cu/sau fără citozin-arabinozid începând cu anul 1991 (fig 4). Tratamentul de inducție și consolidare cu asocierea ATRA+chimioterapie citostatică bazată pe antracicline a indus remisiuni complete de 90–95% și vindecări la 80% din pacienți, devenind standardul terapiei în LAP. Totuși se înregistrau aproximativ 25% recăderi, procent redus la 5–10% prin instituirea tratamentului de întreținere cu ATRA+doze mici de citotoxice începând cu 1997. Progresele au continuat prin introducerea în terapia LAP, în anii 2000, a unui alt agent de diferențiere: trioxidul de arsen (arsen trioxide – ATO) aprobat în Europa inițial ca terapie de linia a doua și, din 2016, ca tratament de prima linie în asociere cu ATRA. Asocierea ATRA+ATO reprezintă primul tratament de inducție și consolidare antileucemic fără chimioterapie citotoxică (fig. 5).
    LAP reprezintă o entitate separată în cadrul LAM atât din cauza profilului citologic cât și datorită altor particularități: anomalie cromozomială și moleculară proprie cu rol determinant în patogeneza bolii și răspunsul bun la terapia de diferențiere, rată mare a supraviețuirilor îndelungate echivalente cu vindecarea, acestea fiind datorate în primul rând terapiei reversoare, complicații caracteristice legate atât de boală, cât și de terapia specifică aplicată (sindrom hemoragic sever cu risc letal, sindromul de diferențiere), coagulopatie specifică ca mecanism și severitate. Aceste considerente au determinat împărțirea pentru practică a LAM în subtipurile M3 și non-M3. Pe de altă parte, LAP și nu leucemia mieloidă cronică este considerată de unii autori drept prima neoplazie tratată eficient cu un medicament cu „țintă” moleculară specifică, chiar dacă ATRA, spre deosebire de imatinib, a fost utilizat înainte de a se cunoaște „ținta”.

 

Bazele moleculare ale patogenezei leucemiei acute promielocitare și ale răspunsului la tratamentul de diferențiere (reversor)

 

     Una dintre caracteristicele definitorii ale LAP este translocația de material genetic între brațele lungi ale cromozomilor 15 (bandă 24,1) și 17 (bandă 21,2), notată t(15:17) (q24;q21). Ea a fost descrisă în 1977 de Rowley și Golomb, din Marea Britanie, care au deschis astfel drumul unui lung șir de descoperiri, încununate prin rezultatele terapeutice de astăzi. În 1987 și 1990 s-a stabilit că genele implicate în translocație sunt: gena RARA care codifică receptorul alfa pentru acidul retinoic (RARα) aflată la locul de ruptură de pe cromozomul 17 și o alta, necunoscută anterior si denumită PML (promyelocytic leukemia protein), situată la locul de ruptură pe cromozomul 15. Gena RARA își îndeplinește funcțiile prin transcriptul său, care are funcția atât de receptor pentru ATRA, cât și de reglator al transcripției genelor dependente de ATRA care sunt implicate în diferențierea și maturarea celulelor hematopoietice. În esență, RARA are rol de intermediar între ligandul natural – ATRA și genele țintă ale ATRA, transactivându-le și inițiind transcripția proteinelor efectoare ale funcțiilor lor biologice specifice. Gena PML îndeplinește, prin transcriptul său, mai multe funcții în biologia celulelor hematopoietice, dintre care sunt de reținut cea de supresor tumoral, de reglator al senescenței celulare și promotor al apoptozei. 
     Genele de fuziune rezultate în urma translocației au fost denumite PML/RARA și respectiv RARA/PML, dar aceasta din urmă, situată pe cromozomul der17, se exprimă inconstant. Este admis astăzi că oncoproteina de fuziune PML/RARA constituie defectul molecular care determină apariția promielocitelor anormale maligne și acumularea acestora. Transcriptul acesteia se comportă ca un receptor pentru ATRA modificat ce are un efect represor asupra transcripției genelor țintă pentru ATRA și astfel are loc blocarea diferențierii și maturării promielocitelor. Pe de altă parte, prin inhibarea apoptozei și a supresiei tumorale din cauza funcționarii dereglate a genei PML are loc multiplicarea și acumularea în organism a promielocitelor anormale (fig. 6).
     ATRA este un metabolit endogen al vitaminei A. El aparține unui grup de compuși naturali (retinoizii), ce se găsesc în mod normal în plasmă, având niveluri reglate fiziologic, care au în organismul uman funcții importante îndeosebi prin controlul asupra creșterii, maturației și diferențierii multor sisteme celulare, inclusiv celulele mieloide precursoare. Cantitatea de ATRA din celulă și acțiunea sa sunt dependente de activitatea receptorului specific alfa (RARA), de o serie de proteine intracelulare, precum și de o serie de factori coactivatori și corepresori ai transcripției. Oncoproteina de fuziune PML/RARĂ dereglează acest mecanism astfel încât nivelurile normale de ATRA din organism nu mai sunt suficiente pentru ca acesta să-și poată exercita rolul său biologic. Dozele farmacologice de omolog sintetic al ATRA, ce sunt administrate în cursul terapiei LAP, realizează concentrații mari intracelulare ale acestuia care ar fi capabile să „învingă” acest blocaj și să determine reluarea funcțiilor normale dependențe de ATRA. Sunt astfel repuse în funcție activitățile normale ale celulelor care parcurg filiera cunoscută a maturării și diferențierii seriei mieloide, fenomen cunoscut sub numele de diferențiere (reversie) celulară.
     Deși persistă încă o serie de întrebări privind detaliile mecanismului de acțiune terapeutică ale agenților reversori în LAP, se poate conchide că gena hibridă PML/RARA reprezintă atât efectorul transformării leucemice, cât și „ținta” tratamentului specific reversor în LAP.

 

Diferențierea celulară în LAP și agenții inductori de diferențiere (reversori)

 

     Diferențierea celulară indusă este fenomenul prin care o celulă tumorală este „retransformată” în celulă inițială, cu fenotip normal, sub acțiunea anumitor compuși.
     Inducerea remisiunii în LAP se datorează în principal acțiunii diferențiate (reversoare) a unor agenți, denumiți reversori, fapt atestat de câteva constatări: în sângele periferic al pacienților tratați, numărul promielocitelor anormale se reduce treptat, acestea fiind înlocuite cu celule de „tranziție” ale seriei mieloide care apoi devin granulocite mature. Morfologic, aceste celule corespund precursorilor normali ai liniei granulocitare, dar au trăsături dismorfic-displazice, cu asincronisme de maturație și persistența corpilor Auer(fig. 7). Această ultimă observație citologică este considerată destul de specifică fenomenului de diferențiere din LAP sub tratament deoarece, de regulă, corpii Auer se întâlnesc numai în celulele mieloide blastice leucemice. Celulele de tranziție intermediare exprimă concomitent antigene de suprafață de imaturitate (CD33) și maturitate (CD15) și conțin translocația t(15:17) pe fond de metafaze diploide normale. Are loc un proces de înlocuire treptată a clonei de promielocite leucemice cu celulele celor trei linii hematopoietice normale, adică cu hematopoieză policlonală. Ulterior s-a constatat că, în afara inducerii diferențierii celulare, eficiența terapeutică a ATRA se datorează și inhibării proliferării celulelor leucemice prin degradarea proteinei de fuziune PML/RARA și inducerii apoptozei.
     De menționat că fenomenul de diferențiere celulară nu se limitează nici la ATRA, nici la ATO și nici la LAP, dar el nu și-a găsit încă o aplicabilitate clinică comparabilă în alte afecțiuni. Există astăzi doi agenți reversori utilizați în terapia LAP și anume: acidul all-trans retinoic (ATRA) și trioxidul de arsen (ATO).
     Medicamentul ATRA reprezintă omologul sintetic al unui stereoizomer natural al compusului cu același nume și este singurul retinoid sintetic și totodată primul agent reversor activ în LAP. El s-a dovedit capabil să inducă in vitro diferențierea celulelor leucemice umane de la promielocitul malign la granulocitul normal și apoi a fost introdus în terapia inițială, și ulterior a recăderilor, în LAP. ATRA a fost folosit în toate fazele tratamentului LAP, dovedind o eficacitate remarcabilă, eficacitate amplificată prin asociere cu chimioterapia citotoxică și apoi cu ATO.
     Efectele adverse se împart, în funcție de riscul lor vital, în moderate și severe. Utilă este și separarea lor în efecte adverse comune ambilor agenți reversori sau specifice.
    Efectele adverse moderate ale ATRA sunt relativ frecvente și reprezintă semne și simptome ale hipervitaminozei A: uscăciunea pielii, uscăciune bucală și nazală, cheilită, uscăciune conjunctivală, transpirații, prurit, eriteme, creșteri tranzitorii ale transaminazelor și bilirubinei, hipertrigliceridemie, leucopenie cu neutropenie. Cardiotoxicitatea, manifestată prin aritmii, este rară, fiind semnalată mai frecvent la nou-născuții din mame tratate cu ATRA.
     Efectele adverse severe sunt specifice ATRA – „pseudotumor cerebri” – sau comune cu ale ATO și constau din SD și hiperleucocitoză și vor fi prezentate separat.
     ATO – trioxidul de arsen (As2 O3), administrare injectabilă, fiole de 10 ml a 10 mg (o formă de prezentare pentru administrare orală este în curs de evaluare), a fost aprobat pentru tratamentul LAP clasică în Europa, în anul 2002. El a fost recomandat la început ca tratament de linia a doua, pentru inducerea unei noi remisiuni și consolidare după eșecul terapiei (recădere sau rezistență primară) cu ATRA+chimioterapie citotoxică (ATRA+chimio). Pe baza trialurilor, ATO este considerat în prezent cel mai puternic agent reversor activ în LAP, în monoterapie dovedindu-se superior ATRA, dar inferior asocierii ATRA+chimio.
     Date preclinice preexistente au sugerat sinergismul acțiunii in vitro al celor doi agenți. Deși cei doi compuși au mecanisme de acțiune asemănătoare, acțiunea ATRA ar fi preponderentă asupra componentei RARA și cea a ATO asupra componentei PML din gena de fuziune. Astfel, efectele asupra principalelor defecte din celulele LAP, blocarea maturației și diminuarea apoptozei, se amplifică. Combinația ATO+ATRA s-a dovedit superioară celei ATRA+chimio, determinând, de exemplu, remisiuni complete neîntrerupte și supraviețuiri la 5 ani la 96% și respectiv 99% față de 81% și respectiv 88% din cazuri la lotul tratat cu ATRA+chimio. Totodată, frecvența cumulată a recăderilor a fost  de 1,9% la lotul ATO+ATRA față de 14% la lotul ATRA+chimio. De aceea ATO este în prezent aprobat și ca tratament de prima linie pentru formele de LAP cu risc mic la adulți, dar numai în asociere cu ATRA.
     Efectele adverse moderate mai frecvente ale ATO constau în oboseală, cefalee, grețuri, vărsături, diaree, dureri abdominale, prurit, erupții cutanate, artromialgii, edeme, hiperglicemie, creșterea transaminazelor, neutropenie. Ele se tratează simptomatic, sunt în general tranzitorii și rareori obligă la oprirea temporară a administrării. Efectele severe specifice ATO sunt reprezentate de cardiotoxicitate, constând în prelungirea intervalului QT, aritmii cu grade variabile de severitate până la fibrilație ventriculară („torsada vârfurilor”), bloc atrio-ventricular complet. Prelungirea intervalului QT peste 500 de milisecunde este frecvent întâlnită, 40% din pacienți au prezentat cel puțin un episod în trialuri, dar consecințele clinice sunt rare. Controlul electrocardiografic și al electroliților înainte și pe parcursul terapiei este obligatoriu, la fel ca evitarea administrării altor medicamente ce pot influența intervalul QT sau care scad nivelul potasiului și magneziului în sânge. O atenție suplimentară o necesită prezența semnelor de insuficiență cardiacă și un istoric de aritmii sau prelungiri ale intervalului QT. Tratamentul anterior cu antracicline crește riscul prelungirii intervalului QT.
     Efectele adverse severe ale ATRA și ATO sunt SD, hiperleucocitoza și „pseudotumor cerebri” și merită o prezentare separată, dat fiind importanța lor și abordarea specifică. Ele pot constitui o urgență majoră care necesită vigilență și anticipare.
     Sindromul de diferențiere (SD) reprezintă o complicație specifică agenților care induc diferențierea (reversia) promielocitelor anormale. Denumit inițial „sindromul de acid retinoic”, denumire folosită și astăzi, el se întâlnește cu aceleași manifestări clinice și frecvență ca și cel apărut în cazul terapiei cu ATO. El se înregistrează la 10–25% din pacienții cu LAP în două până la 21 de zile de la inițierea tratamentului, este mai frecvent la cei cu număr crescut de leucocite la diagnostic și pare a fi datorat eliberării de citokine din celulele mieloide în curs de diferențiere.
     SD constă dintr-o serie de manifestări clinice și de laborator care survin de regulă în cursul tratamentului de inducție a remisiunii, adeseori intricându-se cu alte complicații ale bolii sau/și ale terapiei citotoxice. Manifestările clinice pot fi severe de la început (insuficiență respiratorie acută cu infiltrate pulmonare interstițiale și revărsate pleurale) sau progresive cu febra, creștere în greutate, edeme periferice, icter, insuficiență renală asociate cel mai adesea cu leucocitoză. Leucocitoza este adesea primul semn și el trebuie să ne atragă atenția asupra iminenței SD, dar numărul de leucocite poate fi și normal.

 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC